PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 09/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Après reconstitution avec 1,2 ml deau pour préparations injectables selon les instructions (voir rubrique 6.6), 1 ml de solution contient 18 x 106 U.I (1,1 mg) daldesleukine.

Chaque flacon de Proleukin, poudre pour solution pour perfusion, contient 22 x 106 UI daldesleukine. Laldesleukine est produite par la technique de lADN recombinant en utilisant une souche dEscherichia coli modifiée génétiquement avec le gène humain de lInterleukine-2 (lIL-2).

Proleukin contient moins de 23 mg de sodium pour 1 ml, et peut être considéré comme « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution pour perfusion.

La poudre est stérile, blanche et lyophilisée.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique.

Il existe des facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie :

·un score d'état général ≥1, d'après l'échelle de l'ECOG*,

·des métastases dans plus d'un organe,

·un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date dévaluation du patient en vue d'un traitement par Proleukin.

(*) Indice de performance de lECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) : 0 = activité normale ; 1 = maladie symptomatique chez un patient ambulatoire ; 2 = malade alité moins de 50 % du temps ; 3 = malade alité plus de 50 % du temps, ne pouvant faire que le minimum pour ses soins personnels ; 4 = complètement handicapé dans sa vie, nécessitant lassistance pour ses soins personnels.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque. Les malades présentant les 3 facteurs de risques ne doivent pas être traités par Proleukin.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Proleukin doit être administré par voie intraveineuse en perfusion continue ou par injection sous-cutanée.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour le traitement des patients adultes atteints d´un adénocarcinome rénal métastatique :

Perfusion intraveineuse continue

18 x 106 UI par m2 administrés en perfusion continue sur 24 heures pendant 5 jours, suivis de 2 à 6 jours sans traitement par Proleukin, puis 5 jours de traitement par Proleukin voie intraveineuse en perfusion continue et 3 semaines sans traitement par Proleukin. Ceci constitue un cycle dinduction. Après les trois semaines sans traitement par Proleukin du premier cycle, un deuxième cycle dinduction devrait être administré.

Traitement dentretien : En cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie, il est possible dadministrer jusquà 4 cycles dentretien (18 x 106 UI par m² en perfusion continue pendant 5 jours) en respectant des intervalles inter-cycles de 4 semaines.

Injection sous-cutanée

18 x 106 UI par voie sous-cutanée (SC) par jour administrés pendant 5 jours, suivis de 2 jours sans traitement par Proleukin. Durant les 3 semaines suivantes, 18 x 106 UI par voie sous-cutanée sont administrés les 2 premiers jours de chaque semaine suivis de 9 x 106 UI les 3ème, 4ème et 5ème jours. Aucun traitement nest administré les 2 derniers jours de la semaine (6ème et 7ème jours). Après une semaine sans traitement par Proleukin, ce cycle de 4 semaines devra être repris.

Traitement dentretien : les cycles tels que décrits ci-dessus pourront être administrés aux patients en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie.

En cas d'intolérance à la posologie recommandée, diminuer la dose ou interrompre le traitement jusqu'à atténuation des signes d'intolérance. On ignore dans quelle mesure la réduction de la dose modifie le taux de réponse et la médiane de survie.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude formelle na été conduite pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité demploi et la tolérance de Proleukin chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucune étude formelle na été conduite pour comparer la pharmacocinétique, lefficacité ou la sécurité demploi chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Les études cliniques menées avec Proleukin nont inclus quun faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les médecins devront prescrire Proleukin avec précaution chez les patients âgés puisquun déclin des fonctions rénales et hépatiques peut survenir avec lâge. Par conséquent, les patients âgés peuvent être davantage sensibles aux effets indésirables de Proleukin.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Proleukin chez l'enfant et ladolescent nont pas encore été établies.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Le traitement par Proleukin est contre-indiqué dans les cas suivants :

1. Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

2. Etat général évalué par le score de l'ECOG* supérieur ou égal à 2,

3. Coexistence d'un score d'état général de l'ECOG* supérieur ou égal à 1 et de plus d'un organe envahi par des métastases et d'un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date dévaluation du patient en vue d'un traitement par Proleukin,

4. Antécédents notables ou existence dune cardiopathie grave. Dans les cas douteux, réaliser une épreuve d'effort,

5. Signes d'infection évolutive requérant une antibiothérapie,

6. Pa O2 < 60 mm Hg au repos,

7. Existence dun dysfonctionnement grave au niveau d'un organe vital,

8. Métastases cérébrales ou comitialité, à l'exclusion des métastases cérébrales traitées avec succès (scanner normal ; état neurologique stable).

En outre il est recommandé de ne pas utiliser Proleukin dans les cas suivants :

1. Leucocytes < 4000/mm3 ; plaquettes < 100 000/mm3 ; hématocrite < 30 %,

2. Anomalie des taux sériques de bilirubine et de créatinine,

3. Antécédent d'allogreffe d'organe,

4. Malades susceptibles de recevoir une corticothérapie,

5. Maladie auto-immune préexistante.

(*) Pour le score de l'ECOG, voir rubrique 4.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Sélection des malades

Voir aussi la rubrique 4.3.

Les études cliniques montrent que les malades souffrant d'adénocarcinome rénal métastatique peuvent être classés en 4 groupes prédictifs de la survie et, dans une certaine mesure de la réponse à Proleukin. Ces quatre groupes pronostiques sont définis par le nombre de facteurs de risque, tels que listés aux rubriques 4.1 et 4.3, présents au début du traitement : dans le groupe à très faible risque, il n'y a aucun facteur de risque ; dans le groupe à faible risque, il y a un facteur de risque ; dans le groupe à risque moyen, il y a deux facteurs de risque et, dans le groupe à haut risque, les trois facteurs de risque sont présents simultanément.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque présents.

Les malades présentant simultanément les 3 facteurs de risque ne doivent pas être traités par Proleukin.

Les facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie sont les suivants :

·score initial d'état général de l'ECOG* ≥ 1,

·des métastases dans plus d'un organe,

·moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date dévaluation du patient en vue dun traitement par Proleukin.

(*) pour les scores de lECOG voir rubrique 4.1.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire (SFC) a été décrit après administration de Proleukin ;il est caractérisé par une perte de tonus vasculaire et par lextravasation des protéines plasmatiques et de liquide dans lespace extra-vasculaire. Ce syndrome de fuite capillaire provoque une hypotension, une tachycardie et une hypoperfusion des organes. Un cas grave de SFC aboutissant à la mort a été rapporté. Lafréquence et la sévéritésont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse.

Le syndrome de fuite capillaire débute généralement quelques heures après le début du traitement par Proleukin et les symptômes cliniques (cest-à-dire hypotension, tachycardie, dyspnée, dème pulmonaire) ont été rapportés après 2 à 12 heures. Une surveillance attentive des fonctions circulatoire et respiratoire est nécessaire, en particulier pour les patients recevant Proleukin par voie intraveineuse (voir rubrique Examens biologiques et cliniques).

Dans certains cas, l'hypotension se corrige sans traitement, mais dans d'autres, elle exige l'administration intraveineuse prudente de solutés de remplissage vasculaire. Dans les cas plus réfractaires, des catécholamines à faible dose sont nécessaires pour maintenir la pression artérielle et la perfusion des organes. Lutilisation prolongée ou ladministration de doses plus fortes de catécholamines peut saccompagner de troubles du rythme cardiaque.

En cas d'administration intraveineuse de solutés de remplissage, il convient de mettre en balance l'effet bénéfique potentiel de l'augmentation du volume intra-vasculaire et les risques d'dème pulmonaire, dascites, dépanchement pleural ou péricardique secondaires à la fuite capillaire. Si ces mesures savèrent inefficaces, le traitement par Proleukin doit être interrompu.

Maladie auto-immune

Proleukin est susceptible d'exacerber une maladie auto-immune préexistante et de donner ainsi lieu à des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Le traitement par Proleukin peut entraîner une activation de la phase de quiescence de la maladie de Crohn.

Etant donné que les patients développant des problèmes auto-immuns liés à l'interleukine-2 n'ont pas tous des antécédents de maladies auto-immunes, il est nécessaire de surveiller étroitement d'éventuelles modifications de la fonction thyroïdienne ou d'autres pathologies potentiellement auto-immunes.

Effets sur le système nerveux central

S'il apparaît une léthargie ou une somnolence sévère, l'administration de Proleukin doit être interrompue, car la poursuite du traitement peut entraîner un coma.

Proleukin peut aggraver les symptômes liés à la présence de métastases cérébrales cliniquement méconnues ou non traitées. Avant dentreprendre un traitement par Proleukin, tous les patients doivent avoir un bilan et un traitement adéquats des métastases cérébrales.

Le traitement par Proleukin peut provoquer des perturbations psychiques, telles qu'irritabilité, confusion mentale ou dépression. Bien que généralement réversibles après l'arrêt du traitement, ces anomalies psychiques peuvent néanmoins persister pendant plusieurs jours.

Proleukin peut modifier l'effet des médicaments psychotropes (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale ou hépatique

Le traitement par Proleukin induit une augmentation réversible des transaminases hépatiques, de la bilirubinémie, de lurémie et de la créatininémie. Proleukin peut modifier le métabolisme hépatique ou l'excrétion rénale d'autres médicaments administrés simultanément. Les médicaments à potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique connu doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 4.5). Une surveillance étroite des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante doit être assurée.

Précautions particulières demploi

Proleukin doit être exclusivement utilisé sous le contrôle d'un médecin qualifié, connaissant bien l'emploi des chimiothérapies anticancéreuses. En cas dadministration par perfusion intraveineuse continue, il est recommandé dhospitaliser les malades dans un service spécialisé doté des moyens dune unité de soins intensifs pour suivre correctement létat clinique et biologique des malades. Le traitement par voie sous-cutanée peut être administré à domicile par des professionnels de santé qualifiés.

En cas d'effets indésirables sérieux, il faut modifier la posologie selon les modalités décrites à la rubrique 4.2. Les effets indésirables peuvent être parfois sérieux ou même menacer le pronostic vital, mais sont accessibles à un traitement et disparaissent généralement - mais pas toujours - en l'espace de 1 ou 2 jours après l'arrêt du traitement par Proleukin. La décision de reprendre le traitement doit tenir compte de la sévérité et de la nature de la toxicité clinique.

Epanchements séreux

Proleukin peut en outre aggraver les épanchements séreux. Il convient de traiter ceux-ci avant d'entreprendre l'administration de Proleukin, surtout si les épanchements siègent dans des régions anatomiques où leur aggravation risque d'induire des insuffisances organiques majeures (par exemple en cas d'épanchement péricardique).

Infections

Toute infection bactérienne préexistante doit être traitée avant le début du traitement par Proleukin. Une infection bactérienne concomitante peut en effet aggraver la toxicité de Proleukin.

L'administration de Proleukin peut augmenter l'incidence et/ou la gravité des infections bactériennes, notamment septicémies, endocardites bactériennes, thrombophlébites septiques, péritonites et pneumonies.

Ceci a été principalement rapporté après administration intraveineuse. Les germes responsables sont Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis et, parfois, Escherichia coli. Une augmentation de lincidence et/ou de la sévérité des infections locales liées au cathéter a été rapportée lors de la perfusion continue par voie intraveineuse de Proleukin. Une antibiothérapie préventive est indispensable chez les malades portant des cathéters centraux. Ladministration sous-cutanée est fréquemment à lorigine de réactions inflammatoires au point dinjection avec parfois une nécrose. Ces réactions peuvent être diminuées en changeant les sites dinjection sur lensemble du corps.

Troubles du métabolisme du glucose

Le traitement par Proleukin peut provoquer des troubles du métabolisme du glucose. La glycémie doit être surveillée, en particulier chez les patients avec un diabète préexistant.

Administration du médicament

A la dose recommandée, le traitement par Proleukin provoque généralement de la fièvre et des effets indésirables gastro-intestinaux. L'administration de paracétamol peut être associée à celle de Proleukin pour atténuer la fièvre. Il est possible également d'ajouter de la péthidine pour atténuer les frissons accompagnant la fièvre. Pour traiter les effets indésirables gastro-intestinaux, utiliser en cas de besoin des antiémétiques et des anti-diarrhéiques. Dans certains cas de rash prurigineux, l'administration simultanée d'antihistaminiques est efficace.

Examens biologiques et cliniques :

En dehors des examens habituellement requis pour le suivi de l'adénocarcinome rénal métastatique, il est recommandé de pratiquer les examens suivants chez tous les malades, avant le début du traitement par Proleukin, puis périodiquement :

·Bilan hématologique standard incluant numération-formule leucocytaire et numération plaquettaire. L'administration de Proleukin peut provoquer une anémie et une thrombopénie.

·Bilan biochimique sanguin comprenant léquilibre hydro-électrolytique, la glycémie et des tests fonctionnels rénaux et hépatiques.

Une surveillance étroite des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante doit être assurée.

·Radiographies thoraciques et ECG Le bilan réalisé avant le traitement doit inclure des radiographies thoraciques et un électrocardiogramme (ECG, avec une épreuve deffort, si besoin), ainsi quune étude des gaz du sang artériel. Les anomalies ou autres manifestations dischémie cardiaque doivent être suivies au moyen dexamens complémentaires afin dexclure une coronaropathie significative.

La fonction circulatoire des patients recevant Proleukin par voie intraveineuse doit être surveillée régulièrement par la mesure régulière de la pression artérielle et du pouls, et par la surveillance de la fonction d'autres organes, y compris l'état mental et la diurèse. Des mesures plus fréquentes doivent être réalisées pour les patients qui présentent une diminution de la pression artérielle. L'hypovolémie doit être évaluée par la surveillance de la pression veineuse centrale.

Les patients qui présentent des râles ou une augmentation de la fréquence respiratoire, ou qui se plaignent de dyspnée doivent avoir une surveillance de la fonction pulmonaire au cours du traitement, incluant une oxymétrie de pouls et une détermination des gaz du sang artériel.

Ce médicament est essentiellement sans sodium, voir rubrique 2.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Un syndrome fatal de lyse tumorale a été rapporté lors de lutilisation concomitante de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. Par conséquent, ladministration simultanée de ces substances actives nest pas recommandée.

Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmenter chez les patients traités par Proleukin par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante.

Une exacerbation ou lapparition initiale dun nombre de maladies auto-immunes et inflammatoires a également été observée après utilisation concomitante de linterféron alpha et de Proleukin, y compris glomérulonéphrite à immunoglobuline A (IgA), myasthénie oculo-bulbaire grave, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux et syndrome de Stevens-Johnson. Il est recommandé de ne pas traiter par Proleukin les patients présentant une maladie auto-immune (voir rubrique 4.3).

L'administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l'efficacité de Proleukin, elle doit être évitée.

Toutefois, s'il apparaît des signes ou symptômes engageant le pronostic vital, il est possible d'utiliser la dexaméthasone jusqu'à ce que les phénomènes toxiques s'atténuent au point de devenir acceptables.

L'administration concomitante de médicaments hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut aggraver la toxicité de Proleukin sur les organes correspondants.

Les antihypertenseurs tels que les bêta-bloquants peuvent potentialiser l'effet hypotenseur de Proleukin, il est donc nécessaire dassurer une surveillance.

Le métabolisme rénal ou hépatique ou lexcrétion de médicaments administrés de façon concomitante peuvent être modifiés par Proleukin, puisque son administration entraîne une augmentation réversible des transaminases, de la bilirubine sérique, de lurémie et de la créatininémie. Ladministration dautres médicaments dont le potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique est connu doit être faite avec prudence (voir rubrique 4.4).

Proleukin peut affecter la fonction nerveuse centrale. Il y a donc un risque d'interaction en cas d'administration concomitante de médicaments ayant un effet central. Proleukin peut modifier la réponse de patients à des médicaments psychotropes, il est donc nécessaire dassurer une surveillance (voir rubrique 4.4).

L'emploi de produits de contraste après l'administration de Proleukin peut faire réapparaître la toxicité observée au cours de ladministration de Proleukin. La plupart des cas sont apparus dans les deux semaines suivant la dernière administration de Proleukin, mais certains sont apparus plusieurs mois après. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser de produits de contraste pendant les 2 semaines suivant le traitement par Proleukin.

Des réactions dhypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par une association de traitements consistant en des doses séquentielles élevées de Proleukin et dagents anticancéreux, spécifiquement la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et linterféron alpha. Ces réactions consistant en érythème, prurit, et hypotension sont apparues dans les heures suivant ladministration de la chimiothérapie. Ces effets ont nécessité une intervention médicale chez certains patients.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent recourir à une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Aucune donnée nest disponible concernant lutilisation de laldesleukine chez la femme enceinte.

Les études de reproduction chez lanimal sont insuffisantes pour évaluer linnocuité sur la reproduction, le développement de lembryon ou du ftus, le déroulement de la grossesse et le développement péri et post natal.

Chez le rat, Proleukin a montré des effets maternotoxiques et embryolétaux (voir aussi rubrique 5.3).

Les effets potentiels chez lhomme ne sont pas connus.

Proleukin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le ftus.

Allaitement

Il ny a pas dinformations sur lexcrétion de laldesleukine dans le lait maternel.

En raison du risque inconnu deffets indésirables graves chez le nouveau-né, lallaitement est proscrit pendant le traitement.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Proleukin peut affecter le fonctionnement du système nerveux central. Des hallucinations, une somnolence, une syncope, des convulsions peuvent se produire au cours du traitement par Proleukin et peuvent affecter l'aptitude du patient à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines.

Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines tant que ces effets indésirables nauront pas disparu.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Dune manière générale, la fréquence et la gravité des effets indésirables de Proleukin dépendent du mode dadministration, de la dose et du schéma posologique.

La plupart des effets indésirables sont directement liés au produit et peuvent donc disparaître en lespace de 1 à 2 jours après larrêt du traitement. Le taux de décès liés au traitement chez les 255 patients atteints dadénocarcinome rénal métastatique ayant reçu Proleukin en monothérapie a été de 4% (11/255). Chez les patients traités par voie sous-cutanée, moins de 1 % sont décédés à la suite deffets indésirables.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classées par groupe de fréquence, le plus fréquent en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur les base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation avec Proleukin :

Tableau 1

Infections et Infestations

Fréquent

Infection des voies respiratoires, sepsis

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie, thrombocytopénie

Fréquent

Leucopénie, coagulopathie y compris coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie

Peu fréquent

Neutropénie

Rare

Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, fièvre neutropénique

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réactions dhypersensibilité

Rare

Anaphylaxie

Affections endocriniennes

Très fréquent

Hypothyroïdie

Fréquent

Hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Acidose, hyperglycémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation

Peu fréquent

Hypoglycémie

Rare

Diabète sucré

Affections psychiatriques

Très fréquent

Anxiété, confusion, dépression, insomnie

Fréquent

Irritabilité, agitation, hallucinations

Affections du système nerveux

Très fréquent

Vertiges, céphalées, paresthésie, somnolence

Fréquent

Neuropathie, syncope, troubles de la parole, perte du goût, léthargie

Peu fréquent

Coma, convulsions, paralysie, myasthénie

Fréquence indéterminée

Hémorragie intracrânienne/cérébrale, accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie (voir informations supplémentaires sous le tableau)

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Rare

Atteinte du nerf optique y compris névrite optique

Affections cardiaques

Très fréquent

Tachycardie, arythmie, douleurs thoraciques

Fréquent

Cyanose, changements transitoires de lECG, ischémie myocardique, palpitations, troubles cardiovasculaires y compris insuffisance cardiaque

Peu fréquent

Myocardite, cardiomyopathie, arrêt cardiaque, épanchement péricardique

Rare

Hypokinésie ventriculaire

Fréquence indéterminée

Tamponnade

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypotension

Fréquent

Phlébite, hypertension

Peu fréquent

Thrombose, thrombophlébite, hémorragie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée, toux

Fréquent

dème pulmonaire, épanchement pleural, hypoxie, hémoptysie, épistaxis, congestion nasale, rhinite

Rare

Embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë de ladulte

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées avec ou sans vomissements ; diarrhées ; stomatite

Fréquent

Dysphagie, dyspepsie, constipation, saignements gastro-intestinaux y compris hémorragie rectale, hématémèse, ascite, chéilite, gastrite

Peu fréquent

Pancréatite, occlusion intestinale, perforation gastro-intestinale incluant une nécrose/gangrène

Rare

Activation dune phase de quiescence de la maladie de Crohn

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Augmentation des transaminases hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, augmentation de la lacticodéshydrogénase, hyperbilirubinémie, hépatomégalie ou hépatosplénomégalie

Rare

Cholécystite, insuffisance hépatique avec issue mortelle

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Erythème et rash, dermatite exfoliative, prurit, transpiration

Fréquent

Alopécie, urticaire

Peu fréquent

Vitiligo, dème de Quincke

Rare

Eruption vésico-bulleuse, syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Myalgie, arthralgie

Peu fréquent

Myopathie, myosite

Fréquence indéterminée

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Oligurie, augmentation de lurémie, augmentation de la créatininémie

Fréquent

Hématurie, insuffisance rénale, anurie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent

Réactions au site dinjection*, douleur au site dinjection*, inflammation au site dinjection*, fièvre avec ou sans frissons, malaise, asthénie et fatigue, douleur, dème, prise de poids, perte de poids

Fréquent

Inflammation dune muqueuse ; nodule au site dinjection ; hypothermie

Rare

Nécrose au site dinjection

Remarques :

* La fréquence des réactions au site dinjection, des douleurs et des inflammations est moins importante en cas dadministration par perfusion intraveineuse continue.

Leucoencéphalopathie

Il y a eu de rares cas de leucoencéphalopathie associés à Proleukin dans la littérature, la plupart du temps chez des patients traités pour une infection par le VIH. Dans certains cas, dautres facteurs de risque tels que les infections opportunistes, ladministration concomitante dinterférons ainsi que des séances répétées de chimiothérapie ont pu prédisposer ces patients à de tels évènements.

Syndrome de fuite capillaire

Des arythmies cardiaques (supraventriculaire et ventriculaire), angine de poitrine, infarctus du myocarde, insuffisance respiratoire nécessitant une intubation, des saignements gastro-intestinaux, infarctus mésentérique, insuffisance rénale, dème et des perturbations de létat mental peuvent être associés avec le syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4). La fréquence et la sévérité du syndrome de fuite capillaire sont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse continue.

Eosinophilies sévères

Pendant le traitement, on observe généralement une lymphopénie et une éosinophilie, avec une lymphocytose rebond dans les 24 à 48 heures suivant le traitement. Cela pourrait être lié au mécanisme antitumoral de Proleukin. Des manifestations sévères déosinophilie ont été rapportées, incluant des infiltrations éosinophiliques des tissus cardiaque et pulmonaire.

Vascularites cérébrales

Des vascularites cérébrales, isolées ou associées à dautres effets ont été rapportées. Des vascularites cutanées leucocytoclastiques dhypersensibilité ont été rapportées. Certains de ces cas ont répondu aux corticoïdes.

Effets indésirables avec un traitement simultané par interféron alpha

Les effets indésirables suivants ont rarement été rapportés en association avec un traitement simultané dinterféron alpha : glomérulonéphrite à IgA, myasthénie grave oculo-bulbaire, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux, rhabdomyolyse et syndrome de Stevens-Johnson.

Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmentées chez les patients traités par Proleukin par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Infections bactériennes

Des infections bactériennes ou lexacerbation dinfections bactériennes, y compris septicémie, endocardite bactérienne, thrombophlébite septique, péritonite, pneumonie et infection locale au niveau du cathéter ont été rapportées essentiellement après administration intraveineuse (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les effets indésirables de Proleukin sont dose-dépendants. On doit donc s'attendre à ce qu'ils soient exacerbés quand on dépasse la dose recommandée.

Les effets indésirables disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. Tout symptôme persistant est justifiable d'un traitement symptomatique. Les toxicités qui mettent en jeu le pronostic vital peuvent être améliorées par l'administration intraveineuse de dexaméthasone, mais celle-ci peut également entraîner une perte des effets thérapeutiques de Proleukin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interleukines, aldesleukine, code ATC : L03A-C01

Mécanisme daction

Proleukin exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire. Lactivité biologique de laldesleukine et de lIL-2 humaine, une lymphokine naturelle, sont comparables. L'administration in vivo de Proleukin chez l'homme et chez l'animal produit de multiples effets immunologiques dose-dépendants.

Sur des modèles de tumeurs murines, laldesleukine diminue à la fois la croissance et la dissémination tumorale. Nous ne connaissons pas encore le mécanisme précis par lequel limmunostimulation induite par laldesleukine entraîne une activité antitumorale.

Patients âgés :

Les études cliniques menées avec Proleukin nont inclus quun faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les taux de réponse étaient similaires chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les patients de moins de 65 ans. Le nombre médian de cycles et le nombre médian dadministration par cycles était similaire chez les patients âgés et les plus jeunes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les paramètres pharmacocinétiques de lIL-2, après une administration intraveineuse ou sous-cutanée daldesleukine chez des patients atteints dun adénocarcinome rénal métastatique et dun mélanome malin métastatique sont les suivants :

Absorption

Le profil pharmacocinétique de laldesleukine après une perfusion intraveineuse brève est caractérisé par des concentrations plasmatiques élevées suivies d'une distribution rapide dans l'espace extravasculaire. Après l'administration sous-cutanée, les pics plasmatiques sont atteints 2 à 6 heures après l'injection.

Distribution

La biodisponibilité absolue daldesleukine en sous-cutanée est comprise entre 31 et 47%.

Après administration daldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après administration par perfusion intraveineuse en continu et à dose décroissante, les tmax moyens de lIL-2 ont été respectivement de 11 heures et 4,4 heures. Les concentrations sériques observées après administration daldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après perfusion intraveineuse en continu à dose décroissante ont été 3,20 et 1,95 fois plus élevées que celles obtenues après administration sous-cutanée.

Les concentrations sériques daldesleukine après administration intraveineuse sont proportionnelles à la dose de Proleukin.

Biotransformation

Après administration daldesleukine en bolus intraveineux chez lhomme, les courbes de décroissance des concentrations sériques sont de type bi-exponentiel. La demi-vie alpha est de 13 minutes et la demi-vie bêta de 85 minutes. 87% de la clairance dune dose injectée en bolus a lieu pendant la phase alpha.

Le taux de clairance moyen de Proleukin chez les patients atteints de cancer est compris entre 155 et 420 mL/min. Dans une étude récente, au cours de laquelle Proleukin a été administré par voie intraveineuse à des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique et de mélanome métastatique, (n = 4 adénocarcinomes rénal métastatique, 16 mélanomes métastatiques), les paramètres pharmacocinétiques ont été comparables aux résultats des études précédentes, avec une clairance moyenne comprise entre 243,2 et 346,3 mL/min et une demi-vie terminale (t1/2) comprise entre 100,4 et 123,9 min.

La pharmacocinétique par voie sous-cutanée répond à un modèle à un compartiment. La demi-vie dabsorption de lIL-2 est de 45 minutes, tandis que la demi-vie délimination est de 3-5 heures. Ces demi-vies plus longues que celles observées avec la voie intraveineuse sont probablement dues au fait que lIL-2 continue à être absorbée à partir du site dinjection sous-cutanée durant la phase délimination plasmatique.

Élimination

Chez lanimal, lIL-2 recombinante est essentiellement éliminée par voie rénale et la majeure partie de la dose injectée est métabolisée dans les reins, de sorte quil napparaît pas daldesleukine biologiquement active dans les urines. Une deuxième voie délimination est la captation intracellulaire par lintermédiaire dun récepteur spécifique de lIL-2. Ce processus est induit par ladministration répétée daldesleukine. Au cours de la période de repos entre deux cycles dadministration (9-16 jours), la clairance dIL-2 retourne à sa valeur initiale.

Immunogénicité

Cinquante-sept des 77 (74 %) patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique traités par une dose de Proleukin toutes les 8 heures et 33 des 50 (66 %) patients atteints de mélanome métastatique traités par divers protocoles IV ont développé des titres faibles d'anticorps anti-aldesleukine non neutralisants. Des anticorps neutralisants n'ont pas été détectés dans ce groupe de patients, mais ils ont été détectés chez 1/106 (< 1 %) patients traités par Proleukin I.V. selon divers schémas d'administration et à diverses doses. La signification clinique de la présence d'anticorps anti-aldesleukine n'est pas connue.

Une étude récente a examiné l'influence des anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement sur la pharmacocinétique de Proleukin administré sous forme d'une perfusion I.V. de 15 minutes chez des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique ou de mélanome métastatique. Dans cette étude, 84,2 % des patients ont développé des anticorps anti-IL-2. La formation d'anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement n'a pas entraîné de diminution de l'exposition à l'aldesleukine dans l'adénocarcinome rénal métastatique ou le mélanome métastatique. Dans l'ensemble, la concentration à l'état d'équilibre (Css) et la demi-vie d'élimination (t1/2) ont été comparables entre le Cycle 1 et le Cycle 2 chez les patients avec des anticorps anti-aldesleukine.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

La pharmacocinétique de laldesleukine après l'administration d'IL-2 en bolus intraveineux a été évaluée dans une petite population de 15 patients cancéreux ayant développé une néphrotoxicité. La clairance de la créatinine (CLcr) a diminué après l'administration de doses répétées d'IL-2. La diminution de la CLcr ne s'est pas accompagnée d'une diminution de la clairance de l'IL-2.

Patients âgés

Aucune étude formelle n'a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, lefficacité ou la sécurité de Proleukin chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Puisque laltération des fonctions rénales et hépatiques peut augmenter avec lâge, la prudence est recommandée lors du traitement de ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.1).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données des études ayant évalué, chez lanimal, la toxicité suite à des doses répétées et la tolérance locale ne fournissent aucune information supplémentaire par rapport à ce qui est mentionné dans les autres rubriques du RCP. Les effets de l'aldesleukine sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement prénatal et postnatal n'ont pas été évalués. Les études de développement embryo-ftal conduites chez le rat ont mis en évidence une embryolétalité en présence d'une maternotoxicité. Il n'a pas été observé de tératogénicité chez le rat.

La mutagénicité et la carcinogénicité de l'aldesleukine n'ont pas été évaluées. Le potentiel mutagène ou carcinogène est considéré comme faible compte tenu des similitudes de structure et de fonction entre l'aldesleukine et l'IL-2 endogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol (E421)

Laurilsulfate de sodium

Phosphate monosodique dihydraté (pour ajuster le pH)

Phosphate disodique dihydraté (pour ajuster le pH)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Des procédures de reconstitution et de dilution autres que celles recommandées peuvent affecter la bioactivité et/ou induire la formation dune protéine biologiquement inactive.

Lutilisation deau pour préparations injectables bactériostatique ou de chlorure de sodium injectable à 0,9%, doit être évitée en raison du risque accru dagrégation.

Proleukin ne doit pas être mélangé à dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il est recommandé de ne pas utiliser des filtres en ligne pour administrer Proleukin. Des tests biologiques ont montré que lusage de filtres induit une perte significative daldesleukine.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après reconstitution : 24 heures.

La solution diluée de Proleukin doit être utilisée dans les 48 heures après la reconstitution, incluant la durée de perfusion.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

A conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière.

Après reconstitution et dilution selon les instructions, la stabilité physico-chimique en cours dutilisation a été démontrée pendant 48 heures, lorsque la solution est conservée au réfrigérateur ou à température ambiante (2°C à 30°C).

Dun point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Sil nest pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution et la dilution naient été faites dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Proleukin est fourni en flacon de 5 ml à usage unique en verre transparent de type I muni dun bouchon en caoutchouc synthétique. Le produit est fourni en boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Reconstitution de Proleukin, poudre pour solution pour perfusion

Les flacons (contenant 22 millions dUI daldesleukine) doivent être reconstitués avec 1,2 ml deau pour préparations injectables. Après reconstitution, la solution obtenue contient 18 millions dUI daldesleukine par millilitre. La solution ainsi reconstituée aura un pH de 7,5 (compris entre 7,2 et 7,8).

En utilisant une seringue et une aiguille dinjection stérilisées, injecter 1,2 ml deau pour préparations injectables dans le flacon de Proleukin. Diriger le jet de diluant vers la paroi du flacon, de manière à éviter la formation excessive de mousse. Mélanger doucement pour faciliter une complète dissolution de la poudre. Ne pas agiter. La dose appropriée peut être ensuite prélevée à laide dune seringue pour injection stérile et être injectée par voie sous-cutanée ou diluée pour administration par perfusion intraveineuse.

Comme avec tous les médicaments à usage parentéral, avant administration, inspecter visuellement la solution reconstituée afin dy déceler déventuelles particules ou une décoloration. La solution peut être légèrement jaune.

Ce produit doit être amené à température ambiante avant administration.

Modalités de dilution pour perfusion intraveineuse continue : La dose quotidienne totale daldesleukine reconstituée doit être diluée si nécessaire jusquà 500 ml avec une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) contenant 1 mg/ml (0,1%) dalbumine humaine, puis être perfusée pendant une période de 24 heures.

Ordre de mélange : lalbumine humaine doit être ajoutée et mélangée à la solution de glucose avant dy ajouter laldesleukine reconstituée. Lalbumine humaine est ajoutée pour éviter une perte dactivité biologique.

A usage unique. Toute solution non utilisée, le flacon et la seringue utilisée pour reconstituer la solution doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur en matière de maniement des déchets biologiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

2-4 RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 562 155 7 7: poudre en flacon (verre) muni dun bouchon (caoutchouc) ; boîte de 1

·34009 562 156 3 8: poudre en flacon (verre) muni dun bouchon (caoutchouc) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Réservé à lusage hospitalier.

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source: ANSM - Mis à jour le : 09/08/2017

Dénomination du médicament

PROLEUKIN 18 millions UI poudre pour solution pour perfusion

aldesleukine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PROLEUKIN18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PROLEUKIN18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser PROLEUKIN18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PROLEUKIN18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interleukines, aldesleukine.

Proleukin est le nom de marque de l'aldesleukine. Cest une protéine synthétique analogue à une protéine produite par lorganisme et appelée interleukine-2 (IL-2). Cette protéine fait partie du système immunitaire. L'IL-2 agit sur certaines cellules dans lorganisme appelées lymphocytes qui luttent contre les maladies et les infections. LIL-2 stimule la prolifération des lymphocytes dans lorganisme et augmente les défenses immunitaires.

Proleukin est utilisé pour traiter le cancer du rein étendu à dautres organes (appelé aussi carcinome rénal métastatique).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Suivez attentivement les instructions données par votre médecin.

Votre médecin pourra effectuer des examens avant que vous soyez traité par Proleukin. Il pourra effectuer un examen sanguin pour contrôler le taux de sucre dans votre sang et vérifier le fonctionnement de vos reins et de votre foie. Il pourra également évaluer vos performances cardiaques, respiratoires et mentales. Il pourra vérifier votre réponse au traitement à intervalles réguliers et prendre toutes les mesures nécessaires.

Nutilisez jamais Proleukin :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à laldesleukine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

·Si vous êtes alité plus de la moitié de la journée.

·Si le diagnostic de votre cancer du rein date de moins de 24 mois et que vous avez les symptômes dun cancer, même si le cancer sest étendu à dautres organes.

·Si vous souffrez ou avez souffert de troubles cardio-vasculaires.

·Si vous avez une infection pour laquelle vous prenez des antibiotiques.

·Si vous navez pas assez doxygène dans votre sang.

·Si votre foie, vos reins ou tout autre organe ne fonctionnent pas convenablement.

·Si vous souffrez dépilepsie (convulsions ou crises), ou dune tumeur cérébrale dont le traitement nest pas encore terminé.

·Si vous avez subi une transplantation dorgane.

·Si vous prenez des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes ou sil se peut que vous en ayez besoin durant votre traitement par Proleukin.

·Si vous avez eu une polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn ou toute autre maladie auto-immune.

·Si lun de ces cas vous concerne, parlez-en à votre médecin. Vous ne devriez pas utiliser Proleukin.

Il faut également éviter un traitement par Proleukin si vos examens sanguins montrent que :

·vous avez un taux de leucocytes, dhématies ou de plaquettes trop bas,

·vous avez une anomalie des taux sériques de bilirubine et de créatinine.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de dutiliserProleukin.

Faites attention avec Proleukin :

·si vous avez des douleurs dans la poitrine ou un rythme cardiaque irrégulier. Chez certains patients, un électrocardiogramme (ECG) pourra être réalisé à intervalles réguliers.

·Si vous êtes essoufflé ou si votre rythme respiratoire saccélère durant le traitement.

·Si vous vous sentez extrêmement fatigué ou somnolent, ceci peut être un signal dalarme avant de perdre connaissance.

·Si vous ressentez un des symptômes mentionnés ci-dessus, informez votre médecin immédiatement.

·Faites également attention :

·Si vous avez de la fièvre, des frissons, une sensation de froid, des nausées et/ou des diarrhées.

·Si vous avez des vertiges et que vous remarquez une accélération de vos battements cardiaques. Ceci peut être le signe dune baisse de la pression artérielle, souvent observée dans les 2 à 12 heures suivant ladministration de Proleukin.

·Si vous avez une infection bactérienne, car le traitement par Proleukin entraîne un risque accru dinfection.

·Si vous remarquez des changements de votre humeur. Ceci revient généralement à la normale après larrêt du traitement.

·Si vous avez du diabète. Votre taux de sucre dans le sang peut augmenter ou diminuer plus que dhabitude.

·Si vous avez des démangeaisons cutanées très importantes ou si votre peau devient très sèche durant le traitement par Proleukin.

Si lun des symptômes mentionnés ci-dessus devient grave, informez votre médecin.

Enfants et adolescents

Proleukin nest pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets indésirables de Proleukin. Le personnel médical devra être particulièrement prudent lors du traitement.

Autres médicaments et Proleukin

Certains médicaments peuvent diminuer les effets de Proleukin, ou augmenter les effets indésirables.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez (ou avez récemment pris) les médicaments suivants :

·Médicaments de chimiothérapie, tels que le tamoxifène, linterféron-alpha, le cisplatine, la vinblastine et/ou la dacarbazine utilisés pour traiter les cancers.

·Les médicaments appelés corticoïdes (type de stéroïdes) utilisés pour traiter les réactions inflammatoires.

·Les médicaments appelés bêta-bloquants utilisés pour traiter lhypertension.

·Les médicaments affectant le cur, le système nerveux central, le foie, les reins et la moelle osseuse. Consultez votre médecin si vous nêtes pas sûr de bien savoir quels sont ces médicaments.

·Les solutions de contraste utilisées pour les scanners.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Proleukin avec des aliments><et><,><boissons><et><de lalcool>

Sans objet.

Grossesse et allaitement

·Informez votre médecin avant de débuter le traitement si vous êtes enceinte, si vous pensez lêtre ou si vous prévoyez de lêtre. Votre médecin discutera avec vous des bénéfices et des risques dun traitement par Proleukin durant votre grossesse.

·Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Proleukin afin déviter une grossesse. Ceci est le cas avec la plupart des médicaments anticancéreux.

·Arrêtez lallaitement pendant le traitement par Proleukin car il est possible que des effets indésirables graves puissent affecter le bébé.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne pas conduire ou utiliser de machines car les effets indésirables de Proleukin peuvent influencer votre capacité à effectuer ces activités.

Proleukin contient du sodium

Proleukin contient moins de 23 mg de sodium pour 1 ml, et peut par conséquent être considéré comme « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Proleukin peut être administré :

·soit par perfusion dans la veine (perfusion intraveineuse). Celle-ci sera réalisée à lhôpital sous la surveillance dun médecin ou dune infirmière expérimentés dans lutilisation des médicaments anticancéreux,

·soit par injection directement sous la peau (injection sous-cutanée). Celle-ci peut être réalisée soit à lhôpital, soit en ambulatoire, soit à domicile, sous la surveillance dun médecin ou dune infirmière.

Avant et durant votre traitement par Proleukin, votre médecin pourra réaliser régulièrement des examens sanguins et des radiographies thoraciques, afin de vérifier vos organes et la numération de vos cellules sanguines.

Suivez les instructions données par votre médecin ou votre infirmière avec précaution.

Si vous avez utilisé plus de Proleukin que vous nauriez dû :

Vous pourriez ressentir des effets indésirables mentionnés dans la section 4.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez dutiliser Proleukin :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser Proleukin :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Votre médecin pourra considérer quil est nécessaire de traiter les effets indésirables de Proleukin à laide dautres médicaments.

Certains effets indésirables peuvent être sérieux.

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) ou fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 10)

·Anomalies sanguines : diminution du nombre de globules blancs (leucopénie) avec fièvre et augmentation du risque dinfection, diminution du nombre de plaquettes dans le sang avec ecchymoses et saignements spontanés (thrombopénie) ; diminution du nombre de globules rouges (anémie) accompagnée de symptômes tels que fatigue et pâleur de la peau ; troubles de la coagulation avec difficultés respiratoires soudaines, crachats sanguinolents, douleurs dans les jambes ou saignements répétés ; augmentation de certains globules blancs appelés éosinophiles pouvant causer des problèmes cardiaques ou pulmonaires liés à une inflammation..

·Affections cardiaques et circulatoires : crise cardiaque (ischémie myocardique) ; troubles cardiaques et des vaisseaux sanguins, tels quune anomalie ou une diminution de la force de pompage du cur (insuffisance cardiaque) ; conscience de battements cardiaques anormaux (palpitations), douleurs thoraciques ; pression artérielle basse (hypotension) ou pression artérielle élevée (hypertension) associées à des vertiges, une vision trouble ou des maux de tête fréquents ; rythme cardiaque irrégulier (arythmie) ; rythme cardiaque rapide (tachycardie) ; coloration bleue des lèvres, de la langue et de la peau due à un manque doxygène dans le sang (cyanose).

·Affections respiratoires et pulmonaires : toux, difficultés respiratoires (dyspnée) ou gêne dans la poitrine : accumulation d'eau dans les poumons (dème pulmonaire) ; manque d'oxygène dans les organes (hypoxie) ; toux sanguinolente (hémoptysie).

·Une inflammation aiguë présente dans tout le corps, souvent associée à une fièvre et à un nombre élevé de globules blancs ou à un nombre faible de globules blancs et à une température inférieure à la moyenne, et des vomissements sont des signes possibles d'empoisonnement du sang.

·Affections de lappareil urinaire : urines peu abondantes (oligurie) avec augmentation des taux sanguins durée et de créatinine associés à des symptômes tels que vomissements, incapacité à uriner, somnolence, faible tonus musculaire ou difficultés respiratoires ; sang dans les urines (hématurie) ; insuffisance rénale associée à une fatigue, une somnolence, une perte d'appétit, des vomissements ou un gonflement des jambes.

·Affections de lappareil digestif : saignements au niveau de lestomac, des intestins et du rectum (provoquant des selles noires) ; vomissements de sang (hématémèse) ; présence de liquide dans la cavité abdominale (ascite) ; problèmes de déglutition (dysphagie) ; gonflement abdominal, inconfort, signes possibles d'augmentation de volume du foie et/ou de la rate.

·Affections du système nerveux : perte de connaissance brutale et complète (syncope) ; troubles du langage.

·Diminution ou augmentation de l'activité de la glande thyroïde (hypo- ou hyperthyroïdie) avec des symptômes tels que prise de poids, perte de poids, transpiration, perte d'audition ; augmentation du taux de calcium dans le sang (hypercalcémie) avec des symptômes tels que sensation de malaise (nausées), vomissements ou constipation.

·Difficulté à respirer, fatigue, vomissements, somnolence, signes possibles d'un taux élevé d'acide lactique dans le sang.

·Sensation de froid due à une baisse de la température corporelle (hypothermie) ; diminution du taux de calcium (hypocalcémie) avec possible faiblesse musculaire, tremblement ou picotement des doigts ; augmentation du taux de potassium (hyperkaliémie) dans le sang associée à des crampes, un rythme cardiaque anormal, des vertiges et des maux de tête.

Si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés ci-dessus, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à lhôpital le plus proche.

Peu fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 100), rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 1000) ou fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles) :

·Anomalies sanguines : diminution du nombre de globules blancs (agranulocytose ou neutropénie) avec fièvre soudaine, maux de gorge sévères et infections fréquentes; formation de caillots sanguins (thrombose) ; saignements (hémorragies).

·Affections cardiaques : battements cardiaques irréguliers ; anomalie du muscle cardiaque avec symptômes tels que douleurs thoraciques, fièvre ou malaise ; perte de conscience (diminution soudaine de la fonction cardiaque) ; inconfort ou douleur dans la poitrine (accumulation anormale de liquide autour du cur).

·Affections pulmonaires : difficultés respiratoires soudaines dues à des caillots sanguins dans les poumons (embolie pulmonaire) ; difficultés respiratoires extrêmes (syndrome de détresse respiratoire de ladulte).

·Réactions allergiques graves : choc anaphylactique entraînant un gonflement du visage et de la gorge et des difficultés respiratoires (dème de Quincke) ; fièvre élevée, éruption cutanée avec vésicules, douleurs articulaires et/ou inflammation oculaire (syndrome de Stevens Johnson).

·Affections de lappareil digestif : inflammation récurrente (sévère) du colon (maladie de Crohn) accompagnée de diarrhées, douleurs abdominales basses, fièvre et perte de poids ; inflammation du pancréas (pancréatite) accompagnée de douleurs abdominales hautes intenses irradiant vers le dos ; constipation, ballonnement abdominal, douleur abdominale (occlusion intestinale) ; douleurs abdominales hautes (cholecystite) ; insuffisance hépatique avec douleurs abdominales, fatigue, ictère de la peau et des yeux ou coloration foncée des urines ; un ensemble de symptômes consistant en des douleurs abdominales sévères, des nausées, de la fièvre, des vomissements (perforations gastro-intestinales).

·Affections du système nerveux : épilepsie (convulsions ou crises) ; paralysie ; coma ; troubles de la vision (neuropathie optique) ; lésions du système nerveux central avec picotements, engourdissement (paresthésie) ou perte de contrôle des mouvements ; engourdissement ou paralysie des lèvres ou du visage, difficulté à parler (hémorragie vasculaire cérébrale/accident vasculaire cérébral/leuco-encéphalopathie).

·Diminution du taux de glucose dans le sang (hypoglycémie) associée à des symptômes tels que sensation de faim, transpiration, vertiges, palpitations cardiaques.

·Problèmes musculaires : spasmes musculaires, fièvre, urine rouge-brun, signes possibles daffection musculaire (rhabdomyolyse) : douleur ou faiblesse dans les muscles.

Si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés ci-dessus, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à lhôpital le plus proche.

Autres effets indésirables

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :

·Perte dappétit (anorexie).

·Troubles du sommeil (insomnie).

·Anxiété ; confusion ; vertiges ; maux de tête ; somnolence.

·Toux.

·Nausées avec ou sans vomissements ; diarrhées ; inflammation de la muqueuse buccale (stomatite).

·Rougeur de la peau (érythème), rash cutané ; desquamation ; démangeaisons, transpiration.

·Réactions au site dinjection telles que douleur et inflammation.

·Symptômes pseudo-grippaux (fièvre, frissons, malaise, fatigue) ; douleurs ; perte de poids ; prise de poids.

·Accumulation de liquide (dème).

Si un de ces effets indésirables devient grave, informez votre médecin ou votre pharmacien.

Fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·Infections du nez, de la gorge et des poumons ; nez bouché (congestion nasale).

·Saignement du nez (épistaxis).

·Déshydratation avec signes tels que sécheresse de la bouche ou sensation de soif.

·Changement dhumeur, par exemple, irritabilité, excitation et impatience (agitation), dépression, hallucinations.

·Perte de contrôle des mouvements, démangeaisons et picotements des doigts ou des orteils sans raison (paresthésie, neuropathie).

·Perte du goût.

·Léthargie avec manque dénergie, fatigue et somnolence.

·Inconfort intestinal après les repas (dyspepsie) ; constipation.

·Inflammation des lèvres (chéilite) ; inflammation de lestomac entraînant des douleurs de lestomac et des nausées (gastrite).

·Perte de cheveux (alopécie), éruption cutanée avec démangeaisons.

·Douleurs musculaires ; douleurs articulaires.

·Inflammation oculaire (conjonctivite) avec rougeurs, démangeaisons et gonflement.

·Gonflement et rougeoiement dune veine (phlébite).

·Inflammation des muqueuses (mucite) ; gonflement et nodules au site dinjection.

·Augmentation du taux de glucose dans le sang (hyperglycémie) avec signes tels que soif excessive, faim, envie fréquente duriner ou fatigue.

·Examens sanguins indiquant une modification de la fonction hépatique par exemple, taux élevé de bilirubine (hyperbilirubinémie) ou des enzymes hépatiques (transaminases hépatiques, phosphatases alcalines et lactate déshydrogénase).

Si un de ces effets indésirables devient grave, informezvotre médecin ou votre pharmacien.

Peu fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·Réaction allergique (hypersensibilité) entraînant des larmoiements, un écoulement nasal, des démangeaisons cutanées ou des douleurs.

·Faiblesse musculaire (myasthénie).

·Décoloration de la peau (vitiligo).

Si un de ces effets indésirables devient grave, informezvotre médecin ou votre pharmacien.

Rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 1000) :

·Diabète.

·Rash cutané avec vésicules bulleuses (rash vésiculo-bulleux).

·Nécrose des tissus au point dinjection.

Si un de ces effets indésirables devient grave, informez votre médecin ou votre pharmacien.

Une inflammation des vaisseaux sanguins (vasculite) au niveau de la peau, du cerveau, et du reste du corps a aussi été rapportée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière.

Votre médecin, infirmière ou pharmacien sait comment conserver Proleukin correctement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion   Retour en haut de la page

·La substance active est : laldesleukine dosée à 18 millions dunités internationales (UI) (1,1mg) par millilitre de solution reconstituée tel que recommandé.

·Les autres composants sont : mannitol (E421), laurilsulfate de sodium, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté.

Quest-ce que PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Proleukin se présente sous la forme dune poudre blanche stérile disponible en boîtes de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

2-4 RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

2-4 RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

Fabricant  Retour en haut de la page

NOVARTIS PHARMA GmbH

ROONSTRASSE 25,

D-90429 NUREMBERG

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

PROLEUKIN 18 millions U.I. poudre pour solution pour perfusion

aldesleukine

Précautions particulières de conservation

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser Proleukin après la date de péremption figurant sur lemballage.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière.

Conservation après reconstitution

La solution reconstituée de Proleukin peut être conservée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C), si elle nest pas utilisée immédiatement.

La solution diluée de Proleukin doit être utilisée dans les 48 heures après reconstitution, incluant la durée de perfusion.

Comment préparer et administrer Proleukin

·Utiliser une seringue stérile pour injection et une aiguille pour injection.

·Injecter 1,2 ml deau pour préparations injectables dans le flacon de Proleukin. Diriger le jet deau pour préparations injectables vers la paroi du flacon de manière à éviter la formation excessive de mousse.

·Mélanger doucement pour permettre la dissolution complète de la poudre. Ne pas agiter.

·La solution contient 18 millions dUI ou 1,1 mg de Proleukin (aldesleukine) par ml.

La solution doit être encore diluée pour administration par perfusion intraveineuse.

Instructions pour lutilisation de Proleukin

Administration intraveineuse

A laide dune seringue stérile, prélever la dose requise de solution de Proleukin du flacon.

Diluer selon les besoins pour obtenir jusquà 500 ml avec une solution pour perfusion de glucose 50 mg/ml (5 %) contenant 1 mg/ml (0,1 %) dalbumine humaine. Lalbumine humaine doit être mélangée à la solution de glucose avant lajout de laldesleukine reconstituée.

La dose requise peut être administrée par voie intraveineuse à la dose quotidienne de 18 millions dUI/m² sur 24 heures pendant 5 jours.

Comme pour toute injection, vérifier labsence de particules ou le changement de la coloration avant administration. Ne pas utiliser Proleukin si vous décelez la présence de particules dans la solution ou si la solution est trouble ou de couleur légèrement jaune.

Un cycle de traitement consiste généralement :

·Jours 1 à 5 : une dose journalière de 18 MUI/m2 de surface corporelle sur 24 heures en perfusion continue. Laiguille restera dans la veine pendant toute la durée du traitement.

·Pendant les 2 à 6 jours suivants : pas de traitement.

·Puis à nouveau, 5 jours consécutifs de traitement en perfusion continue.

Après 3 semaines sans administration de Proleukin, un second cycle de traitement tel que décrit ci-dessus peut être réalisé.

Si létat du patient sest amélioré ou stabilisé après 2 cycles de traitement complets, le traitement par Proleukin peut être continué sur 5 jours de traitement pendant 4 semaines. Il est possible de maintenir le traitement pendant 4 cycles.

Selon la réponse au traitement, une dose plus élevée ou plus basse peut être administrée.

Chaque flacon est à usage unique.

Elimination

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Toute solution inutilisée, flacon, seringue et aiguille doivent être jetés dans un endroit approprié. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

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Source : ANSM

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