REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 14/10/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Un flacon contient 1 mg de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate).

Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), la solution contient 1 mg/ml de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanc à blanc cassé.

pH de la solution reconstituée : 2,5 à 3,5.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

REMIFENTANIL MYLAN est indiqué comme agent analgésique pendant l'induction et/ou l'entretien de l'anesthésie générale.

REMIFENTANIL MYLAN est indiqué pour l'analgésie des patients âgés de 18 ans et plus, ventilés en Unité de Soins Intensifs.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

REMIFENTANIL MYLAN doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de REMIFENTANIL MYLAN doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiaire d'une tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou d'une tubulure réservée au rémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l'espace mort potentiel (voir rubrique 6.6).

REMIFENTANIL MYLAN peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI » : « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un équipement agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997; 86: 10-23).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de REMIFENTANIL MYLAN présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3).

Dilution

REMIFENTANIL MYLAN peut être dilué après reconstitution (voir rubriques 6.3. et 6.6).

Pour des perfusions effectuées manuellement, REMIFENTANIL MYLAN peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (50 microgrammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée de REMIFENTANIL MYLAN est de 20 à 50 microgrammes/ml.

Anesthésie générale

La posologie de REMIFENTANIL MYLAN doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

Adultes

Administration en mode manuel :

Le tableau suivant résume les débits d'injection et de perfusion initiaux et les intervalles posologiques recommandés.

POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ADULTE

INDICATION

INJECTION IV (bolus) (microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Induction de l'anesthésie

1 (injecté en plus de 30 secondes)

0,5 à 1

--

Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

Protoxyde d'azote (66 %)

0,5 à 1

0,40

0,1 à 2

Isoflurane (dose initiale : 0,5 CAM)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

Propofol (dose initiale : 100 microgrammes/kg/min)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

L'administration de REMIFENTANIL MYLAN par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir « Médicaments associés »).

Il n'y a pas de données permettant des recommandations posologiques pour l'utilisation simultanée de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau.

·Induction de l'anesthésie

REMIFENTANIL MYLAN doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses habituelles pour l'induction de l'anesthésie.

L'administration de rémifentanil après celle d'un hypnotique permet de diminuer l'incidence de la rigidité musculaire.

REMIFENTANIL MYLAN peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d'un bolus lent de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes. Si l'intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN, l'injection d'un bolus n'est pas nécessaire.

·Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau précédent.

Comme REMIFENTANIL MYLAN a un délai d'action court et une durée d'action brève, le débit administré pendant l'anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiré d'activité morphinique.

En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

·Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masque laryngé) :

Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise.

Il conviendra de disposer d'un lieu équipé pour le monitoring des patients ayant reçu du rémifentanil. Il est impératif que ces locaux disposent de tous les équipements nécessaires à la prise en charge d'une dépression respiratoire quel qu'en soit le degré y compris l'intubation, et/ou de la rigidité musculaire (voir rubrique 4.4).

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgramme/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 microgramme/kg/min ont été étudiés.

Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.

Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d'assistance respiratoire pendant l'intervention.

·Médicaments associés

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiques inhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l'anesthésie (voir rubrique 4.5).

En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses d'isoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusqu'à 75 %.

·Recommandations pour l'arrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate.

La durée d'action de REMIFENTANIL MYLAN étant très courte, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d'action n'a pas été instauré avant la fin de l'intervention chirurgicale, l'administration de REMIFENTANIL MYLAN doit être poursuivie pour maintenir l'analgésie durant la période postopératoire immédiate, jusqu'à ce que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum.

Des recommandations pour l'utilisation chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données dans la rubrique Utilisation en Unité de Soins Intensifs.

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN doit être initialement réduit à un débit de 0,1 microgramme/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 microgramme/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau d'analgésie et de la fréquence respiratoire du patient.

REMIFENTANIL MYLAN doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.

L'utilisation de bolus intraveineux de REMIFENTANIL MYLAN pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n'est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :

·Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

En cas d'administration en mode « AIVOC », REMIFENTANIL MYLAN doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir Tableau - rubrique « Adultes »). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l'induction de l'anesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose de REMIFENTANIL MYLAN doit être adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusqu'à 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir Tableau et paragraphe concernant les médicaments associés dans la rubrique « Adultes »).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 6.

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en ventilation spontanée.

·Recommandations pour poursuite/arrêt durant la période postopératoire immédiate

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion de rémifentanil est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml.

Comme dans le cas de la perfusion manuelle, l'analgésie postopératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt de la perfusion manuelle à la rubrique « Adultes »).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie postopératoire.

Enfants (de 1 à 12 ans)

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN en association avec un agent anesthésique intraveineux pour l'induction de lanesthésie n'a pas été étudiée en détail et nest donc pas recommandée.

L'administration de REMIFENTANIL MYLAN en mode « AIVOC » n'a pas été étudiée chez les enfants. Par conséquent, l'administration de REMIFENTANIL MYLAN en mode « AIVOC » n'est pas recommandée chez ces patients.

Les posologies ci-dessous sont recommandées pour l'entretien de l'anesthésie.

POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ENFANT (AGE DE 1 à 12 ANS)

AGENTS ANESTHESIQUES ASSOCIES (*)

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE

(microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Halothane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 1,3

Sévoflurane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 0,9

Isoflurane (dose initiale 0,5 CAM)

1

0,25

0,06 à 0,9

(*)Avec administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote /oxygène dans un rapport de 2/1.

L'administration de REMIFENTANIL MYLAN par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes.

La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion.

En cas d'administration de REMIFENTANIL MYLAN avec du protoxyde d'azote (70 %), les débits d'entretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien qu'il n'y ait pas eu d'études spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez l'adulte suggèrent qu'un débit initial de 0,4 microgramme/kg/min serait recommandé.

Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.

·Médicaments associés

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique « Adultes - Médicaments associés »).

·Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période postopératoire immédiate :

Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique de REMIFENTANIL MYLAN, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention et du niveau de surveillance postopératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4).

Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an)

Les données issues des essais cliniques du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 1 an) sont limitées (voir rubrique 5.1).

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 1 an) est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l'administration de REMIFENTANIL MYLAN n'est pas recommandée dans cette classe d'âge.

Utilisation pour lAnesthésie Intraveineuse Totale (AIVT) : Les données issues des essais cliniques du rémifentanil pour lAIVT chez les nourrissons (voir rubrique 5.1) sont limitées. Cependant, celles-ci sont insuffisantes pour pouvoir faire des recommandations posologiques.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel :

POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES PENDANT L'ANESTHESIE GENERALE POUR CHIRURGIE CARDIAQUE

INDICATION

INJECTION IV (bolus)

(microgramme/kg)

PERFUSION CONTINUE

(microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Intubation

Non recommandée

1

Entretien de l'anesthésie

0,5 à 1

1

0,003 à 4

Isoflurane (dose initiale : 0,4 CAM)

Propofol (dose initiale : 50 microgrammes/ kg/min)

0,5 à 1

1

0,01 à 4,3

Poursuite de l'utilisation en analgésie postopératoire avant extubation

Non recommandée

1

0 à 1

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de ce produit chez les patients de moins de 18 ans devant subir une chirurgie cardiaque pour faire des recommandations de doses dans cette population.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN n'est pas recommandée chez des patients ayant une insuffisance ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 0,35), la tolérance du produit n'ayant pas été établie dans ce groupe de patients.

·Induction de l'anesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, REMIFENTANIL MYLAN doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme/kg/min.

L'utilisation de bolus intraveineux de REMIFENTANIL MYLAN durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée.

L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.

·Entretien de l'anesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN doit être adapté aux besoins du patient.

Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire.

Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : insuffisance ventriculaire sévère ou chirurgie valvulaire), une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2).

·Médicaments associés

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie.

En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique « Adultes - Médicaments associés »).

·Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période postopératoire immédiate

oMaintien de REMIFENTANIL MYLAN en analgésie postopératoire avant extubation

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil.

A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d'analgésie et de sédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique « Utilisation en Unité de Soins Intensifs » pour plus d'informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).

oMise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du REMIFENTANIL MYLAN, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Avant l'arrêt de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN, un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré suffisamment à l'avance pour que leur effet thérapeutique puisse être effectif.

Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.

oRecommandations pour l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet de REMIFENTANIL MYLAN, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportés chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (voir rubrique 4.8.). Pour réduire ce risque d'apparition d'évènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d'arrêter la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN.

Jusqu'à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier d'au moins 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique les patients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie postopératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :

·Induction et entretien de l'anesthésie

En cas d'administration en mode « AIVOC », REMIFENTANIL MYLAN doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir Tableau - rubrique « Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque »).

En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale.

Des concentrations sanguines allant jusqu'à 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titration en fonction de la réponse individuelle du patient.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et une bradycardie (voir Tableau et paragraphe concernant les Médicaments associés dans la rubrique « Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque »).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 6.

·Recommandations pour poursuite/arrêt pendant la période postopératoire immédiate

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml.

Comme dans le cas d'une perfusion manuelle, l'analgésie postopératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt sous perfusion manuelle à la rubrique « Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque »).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie postopératoire.

Utilisation en Unité de Soins Intensifs

REMIFENTANIL MYLAN peut être utilisé pour l'analgésie des patients, âgés de 18 ans et plus, ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.

Lors d'essais cliniques contrôlés, la tolérance et l'efficacité du rémifentanil ont été établies pour des durées allant jusqu'à 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques « Insuffisants Rénaux en Unité de Soins Intensifs » et 5.2). Par conséquent, l'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN n'est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN en mode « AIVOC » n'ayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d'administration n'est pas recommandé chez ces patients.

Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN à un débit allant de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à 0,15 microgramme/kg/min (9 microgrammes/kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h) jusqu'au niveau désiré d'analgésie. Un intervalle d'au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. L'état des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN.

Si un débit de perfusion de 0,2 microgramme/kg/min (12 microgrammes/kg/h) est atteint et qu'une sédation est nécessaire, il est recommandé d'associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). La dose d'agent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation désiré.

Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN peut-être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h).

Les tableaux suivants résument les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l'analgésie.

POSOLOGIES DE REMIFENTANIL MYLAN RECOMMANDEES POUR L'UTILISATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

Perfusion continue microgramme/kg/min (microgramme/kg/h)

Débit initial

Intervalle posologique

0,1 (6) à 0,15 (9)

0,006 (0,36) à 0,74 (44,4)

L'administration de REMIFENTANIL MYLAN en bolus n'est pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d'agents sédatifs sont données ci-dessous.

Dose initiale recommandée d'agents sédatifs (si besoin) :

Agents sédatifs

Bolus (mg/kg)

Perfusion (mg/kg/h)

Propofol

Jusqu'à 0,5

0,5

Midazolam

Jusqu'à 0,03

0,03

Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin de permettre leur titration.

·Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses

Le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses telles qu'aspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie.

Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN d'au moins 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h).

D'autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25 - 50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie.

Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgramme/kg/min (15 microgrammes/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgramme/kg/min (45 microgrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.

·Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN

Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique de REMIFENTANIL MYLAN, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt.

Après l'administration de REMIFENTANIL MYLAN, la possibilité d'un phénomène de tolérance et d'une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant l'arrêt de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l'hyperalgie et les modifications hémodynamiques associées.

Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d'être efficaces. Parmi les différentes possibilités d'analgésie, il peut être envisagé l'administration d'agents analgésiques de longue durée d'action par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par l'infirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN. Le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration est recommandé avant l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'une administration prolongée d'agents morphiniques.

·Recommandation pour l'extubation et l'arrêt du REMIFENTANIL MYLAN

Afin de permettre un réveil de qualité après administration de REMIFENTANIL MYLAN, il est recommandé d'adapter le débit de rémifentanil par paliers de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une période d'une heure avant l'extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être augmenté, mais diminué et, si besoin, d'autres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.

A l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire l'objet d'un monitoring attentif. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Enfants en Unité de Soins Intensifs

L'utilisation du rémifentanil chez des patients de moins de 18 ans en soins intensifs n'est pas recommandée, aucune donnée n'étant disponible dans cette population.

Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Terrains particuliers

Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour l'adulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses s'applique pour toutes les phases de l'anesthésie : induction, entretien de l'anesthésie générale et sédation de la douleur postopératoire immédiate.

En mode « AIVOC », du fait d'une sensibilité accrue des patients âgés à REMIFENTANIL MYLAN, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique « Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque »).

Soins intensifs :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique « Utilisation en Unité de Soins Intensifs »).

Patients obèses

Administration par perfusion en mode manuel :

En cas d'obésité, la posologie de REMIFENTANIL MYLAN doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu'au poids réel.

Administration en mode « AIVOC » :

Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant un index de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m2. Afin d'éviter un sous-dosage chez ces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle.

Insuffisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

Insuffisance hépatique

Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas d'adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.

Neurochirurgie

L'expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières n'étaient pas nécessaires.

Patients de classes ASA III / IV

Anesthésie générale :

Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d'être plus importants chez les patients de classes ASA III/IV, l'administration de REMIFENTANIL MYLAN doit être réalisée avec précaution dans cette population.

Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d'adapter ultérieurement le débit (titration) jusqu'à obtention de l'effet souhaité.

Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.

En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique « Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque »).

Les tableaux suivants sont des guides pour déterminer les débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN en mode manuel.

Tableau 1. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/kg/h)

Vitesse d'administration du médicament

Débit de perfusion (ml/kg/h)

(microgrammes/kg/min)

Solution à 20 microgrammes/ml

(1 mg/50 ml)

Solution à 25 microgrammes/ml

(1 mg/40 ml)

Solution à 50 microgrammes/ml

(1 mg/20 ml)

Solution à 250 microgrammes/ml

(10 mg/40 ml)

0,0125

0,038

0,03

0,015

Non recommandé

0,025

0,075

0,06

0,03

Non recommandé

0,05

0,15

0,12

0,06

0,012

0,075

0,23

0,18

0,09

0,018

0,1

0,3

0,24

0,12

0,024

0,15

0,45

0,36

0,18

0,036

0,2

0,6

0,48

0,24

0,048

0,25

0,75

0,6

0,3

0,06

0,5

1,5

1,2

0,6

0,12

0,75

2,25

1,8

0,9

0,18

1,0

3,0

2,4

1,2

0,24

1,25

3,75

3,0

1,5

0,3

1,5

4,5

3,6

1,8

0,36

1,75

5,25

4,2

2,1

0,42

2,0

6,0

4,8

2,4

0,48

Tableau 2. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/h) pour une solution à 20 microgrammes/ml

Débit de perfusion

Poids du (de la) patient(e) (kg)

(microgrammes/kg/min)

5

10

20

30

40

50

60

0,0125

0,188

0,375

0,75

1,125

1,5

1,875

2,25

0,025

0,375

0,75

1,5

2,25

3,0

3,75

4,5

0,05

0,75

1,5

3,0

4,5

6,0

7,5

9,0

0,075

1,125

2,25

4,5

6,75

9,0

11,25

13,5

0,1

1,5

3,0

6,0

9,0

12,0

15,0

18,0

0,15

2,25

4,5

9,0

13,5

18,0

22,5

27,0

0,2

3,0

6,0

12,0

18,0

24,0

30,0

36,0

0,25

3,75

7,5

15,0

22,5

30,0

37,5

45,0

0,3

4,5

9,0

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

0,35

5,25

10,5

21,0

31,5

42,0

52,5

63,0

0,4

6,0

12,0

24,0

36,0

48,0

60,0

72,0

Tableau 3. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/h) pour une solution à 25 microgrammes/ml

Débit de perfusion

Poids du (de la) patient(e) (kg)

(microgrammes/kg/min)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,0125

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

2,7

3,0

0,025

0,6

1,2

1,8

2,4

3,0

3,6

4,2

4,8

5,4

6,0

0,05

1,2

2,4

3,6

4,8

6,0

7,2

8,4

9,6

10,8

12,0

0,075

1,8

3,6

5,4

7,2

9,0

10,8

12,6

14,4

16,2

18,0

0,1

2,4

4,8

7,2

9,6

12,0

14,4

16,8

19,2

21,6

24,0

0,15

3,6

7,2

10,8

14,4

18,0

21,6

25,2

28,8

32,4

36,0

0,2

4,8

9,6

14,4

19,2

24,0

28,8

33,6

38,4

43,2

48,0

Tableau 4. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/h) pour une solution à 50 microgrammes/ml

Débit de perfusion

Poids du (de la) patient(e) (kg)

(microgrammes/kg/min)

30

40

50

60

70

80

90

100

0,025

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

2,7

3,0

0,05

1,8

2,4

3,0

3,6

4,2

4,8

5,4

6,0

0,075

2,7

3,6

4,5

5,4

6,3

7,2

8,1

9,0

0,1

3,6

4,8

6,0

7,2

8,4

9,6

10,8

12,0

0,15

5,4

7,2

9,0

10,8

12,6

14,4

16,2

18,0

0,2

7,2

9,6

12,0

14,4

16,8

19,2

21,6

24,0

0,25

9,0

12,0

15,0

18,0

21,0

24,0

27,0

30,0

0,5

18,0

24,0

30,0

36,0

42,0

48,0

54,0

60,0

0,75

27,0

36,0

45,0

54,0

63,0

72,0

81,0

90,0

1,0

36,0

48,0

60,0

72,0

84,0

96,0

108,0

120,0

1,25

45,0

60,0

75,0

90,0

105,0

120,0

135,0

150,0

1,5

54,0

72,0

90,0

108,0

126,0

144,0

162,0

180,0

1,75

63,0

84,0

105,0

126,0

147,0

168,0

189,0

210,0

2,0

72,0

96,0

120,0

144,0

168,0

192,0

216,0

240,0

Tableau 5. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/h) pour une solution à 250 microgrammes/ml

Débit de perfusion

Poids du (de la) patient(e) (kg)

(microgrammes/kg/min)

30

40

50

60

70

80

90

100

0,1

0,72

0,96

1,20

1,44

1,68

1,92

2,16

2,40

0,15

1,08

1,44

1,80

2,16

2,52

2,88

3,24

3,60

0,2

1,44

1,92

2,40

2,88

3,36

3,84

4,32

4,80

0,25

1,80

2,40

3,00

3,60

4,20

4,80

5,40

6,00

0,5

3,60

4,80

6,00

7,20

8,40

9,60

10,80

12,00

0,75

5,40

7,20

9,00

10,80

12,60

14,40

16,20

18,00

1,0

7,20

9,60

12,00

14,40

16,80

19,20

21,60

24,00

1,25

9,00

12,00

15,00

18,00

21,00

24,00

27,00

30,00

1,5

10,80

14,40

18,00

21,60

25,20

28,80

32,40

36,00

1,75

12,60

16,80

21,00

25,20

29,40

33,60

37,80

42,00

2,0

14,40

19,20

24,00

28,80

33,60

38,40

43,20

48,00

Tableau 6. Correspondance entre les concentrations sanguines cibles (nanogrammes/ml) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, de sexe masculin, et différents débits de perfusion (microgramme/kg/min) en mode manuel, à l'état d'équilibre

Débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN

Concentration sanguine de rémifentanil

(microgrammes/kg/min)

(nanogrammes/ml)

0,05

1,3

0,10

2,6

0,25

6,3

0,40

10,4

0,50

12,6

1,0

25,2

2,0

50,5

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

REMIFENTANIL MYLAN contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3).

REMIFENTANIL MYLAN est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à d'autres dérivés du fentanyl ou à l'un des excipients.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN en monothérapie durant l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

REMIFENTANIL MYLAN doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour des durées supérieures à 3 jours.

·Action de courte durée/relais analgésique

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique de REMIFENTANIL MYLAN, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN. La possibilité d'un phénomène de tolérance, d'une hyperalgie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de l'utilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs.

Avant l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d'une prise en charge optimale de la douleur doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

·Arrêt du traitement

Des effets postopératoires fréquents au réveil d'une anesthésie générale tels que frissons, agitation, tachycardie et hypertension peuvent survenir précocement après l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN.

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. L'utilisation du rémifentanil chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

·Rigidité musculaire : prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, l'incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse d'administration. C'est pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l'état clinique du patient et repose sur l'assistance des fonctions vitales. L'apparition d'une rigidité musculaire excessive pendant l'induction de l'anesthésie doit être traitée par l'administration d'un curare et/ou l'adjonction d'agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant l'administration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l'arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil.

La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l'arrêt de la perfusion de rémifentanil.

Il est également possible d'administrer un antagoniste morphinique mais l'effet analgésique du rémifentanil risque alors d'être atténué ou supprimé.

·Dépression respiratoire : prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, l'analgésie intense s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire.

La survenue d'une dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

·Effets cardiovasculaires

Le risque d'effets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle et bradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5. et 4.8.) peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore par l'administration de vasopresseurs ou d'anticholinergiques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques ou hypotendus et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

·Administration accidentelle

Une quantité suffisante de REMIFENTANIL MYLAN peut être présente dans l'espace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec d'autres médicaments injectables.

Cela peut être évité en administrant REMIFENTANIL MYLAN dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée à REMIFENTANIL MYLAN, qui sera débranchée à l'arrêt de l'administration.

·Nouveau-nés - Nourrissons

Les données concernant l'utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubriques 4.2 Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an) et 5.1).

·Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.

·Sportifs

Ce médicament contient une substance active pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles anti-dopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou « AIVOC », réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l'anesthésie (voir rubrique 4.2). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à ces produits.

Les informations sur les interactions médicamenteuses avec d'autres opiacés lors d'une anesthésie sont très limitées.

Les effets cardiovasculaires de REMIFENTANIL MYLAN (hypotension et bradycardie - voir rubriques 4.4 et 4.8) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type bêta-bloquant et inhibiteur calcique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmes enceintes.

Dans un essai clinique chez l'homme, la concentration de rémifentanil dans le sang ftal était approximativement de 50 % de la concentration sanguine maternelle.

Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le ftus, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.

REMIFENTANIL MYLAN ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.

Travail et accouchement

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant.

Pour le résumé relatif aux résultats des études sur la toxicité de la reproduction, voir rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Après une anesthésie comportant du rémifentanil, le patient ne doit ni conduire, ni utiliser des machines. Seul le médecin peut décider du moment de reprise de ces activités.

Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu'il ne consomme pas de boisson alcoolisée.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes morphiniques µ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l'arrêt ou la diminution du débit d'administration du rémifentanil.

Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1 /100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000).

Affections du système immunitaire

Rares

Des réactions allergiques incluant des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients ayant reçu du rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Affections du système nerveux

Très fréquents

Rigidité des muscles du squelette

Rares

Sédation (durant la phase de réveil)

Affections cardiaques

Fréquents

Bradycardie

Rares

Asystolie/arrêt cardiaque, habituellement précédé de bradycardie a été rapporté chez des patients ayant reçu du rémifentanil en association avec d'autres agents anesthésiques.

Affections vasculaires

Très fréquents

Hypotension

Fréquents

Hypertension postopératoire

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents

Dépression respiratoire aiguë, apnée

Peu fréquents

Hypoxie

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Nausées, vomissements

Peu fréquents

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

Prurit

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents

Frissons postopératoires

Peu fréquents

Douleurs postopératoires

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil.

Compte tenu de la très courte durée d'action du REMIFENTANIL MYLAN, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l'administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l'état initial se fait en moins de 10 minutes.

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter l'administration de REMIFENTANIL MYLAN, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée.

Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en REMIFENTANIL MYLAN a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANESTHESIQUE OPIOIDE, Code ATC : N01AH06.

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.

Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des taux d'histamine.

Nouveau-nés - nourrissons (âgés de moins de 1 an) :

Dans une étude randomisée (ratio de 2:1, rémifentanil:halothane), en ouvert, en groupes parallèles, multicentrique, conduite chez 60 nourrissons et nouveau-nés d'âge ≤ 8 semaines (moyenne 5,5 semaines) avec un statut ASA I-II et ayant fait l'objet dune pyloromyotomie, l'efficacité et l'innocuité du rémifentanil (donné en perfusion initiale continue de 0,4 µg/kg/min avec administration de doses supplémentaires ou modifications du débit de perfusion selon les besoins) ont été comparées à celles de l'halothane (donné à 0,4 % avec augmentation supplémentaire si besoin). Lentretien de l'anesthésie a été atteint par l'administration supplémentaire de 70 % de protoxyde d'azote (N20) plus 30 % d'oxygène. Les délais de récupération ont été supérieurs pour les groupes recevant le rémifentanil par rapport à lhalothane (non significatif).

Utilisation pour l'Anesthésie Intraveineuse Totale (AIVT) Enfants âgés de 6 mois à 16 ans

LAIVT avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à l'anesthésie par inhalation dans trois études randomisées, en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Intervention chirurgicale

Age (années), (Nombre de sujets)

Condition d'étude (entretien)

Extubation (min)

Chirurgie basse de labdomen/urologique

0,5-16 (120)

AIVT : propofol (5 10 mg/kg/h) + rémifentanil (0,125 1,0 µg/kg/min)

11,8 (4,2)

Anesthésie par inhalation : sévoflurane (1,0 1,5 MAC) et rémifentanil (0,125 1,0 µg/kg/min)

15,0 (5,6)

(p<0,05)

Chirurgie ORL

4-11 (50)

AIVT : propofol (3 mg/kg/h) + rémifentanil (0,5 µg/kg/min)

11 (3,7)

Anesthésie par inhalation : mélange de desflurane (1,3 MAC) et N2O

9,4 (2,9)

Non significatif

Chirurgie générale ou ORL

2-12 (153)

AIVT : rémifentanil (0,2 0,5 µg/kg/min) + propofol (100 200 µg/kg/min)

Temps dextubation comparables (basés sur des données limitées)

Anesthésie par inhalation : mélange de sévoflurane (1 1,5 MAC) + N2O

Dans l'étude en chirurgie basse de labdomen/urologique comparant lassociation rémifentanil/propofol avec rémifentanil/sévoflurane, une hypotension plus fréquente a été observée de manière significative sous rémifentanil/sévoflurane, et une bradycardie a été observée significativement plus souvent sous rémifentanil/propofol.

Dans l'étude en chirurgie ORL comparant rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde d'azote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant le mélange desflurane/protoxyde d'azote par rapport à lassociation rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs de base.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après l'administration de rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d'élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre de 350 ml/kg.

Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée.

Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 ng/ml. Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

·Métabolisme

Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite, l'acide carboxylique, qui, chez le chien, est 4600 fois moins actif que le rémifentanil.

Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métabolite n'a donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sont éliminés dans les urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentanil n'est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques (dont les pseudocholinestérases).

·Anesthésie pour chirurgie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C).

La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.

·Insuffisance rénale

L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de Soins Intensifs.

La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux.

Chez les patients anuriques, la demi-vie du métabolite acide carboxylique est portée à 30 heures.

En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut atteindre 100 fois celle du rémifentanil à l'état d'équilibre. Chez ces patients, les données cliniques disponibles montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet morphinique cliniquement significatif même après une administration d'une perfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours. Il n'y a pas de donnée disponible sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pour des perfusions de REMIFENTANIL MYLAN de plus de 3 jours chez les patients insuffisants rénaux.

Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

L'hémodialyse permet d'éliminer au moins 30 % du métabolite acide carboxylique.

·Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.

·Enfants

La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l'adulte jeune vers 17 ans. La demi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez les nouveau-nés, comparativement à celle de l'adulte jeune. Les variations de l'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l'adulte jeune. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants âgés de 2 à 11 ans et les adolescents âgés de 12 à 17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.

·Patients âgés

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50 (CE50) nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 %; par conséquent, les posologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduites de moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins de chaque individu.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Comme certains autres analogues du fentanyl, le rémifentanil induit des augmentations de la durée du potentiel d'action (DPA) au niveau des fibres de Purkinje isolées de chien. Aucun effet n'a été observé à la concentration de 0,1 µM (38 ng/ml). Des effets ont été observés à la concentration de 1 µM (377 ng/ml), avec un effet statistiquement significatif à la concentration de 10 µM (3770 ng/ml). Ces concentrations représentent respectivement 12 fois et 119 fois les concentrations les plus élevées obtenues pour la forme libre du produit (ou respectivement, 3 et 36 fois les concentrations sanguines totales les plus élevées obtenues) après administration de la dose thérapeutique maximale recommandée.

·Toxicité aiguë

Les manifestations attendues d'intoxication par agonisme morphinique µ ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après l'administration d'une forte dose de rémifentanil injectée en bolus intraveineux. Dans ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l'administration d'une dose de 5 mg/kg. Des micro-hémorragies cérébrales provoquées par l'hypoxie, observées chez les chiens, ont été réversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration de rémifentanil.

·Toxicité à doses répétées

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés, ont entraîné une dépression respiratoire pour l'ensemble des doses étudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chez le chien.

Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil.

Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire sévère.

Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme. L'administration intrathécale de l'excipient seul (glycine), chez le chien, provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à la glycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dans la formulation de REMIFENTANIL MYLAN, l'administration intraveineuse du produit est sans conséquence clinique.

·Etude sur la fonction de reproduction

Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours. Une dose sans effet sur la fertilité n'a pas été mise en évidence.

La fertilité chez le rat femelle n'est pas modifiée. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin.

L'administration du rémifentanil chez la rate en fin de gestation ou durant l'allaitement n'a pas provoqué d'effet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1 (1ère génération).

Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel

Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les ftus étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chez l'homme, la concentration de rémifentanil dans le sang ftal était approximativement de 50 % de la concentration sanguine maternelle.

Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le ftus, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.

·Génotoxicité

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro sur le lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activation métabolique. Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n'ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient.

·Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Glycine.

Acide chlorhydrique 37% (ajustement pH)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %).

REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être mélangé avec du propofol ni placé dans la même solution de perfusion.

Il n'est pas recommandé de perfuser REMIFENTANIL MYLAN par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif.

REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 4 heures à 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

REMIFENTANIL MYLAN 1 mg est présenté en flacon (verre incolore de type I) de 3 ml avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule flip-off.

Boîtes de 1, 5, 10, 20, 25 et 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

REMIFENTANIL MYLAN doit être reconstitué par addition de 1 ml de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml.

La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule.

Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Toute solution restante devra être jetée.

En mode manuel : après reconstitution, la solution de REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandée est de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20-25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

En mode « AIVOC » : après reconstitution, la solution de REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée (la dilution recommandée est de 20 à 50 microgrammes/ml).

La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.

L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution :

·eau pour préparations injectables,

·solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection,

·solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) et chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

·solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

·solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) pour injection.

Après dilution, examiner visuellement la solution pour s'assurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que le conditionnement n'est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

REMIFENTANIL MYLAN s'est révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion :

·soluté injectable de Ringer lactate,

·soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %).

REMIFENTANIL MYLAN s'est révélé compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 577 280 7 6 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîte de 1.

·34009 577 281 3 7 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîte de 5.

·34009 577 283 6 6 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîte de 10.

·34009 577 284 2 7 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîte de 20.

·34009 577 285 9 5 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîte de 25.

·34009 577 286 5 6 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Stupéfiant : prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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source: ANSM - Mis à jour le : 14/10/2016

Dénomination du médicament

REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Rémifentanil.

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion ?

3. Comment utiliser REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Le rémifentanil est un anesthésique appartenant au groupe des médicaments appelés opiacés (substances ayant une action morphinique dans l'organisme).

Ce médicament est utilisé:

·pour vous endormir avant une opération,

·pour vous maintenir endormi et faire disparaître les sensations douloureuses au cours d'une opération,

·pour faire disparaître les sensations douloureuses lors d'un traitement en Unité de Soins Intensifs

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

N'utilisez jamais REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion dans les cas suivants:

·si vous êtes allergique (hypersensible) au rémifentanil ou à l'un des autres composants,

·si vous êtes allergique (hypersensible) à un autre médicament opiacé, comme la morphine,

·s'il est utilisé seul pour l'induction de l'anesthésie,

REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être administré par voie péridurale ou intrathécale (injection dans la région située autour de la colonne vertébrale ou dans le liquide céphalo- rachidien), car il contient de la glycine.

Faites attention avec REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion:

Avant de recevoir REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion, informez votre médecin:

·si vous avez eu des troubles respiratoires (des problèmes de respiration),

·si vous souffrez d'affections cardiaques sévères (insuffisance cardiaque),

·s'il vous a été indiqué que votre tension artérielle était faible (hypotension),

·si vous souffrez de troubles sévères du foie (insuffisance hépatique),

·si vous vous sentez affaibli ou si vous présentez une diminution de votre volume sanguin (hypovolémie).

La prudence s'impose également si vous êtes âgé(e).

Pendant votre traitement avec REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion:

·Comme avec d'autres dérivés de la morphine, vous pouvez présenter:

odes troubles respiratoires (respiration trop superficielle ou trop lente),

ode la rigidité musculaire. Cet effet dépend de la dose et de la vitesse d'administration. Pour cette raison, lors d'une injection unique lente dans la veine (bolus lent), la vitesse d'administration de REMIFENTANIL MYLAN ne devra pas être inférieure à 30 secondes.

oune tension artérielle basse (hypotension) ou un ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie).

Dans ces cas, votre médecin vous administrera un traitement approprié et spécifique. Il adaptera la dose de rémifentanil que vous recevrez et sa vitesse d'administration.

Votre médecin veillera à ce que vous ayez complètement repris conscience et récupéré une respiration satisfaisante avant de vous laisser quitter la salle de réveil.

·La durée d'action du rémifentanil étant très courte, l'activité analgésique (suppression de la douleur) résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil ou lors de l'utilisation en Unité de Soins Intensifs, des analgésiques (médicaments visant à supprimer la douleur) doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire.

Autres médicaments et REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

REMIFENTANIL MYLAN peut en effet interagir avec d'autres médicaments et causer des effets indésirables.

Informez votre médecin en particulier si vous prenez des médicaments pour le cur ou la tension artérielle, tels que des bétabloquants ou des inhibiteurs calciques, ou des médicaments pour dormir, pour diminuer l'anxiété ou détendre les muscles appartenant au groupe des benzodiazépines

REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de le devenir ou si vous allaitez.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, pendant la grossesse.

Si vous allaitez, vous ne devrez pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.

Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil lors de l'accouchement, au cours du travail et lors d'une césarienne.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que ce médicament contient un principe actif pouvant induire une réaction positive aux tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Après une anesthésie comportant ce médicament, vous ne devez ni conduire, ni utiliser des machines avant que votre médecin ait décidé du moment de reprise de ces activités. Il est prudent que vous soyez accompagné lors de votre retour à domicile et que vous ne consommiez pas de boisson alcoolisée.

REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion contient

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion?  Retour en haut de la page

Vous n'aurez jamais à prendre vous-même ce médicament. Il vous sera toujours administré par un professionnel de santé qualifié et dans des conditions étroitement contrôlées.

Posologie

La dose que vous recevrez déprendra:

·de l'opération que vous devez subir,

·de l'intensité du soulagement de la douleur dont vous avez besoin.

La dose est variable d'un patient à l'autre.

Elle dépend de votre âge, de votre poids, et de votre état général.

Votre médecin déterminera la dose qui vous convient. Il pourra l'adapter en fonction des effets obtenus lors de l'anesthésie.

Mode d'administration

Vous recevrez ce médicament par voie intraveineuse.

Le rémifentanil peut être administré:

·en une seule injection dans la veine (injection en bolus),

·en perfusion continue dans la veine. Le médicament est alors administré lentement sur une longue durée.

Des précautions particulières seront prises pour éviter toute administration accidentelle en particulier à la fin de l'anesthésie.

Durée du traitement

Votre médecin décidera de la durée du traitement qui vous convient et qui est nécessaire à l'intervention que vous devez subir.

L'utilisation du rémifentanil chez des patients sous ventilation mécanique assistée en soins intensifs n'est pas recommandée pendant une durée supérieure à 3 jours.

Si vous avez utilisé plus de REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion que vous nauriez dû :

Votre médecin prendra rapidement les mesures qui s'imposent.

Si vous oubliez dutiliser REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion:

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion :

Ce médicament peut entraîner un phénomène de dépendance comme les autres dérivés morphiniques.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Effets indésirables très fréquents (plus de 1 patient sur 10)

·une rigidité musculaire - Voir également rubrique 2,

·une diminution de la pression artérielle (hypotension) - Voir également rubrique 2,

·des nausées, vomissements.

Effets indésirables fréquents (moins de 1 patient sur 10, mais plus d'1 sur 100)

·un ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie) - Voir également rubrique 2,

·une augmentation de la pression artérielle après l'intervention (hypertension),

·des problèmes respiratoires (respiration trop superficielle ou trop lente) - Voir également rubrique 2, une pause respiratoire (apnée),

·des démangeaisons (prurit),

·des frissons après l'opération.

Effets indésirables peu fréquents (moins de 1 patient sur 100, mais plus d'1 sur 1000)

·un manque d'oxygène dans le sang (hypoxie),

·une constipation,

·des douleurs postopératoires.

Effets indésirables rares (moins de 1 patient sur 1000, mais plus d'1 sur 10 000)

·des réactions allergiques, incluant des réactions allergiques d'hypersensibilité aiguë (anaphylaxie) ont été rapportées chez des patients recevant du rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

·une sensation de fatigue (endormissement) pendant la période suivant l'anesthésie générale,

·une pause cardiaque/un arrêt cardiaque, habituellement précédé(e) d'un ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie), a été rapporté(e) chez des patients recevant du rémifentanil en association avec d'autres agents anesthésiques.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion après la date de péremption mentionnée sur le carton et l'étiquette.

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 4 heures à 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Ne pas utiliser REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion, si vous remarquez des signes de dégradation du produit après reconstitution.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Rémifentanil.

Chaque flacon contient 1 mg de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate).

Après reconstitution selon les recommandations, la solution contient 1 mg/ml de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate).

·Les autres composants sont :

Glycine et acide chlorhydrique 37% (ajustement pH)

Quest-ce que REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

REMIFENTANIL MYLAN 1 mg est une poudre pour solution injectable ou pour perfusion, blanc à blanc cassé.

Boîte de 1, 5, 10, 20, 25 ou 50 flacon(s) (verre).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

LABORATORIO REIG JOFRÉ S.A

GRAN CAPITÁN 10

08970 SANT JOAN DESPI, BARCELONE

ESPAGNE

ORIFICE MEDICAL AB

AKTERGATAN 2 OCH 4

SE-271 55 YSTAD

SUÈDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

{MM/AAAA}

Autres  Retour en haut de la page

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

REMIFENTANIL MYLAN 1 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

Instructions concernant l'utilisation et la manipulation

Ce médicament doit être reconstitué par addition de 1 ml de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant environ une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml. Après reconstitution, la solution ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée.

Pour des perfusions effectuées en mode manuel, le rémifentanil peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandée est de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20 à 25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des perfusions en mode "AIVOC", la dilution recommandée de rémifentanil est de 20 à 50 microgrammes/ml.

La reconstitution et la dilution de la solution de rémifentanil peuvent être effectuées avec l'une des solutions injectables suivantes:

·eau pour préparations injectables,

·solution de glucose à 50 mg/ml (5 %),

·solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) et chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),

·solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),

·solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %).

La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.

Ce médicament s'est révélé compatible avec les solutés injectables de Ringer lactate et de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %) ainsi qu'avec le propofol quand il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

Posologie

Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit pour toute information sur la posologie.

Selon les indications, les recommandations posologiques sont indiquées pour les adultes et/ou les enfants (âgés de 1 à 12 ans). Une adaptation de la posologie est proposée pour les populations particulières de patients.

Traitement d'un surdosage

Compte tenu de sa très courte durée d'action, le risque d'effets indésirables dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant son administration (après arrêt du traitement, le retour à votre état initial demande au plus 10 minutes).

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante: arrêter l'administration du médicament, assurer la perméabilité des voies respiratoires, entreprendre une ventilation artificielle avec une oxygénation et contrôler la fonction cardiovasculaire. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un myorelaxant (curare) peut être nécessaire pour faciliter la ventilation.

Le remplissage vasculaire, l'administration de certains médicaments (vasopresseurs) pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antidote de la morphine, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage a peu de chance d'excéder la durée d'action de l'antidote.

Stabilité et conditions de conservation

REMIFENTANIL MYLAN ne contient pas de conservateurs et est destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.

Incompatibilités

Ce médicament doit être reconstitué ou dilué uniquement avec les solutions injectables recommandées.

Il ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec du soluté de Ringer lactate injectable ou du soluté de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %) injectable.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec le propofol ni placé dans la même solution pour perfusion.

Il n'est pas recommandé de perfuser ce médicament par la même tubulure que celle utilisée pour le sang, le sérum ou le plasma.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments avant son administration.

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Source : ANSM

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