PROGRAF 5 mg, gélule

source: ANSM - Mis à jour le : 22/05/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PROGRAF 5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque gélule contient 5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).

Excipient à effet notoire : 123,60 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

Gélules de gélatine gris-rouge opaque portant les inscriptions blanches « 5 mg » et « [f] 657 », contenant une poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques.

Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement par Prograf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant lexpérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et dinstaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.

La substitution par inadvertance, involontaire ou en labsence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme dexposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite dun spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). À la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin dassurer le maintien de lexposition systémique au tacrolimus.

Généralités

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données quà titre indicatif. La posologie de Prograf doit essentiellement reposer sur lévaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas dapparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

Prograf peut être administré par voie intraveineuse ou par voie orale. En général, le traitement peut être débuté par voie orale ; si nécessaire, le contenu de la gélule peut être mélangé à de leau et administré par sonde naso-gastrique.

Prograf est administré en règle générale en association avec dautres immunosuppresseurs en période initiale postopératoire. La dose de Prograf peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

Mode dadministration

Il est recommandé dadministrer la dose orale quotidienne en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Les gélules doivent être prises immédiatement après avoir été sorties de la plaquette thermoformée. Il convient davertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de leau de préférence).

En général, les gélules doivent être prises à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2).

Durée du traitement

Limmunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.

Recommandations posologiques - Transplantation hépatique

Prévention du rejet du greffon - Adultes

Le traitement par Prograf par voie orale débutera à 0,10‑0,20 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.

Si létat clinique du patient ne permet pas dadministrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si létat clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de Prograf est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas darrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et dutiliser ainsi Prograf en monothérapie. Lamélioration de létat du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

Laugmentation de la posologie de Prograf, ladministration de doses supplémentaires de corticoïdes et lintroduction de cures brèves danticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas dapparition de signes de toxicité (par exemple en cas deffets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de Prograf.

En cas de substitution par Prograf, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour limmunosuppression primaire.

Pour plus dinformations sur la substitution de la ciclosporine par Prograf, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques - Transplantation rénale

Prévention du rejet du greffon - Adultes

Le traitement par Prograf par voie orale débutera à 0,20‑0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.

Si létat clinique du patient ne permet pas dadministrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si létat clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075‑0,100 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de Prograf est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas darrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et dutiliser ainsi un protocole de bithérapie basé sur Prograf. Lamélioration de létat du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

Laugmentation de la posologie de Prograf, ladministration de doses supplémentaires de corticoïdes et lintroduction de cures brèves danticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas dapparition de signes de toxicité (par exemple en cas deffets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de Prograf.

En cas de substitution par Prograf, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour limmunosuppression primaire.

Pour plus dinformations sur la substitution de la ciclosporine par Prograf, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque

Prévention du rejet du greffon - Adultes

Prograf peut être utilisé soit en association avec un traitement dinduction par des anticorps (permettant une administration retardée de Prograf) soit sans traitement dinduction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.

Après traitement dinduction par des anticorps, le traitement par Prograf par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que létat du patient est stabilisé. Si létat clinique du patient ne permet pas dadministrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement dorganes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

Prograf a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez lenfant transplanté cardiaque.

Chez les patients nayant pas reçu de traitement dinduction par anticorps, si Prograf est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures, afin datteindre des concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus comprises entre 15-25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que létat clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après larrêt du traitement par voie intraveineuse.

Après traitement dinduction par des anticorps, si Prograf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de Prograf est réduite pendant la période post-transplantation. Lamélioration de létat du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

Laugmentation de la posologie de Prograf, ladministration de doses supplémentaires de corticoïdes et lintroduction de cures brèves danticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.

Chez ladulte, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Chez lenfant, en cas de substitution par Prograf, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Pour plus dinformations sur la substitution de la ciclosporine par Prograf, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes

Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées détudes cliniques prospectives. Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.

Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients

Insuffisants hépatiques

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.

Insuffisants rénaux

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus nest pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

Enfants

En général, les doses nécessaires chez lenfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez ladulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires.

Personnes âgées

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité dadapter la posologie chez les personnes âgées.

Substitution de la ciclosporine

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution dun protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de Prograf (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le traitement par Prograf doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de létat clinique du patient. Ladministration de Prograf doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par Prograf doit être instauré 12‑24 heures après larrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total

La posologie doit être basée essentiellement sur lévaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient.

Afin daider à loptimisation de la posologie, plusieurs techniques dimmunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique dimmunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes dimmunodosage.

Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas dadministration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après ladministration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur létat clinique. Étant donné la faible clairance de Prograf, les modifications des concentrations sanguines peuvent napparaître que plusieurs jours après en cas dadaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement dentretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après ladministration concomitante de substances susceptibles daffecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Lanalyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de létat clinique du patient lors de linterprétation des concentrations du produit dans le sang total.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5‑20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement dentretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité au tacrolimus ou à dautres macrolides.

·Hypersensibilité à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en labsence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou dautres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit dune sous-exposition soit dune surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite dun spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Substances ayant un potentiel dinteraction

Lorsque des substances ayant un potentiel dinteraction (voir rubrique 4.5) particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveillées afin dajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus.

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou dautres préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise de Prograf en raison du risque dinteraction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Ladministration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient dêtre prudent lors de ladministration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. Lutilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Affections gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. La perforation gastro-intestinale étant un événement médicalement important pouvant engager le pronostic vital ou être responsable dun état grave, un traitement adéquat devra être considéré sans délai dès lapparition de signes ou symptômes suspectés.

Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions. La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentant des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque dapparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, lutilisation de corticoïdes, lhypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des dèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que léchocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas danomalies, une diminution de la posologie de Prograf ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allonger lintervalle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointe. La prudence simpose chez les patients présentant des facteurs de risques dallongement de lintervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux dallongement de lintervalle QT, dinsuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et danomalies électrolytiques. La prudence simpose également chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital ou dallongement de lintervalle QT acquis ou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allonger lintervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter lexposition au tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à lEpstein-Barr-Virus (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par Prograf (voir rubrique 4.8). En cas de substitution par Prograf, les patients ne doivent pas recevoir un traitement antilymphocytaire concomitant. Il a été rapporté que les très jeunes enfants (< 2 ans) EBV-VCA-séronégatifs ont un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant dinstaurer le traitement par Prograf. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et nindique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.

Comme avec dautres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, lexposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et lutilisation dun écran solaire à fort indice de protection.

Comme avec dautres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).

Syndrome dEncéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome dEncéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes dun SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et dinterrompre immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates aient été prises.

Infections opportunistes

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Prograf, ont un risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC comptent parmi ces infections. Ces infections sont souvent liées au degré dimmunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Erythroblastopénie acquise

Des cas dérythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque dEA tels quune infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.

Excipients

Comme Prograf contient du lactose, des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles quune intolérance au galactose, une alactasie congénitale (déficit en lactase) ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions métaboliques

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. Lutilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. Par conséquent, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de lintervalle QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 et dinterrompre la prise ou dadapter la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inhibiteurs du métabolisme

En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus :

Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, litraconazole et le voriconazole, lantibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir). Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas dadministration concomitante de ces substances.

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, lamiodarone, le danazol, léthinylestradiol, loméprazole, la néfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera.

Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.

Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.

Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus.

Autres interactions susceptibles daugmenter les concentrations sanguines de tacrolimus

Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec dautres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.

Les autres interactions potentielles pouvant augmenter lexposition systémique du tacrolimus incluent lagent procinétique métoclopramide, la cimétidine et lhydroxyde de magnésium aluminium.

Inducteurs du métabolisme

En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus :

Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses dentretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.

Ladministration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible daugmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.

La carbamazépine, le métamizole et lisoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.

Effets du tacrolimus sur le métabolisme dautres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, lutilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas dadministration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, ladministration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus nest pas recommandée et il convient dêtre prudent lors de ladministration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de lexposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix dune méthode contraceptive.

Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines nest quasiment pas modifiée en cas dassociation avec le tacrolimus.

Les études chez lanimal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et du phénazone.

Autres interactions ayant compromis létat clinique du patient

Ladministration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, AINS, ganciclovir ou aciclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été observée après ladministration concomitante damphotéricine B ou dibuprofène avec le tacrolimus.

Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. Lutilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données observées chez lHomme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière fto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés nont pas mis en évidence de risque accru deffets indésirables sur le déroulement et lissue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas davortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il ny a pas dautres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Étant donné la nécessité dun traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte sil nexiste pas dalternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le ftus. En cas dexposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur lembryon et le ftus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Les données chez lHomme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Prograf.

Fertilité

De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si Prograf est administré en association avec de l'alcool.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de lutilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. Ladministration orale semble être associée à une incidence plus faible deffets indésirables que ladministration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence dapparition : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Comme avec dautres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru dinfections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). Lévolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Prograf.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisée (incluant kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à lEBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.

Peu fréquents : coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie.

Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie.

Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).

Affections endocriniennes

Rare : hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents : hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie.

Fréquents : hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de lappétit, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques.

Peu fréquents : déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Très fréquents : insomnies.

Fréquents : signes danxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles de lhumeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.

Peu fréquents : troubles psychotiques.

Affections du système nerveux

Très fréquents : tremblements, céphalées.

Fréquents : convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de lécriture, troubles du système nerveux.

Peu fréquents : coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de lélocution et du langage, amnésie.

Rare : hypertonie.

Très rare : myasthénie.

Affections oculaires

Fréquents : vision trouble, photophobie, troubles oculaires.

Peu fréquent : cataracte.

Rare : cécité.

Affections de loreille et du labyrinthe

Fréquents : acouphènes.

Peu fréquent : hypoacousie.

Rare : surdité neurosensorielle.

Très rares : troubles de laudition.

Affections cardiaques

Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie.

Peu fréquents : arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations.

Rares : épanchements péricardiques.

Très rares : torsades de pointes.

Affections vasculaires

Très fréquent : hypertension.

Fréquents : hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs.

Peu fréquents : infarctus, thrombose veineuse profonde dun membre, collapsus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.

Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme.

Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents : diarrhées, nausées.

Fréquents : inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux.

Peu fréquents : iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-sophagien, altération de la vidange gastrique.

Rares : subiléus, pseudokyste pancréatique.

Affections hépatobiliaires

Fréquents : cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.

Rares : thrombose de lartère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.

Très rares : insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation.

Peu fréquents : dermatite, photosensibilité.

Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : arthralgies, spasmes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.

Peu fréquents : troubles articulaires.

Rare : diminution de la mobilité.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents : anomalies de la fonction rénale.

Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.

Peu fréquents : anurie, syndrome hémolytique et urémique.

Très rares : néphropathie, cystite hémorragique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquents : asthénie, fièvre, dème, douleur et gêne, altérations de la perception de la température corporelle.

Peu fréquents : défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation doppression thoracique, sensation dénervement, impression de ne pas être dans son état normal.

Rares : soif, chutes, oppression thoracique, ulcères.

Très rare : augmentation du tissu adipeux.

Investigations

Fréquents : anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids.

Peu fréquents : augmentation de lamylase, anomalies de lECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine.

Très rares : anomalies de léchocardiogramme, allongement de lintervalle QT à léchocardiogramme.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : dysfonction primaire du greffon.

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en labsence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de lorgane transplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Lexpérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du Prograf nest disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus nest pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, lhémofiltration ou lhémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas dintoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou lutilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficaces sils sont administrés rapidement après lingestion du médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la calcineurine, code ATC : L04AD02

Mécanisme daction et effets pharmacodynamiques

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de laccumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12‑tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription dune partie des gènes des lymphokines.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont lactivité a été démontrée in vitro et in vivo.

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime lactivation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et linterféron- γ) et lexpression du récepteur de linterleukine-2.

Résultats des données publiées dans dautres transplantations dorganes de novo

Prograf est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans lensemble, le profil de sécurité du tacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats defficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.

Transplantation pulmonaire

Lanalyse intermédiaire dune étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, lincidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme lincidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).

Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont du être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans lune dentre elles, lincidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.

Transplantation pancréatique

Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs dune double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. La survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement (Bechstein et al. Transplantation 2004;77:1221).

Transplantation intestinale

Lexpérience clinique monocentrique publiée, sur lutilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant lintestin seul ; 75 recevant le foie et lintestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de lexpérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce dinfections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, laugmentation de la moelle osseuse, lutilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de linterleukine‑2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment lirradiation du greffon dans lallogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al. Ann Surg 2001;234:404).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Les études chez lhomme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.

Après administration orale de gélules de Prograf, les concentrations sanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heures environ. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil dabsorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20 % et 25 %.

Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des transplantés hépatiques, létat déquilibre des concentrations de Prograf est atteint en 3 jours chez la majorité des patients.

Chez des sujets sains, Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg et Prograf 5 mg Gélules, se sont révélés bioéquivalents, lorsquils ont été administrés à une dose équivalente.

La vitesse et le taux dabsorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués en présence daliments, leffet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates de carbone.

Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale de Prograf est diminuée en cas dadministration après un repas à teneur modérée en graisses (34 % de lapport calorique). Des diminutions de lAUC (27 %) et de la Cmax (50 %) ainsi quune augmentation du tmax (173 %) sont observées dans le sang total.

Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant Prograf immédiatement après un petit déjeuner continental classique, leffet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Des diminutions de lAUC (2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %) et une augmentation du tmax (38 à 80 %) ont été observées sur sang total.

La bile ne modifie pas labsorption de Prograf.

Il existe une forte corrélation entre lAUC et les concentrations résiduelles sur sang total à létat déquilibre. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de lexposition systémique.

Distribution et élimination

Chez lhomme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma denviron 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à lalbumine sérique et à la a‑1‑glycoprotéine acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans lorganisme. À létat déquilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est denviron 1 300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.

La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Chez les transplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de deux fois supérieure à celle des adultes. Des facteurs tels que de faibles taux dhématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi quune induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de laugmentation des taux de clairance observés après transplantation.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est denviron 43 heures. Elle est respectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez ladulte et lenfant transplantés hépatiques, et de 15,6 heures chez ladulte transplanté rénal. Chez les transplantés, laugmentation de la clairance contribue à la diminution de la demi-vie.

Métabolisme et biotransformation

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant quune activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à lactivité pharmacologique du tacrolimus.

Excrétion

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant dêtre éliminé principalement par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et lil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.

Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de lintervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml, ce qui est supérieur à plus de 6 fois le pic moyen de concentration observé avec Prograf en transplantation clinique.

Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers dune diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Composition de la gélule :

Hypromellose

Croscarmellose sodique

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Gélatine

Encre dimpression de lenveloppe de la gélule :

Gomme laque

Dioxyde de titane (E 171)

Propylène glycol

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer ou administrer une suspension à partir du contenu de la gélule de Prograf ne doivent pas contenir de PVC.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après ouverture du suremballage en aluminium: 1 an.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Les gélules doivent être prises immédiatement après l'ouverture de la plaquette thermoformée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium ou plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium pour délivrance à l'unité. Dix gélules par plaquette thermoformée. Trois, cinq, six ou dix plaquettes thermoformées avec un dessiccant dans un suremballage en aluminium.

Boîtes de 30, 50, 60 et 100 gélules en plaquette thermoformée.

Boîtes de 30 x 1, 50 x 1, 60x 1 et 100 x 1 gélules en plaquette thermoformée pour délivrance à l'unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASTELLAS PHARMA

26, quai Charles Pasqua

92300 Levallois Perret

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 358 756 6 2 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-PVDC/Aluminium)

·34009 358 757 2 3 : 50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-PVDC/Aluminium)

·34009 358 758 9 1 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière d'une durée de 6 mois.

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source: ANSM - Mis à jour le : 22/05/2017

Dénomination du médicament

PROGRAF 5 mg, gélule

Tacrolimus

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE PROGRAF 5 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE PROGRAF 5 mg, gélule ?

3. COMMENT PRENDRE PROGRAF 5 mg, gélule ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER PROGRAF 5 mg, gélule ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE PROGRAF 5 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Prograf appartient à une classe de médicaments appelés immunosuppresseurs.

Après votre transplantation d'organe (par exemple foie, rein ou cur), votre système immunitaire va essayer de rejeter le nouvel organe. Prograf est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme en permettant à votre corps d'accepter l'organe transplanté.

Prograf est souvent utilisé en association avec d'autres médicaments qui inhibent également le système immunitaire.

Vous pouvez également recevoir Prograf pour traiter le rejet de votre foie, rein, cur ou autre organe transplanté ou si le traitement que vous preniez précédemment n'a pas pu contrôler cette réponse immunitaire après votre transplantation.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE PROGRAF 5 mg, gélule ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais PROGRAF :

·si vous êtes allergique (hypersensible) au tacrolimus ou à lun des autres composants contenus dans Prograf (mentionnés dans la rubrique 6).

·si vous êtes allergique (hypersensible) aux antibiotiques appartenant à la classe des antibiotiques macrolides (par exemple, érythromycine, clarithromycine, josamycine).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre PROGRAF.

·vous devrez prendre Prograf tous les jours aussi longtemps que vous aurez besoin dune immunosuppression pour prévenir le rejet de votre organe transplanté. Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin,

·pendant que vous prenez Prograf, il se peut que votre médecin souhaite pratiquer occasionnellement différentes analyses (notamment des analyses de sang, durine, des examens de la fonction cardiaque, des bilans visuels et neurologiques). Cela est tout à fait normal et pourra laider à déterminer quelle est la posologie la plus appropriée de Prograf pour vous,

·veuillez éviter de prendre tout médicament de phytothérapie (à base de plantes), tel que le millepertuis (Hypericum perforatum) ou tout autre produit à base de plantes car cela peut modifier lefficacité et la dose de Prograf dont vous avez besoin. En cas de doute, veuillez consulter votre médecin avant de prendre tout produit ou médicament à base de plantes,

·si vous avez des problèmes de foie ou si vous avez eu une maladie qui a pu affecter votre foie, veuillez le signaler à votre médecin car cela peut avoir un effet sur la posologie de Prograf que vous prenez,

·si vous ressentez de fortes douleurs abdominales associées ou non à d'autres symptômes, tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements,

·si vous avez des diarrhées depuis plus dun jour, veuillez le signaler à votre médecin, car il peut être nécessaire dadapter la posologie de Prograf que vous prenez,

·si vous présentez une altération de lactivité électrique de votre cur appelée « allongement de l'intervalle QT »,

·limitez votre exposition au soleil et aux rayons U.V. lorsque vous prenez Prograf en portant des vêtements protecteurs appropriés et en utilisant un écran solaire à fort indice de protection. Ceci à cause du risque potentiel de développement de tumeurs cutanées malignes avec les traitements immunosuppresseurs,

·si vous devez recevoir une vaccination, veuillez en parler auparavant à votre médecin. Il vous conseillera sur la conduite à tenir,

·les patients traités par Prograf ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs (voir rubrique 4). Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des conseils spécifiques sur ces syndromes.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et PROGRAF

Si vous prenez ou avez pris récemment ou pourriez prendre un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un produit de phytothérapie (à base de plantes), parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Prograf ne doit pas être pris avec de la ciclosporine.

Les concentrations sanguines de Prograf peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous prenez et Prograf peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments, ce qui peut nécessiter une interruption de prise, une augmentation ou une diminution de la posologie de Prograf. Vous devez notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez pris récemment des médicaments contenant les substances actives ci-dessous :

·médicaments antifongiques et antibiotiques, en particulier les antibiotiques appelés macrolides, utilisés pour traiter des infections par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, clotrimazole, érythromycine, clarithromycine, josamycine et rifampicine,

·des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), utilisés pour traiter les infections à VIH,

·des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir), utilisés pour traiter les infections à hépatite C,

·médicaments utilisés pour traiter les ulcères destomac et les reflux acides (par exemple oméprazole, lansoprazole ou cimétidine),

·les antiémétiques utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple métoclopramide),

·lhydroxyde de magnésium aluminium (antiacide), utilisé pour traiter les brûlures destomac,

·des traitements hormonaux avec de léthinyloestradiol (par exemple la pilule contraceptive) ou du danazol,

·des médicaments pour lhypertension ou les troubles cardiaques, tels que nifédipine, nicardipine, diltiazem et vérapamil,

·les anti-arythmiques (amiodarone) utilisés pour contrôler larythmie (battements irréguliers du cur),

·les médicaments appelés « statines » utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de triglycérides,

·les anti-épileptiques phénytoïne ou phénobarbital,

·les corticoïdes prednisolone et méthylprednisolone,

·lantidépresseur néfazodone,

·des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou des extraits de Schisandra sphenantera.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez besoin de prendre de libuprofène, de lamphotéricine B ou des antiviraux (par exemple, laciclovir). Ils peuvent aggraver les problèmes rénaux ou nerveux lorsquils sont pris avec Prograf.

Votre médecin doit également savoir si, pendant votre traitement avec Prograf, vous prenez des suppléments de potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone), certains antalgiques (appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS, par exemple libuprofène), des anticoagulants ou des médicaments oraux pour le diabète.

Si vous devez vous faire vacciner, veuillez en informer votre médecin à lavance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

En général, PROGRAF 5 mg, gélule doit être pris à jeun (l'estomac vide) ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse pendant le traitement avec Prograf.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Prograf est excrété dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous prenez Prograf.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines si vous avez des vertiges ou si vous vous sentez somnolent(e), ou si vous avez des difficultés à bien voir après avoir pris PROGRAF 5 mg, gélule. Ces effets sont plus fréquemment observés lorsque Prograf est pris en même temps que des boissons alcoolisées.

Liste des excipients à effet notoire

Prograf contient du lactose.

Prograf contient du lactose. Si vous avez été informé par votre médecin que vous êtes intolérant à certains sucres, veuillez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE PROGRAF 5 mg, gélule ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respecter toujours la posologie de Prograf indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Assurez-vous dobtenir le même médicament à base de tacrolimus chaque fois que vous recevez votre ordonnance, sauf si votre spécialiste en transplantation a accepté de changer pour un autre médicament à base de tacrolimus. Ce médicament doit être pris deux fois par jour. Si laspect de ce médicament nest pas le même que dhabitude, ou si les instructions posologiques ont changé, parlez-en dès que possible à votre médecin ou à votre pharmacien afin de vous assurer que vous avez le bon médicament.

La dose dattaque pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin et calculée en fonction de votre poids corporel. Les premières doses immédiatement après la transplantation sont généralement de :

0,075 - 0,30 mg par kg de poids corporel par jour

en fonction de lorgane transplanté.

Votre posologie dépend de votre état général et des autres médicaments immunosuppresseurs que vous prenez. Votre médecin demandera des analyses de sang régulières pour déterminer la dose correcte et adapter la posologie périodiquement. En général, votre médecin diminuera la dose de Prograf lorsque votre état sera stabilisé. Il vous expliquera avec précision combien de gélules vous devez prendre et à quelle fréquence.

Prograf doit être pris par voie orale deux fois par jour, en général le matin et le soir. En général, Prograf doit être pris à jeun (lestomac vide) ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas. Les gélules doivent être avalées entières avec un verre deau. Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse pendant le traitement avec Prograf. Ne pas avaler le dessicant contenu dans le suremballage en aluminium.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de PROGRAF que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop de Prograf, consultez votre médecin ou contactez le service d'urgences de l'hôpital le plus proche, immédiatement.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre PROGRAF

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre vos gélules de Prograf, attendez le moment de la prochaine prise et continuez à prendre les doses comme auparavant.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre PROGRAF

L'arrêt du traitement par Prograf peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté. N'arrêtez pas le traitement, sauf si votre médecin vous le dit.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prograf diminue les mécanismes de défense de votre organisme pour vous empêcher de rejeter votre organe transplanté. Par conséquent, votre organisme ne sera pas aussi efficace que dhabitude pour lutter contre les infections. Ainsi si vous prenez Prograf, vous êtes susceptible de développer davantage dinfections telles que des infections de la peau, de la bouche, de lestomac et de lintestin, des poumons et des infections urinaires.

Des effets sévères peuvent apparaître, incluant ceux cités ci-dessous. Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous avez ou si vous pensez avoir un des effets indésirables suivants :

·infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) : diarrhée prolongée, fièvre et gorge irritée,

·des tumeurs bénignes et malignes résultant dune immunodépression ont été rapportées,

·un Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT), une maladie caractérisée par de la fièvre et des bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des points rouges localisés, avec ou sans fatigue extrême inexpliquée, une confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), avec des symptômes d'insuffisance rénale aiguë (diurèse faible ou nulle),

·des cas dérythroblastopénie acquise (réduction très importante du nombre de globules rouges) et danémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges du fait de leur dégradation anormale accompagnée de fatigue) ont été rapportés. Vous pouvez ne pas avoir de symptôme ou, selon la sévérité de la maladie, vous pouvez ressentir : fatigue, apathie, pâleur anormale de la peau (teint pâle), souffle court, vertige, mal de tête, douleur dans la poitrine et froideur dans les mains et les pieds,

·des cas dagranulocytose (diminution très importante du nombre de globules blancs accompagnée dulcères dans la bouche, de fièvre et dinfection(s)). Vous pouvez ne pas avoir de symptôme ou vous pouvez ressentir une fièvre soudaine, une rigidité et une gorge irritée,

·des réactions allergiques et anaphylactiques avec les symptômes suivants : une éruption cutanée soudaine qui démange (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, de la face, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entrainer des difficultés à avaler ou à respirer) et vous pouvez ressentir que vous allez vous évanouir,

·un syndrome dEncéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) : mal de tête, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision,

·des torsades de pointes : modification de la fréquence cardiaque qui peut, ou pas, être accompagnée de symptômes tels quune douleur dans la poitrine (angine), évanouissement, vertige ou nausées, palpitations (sentir les battements de cur) et difficulté à respirer,

·une perforation gastro-intestinale : forte douleur abdominale accompagnée ou non, dautres symptômes tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements,

·un syndrome de Stevens-Johnson : douleur cutanée très répandue inexpliquée, gonflement de la face, maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, la bouche, les yeux, les organes génitaux, urticaire, gonflement de la langue, éruption cutanée rouge ou violette qui sétend, desquamation de la peau,

·un syndrome de nécrolyse épidermique toxique : lésions bulleuses et érosives de la peau ou des muqueuses, peau rouge et gonflée qui se détache sur une grande partie du corps,

·un syndrome hémolytique et urémique, une maladie ayant les symptômes suivants : pas ou faible production durine (insuffisance rénale aiguë), fatigue extrême, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), saignements ou bleus anormaux et signes dinfection,

·fonctionnement insuffisant de votre organe transplanté.

Les effets indésirables listés ci-dessous peuvent également apparaître sous Prograf :

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) :

·augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium dans le sang,

·insomnies,

·tremblements, maux de tête,

·hypertension,

·diarrhées, nausées,

·troubles rénaux.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusquà 1 patient sur 10) :

·diminution des taux sanguins de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium, surcharge hydrique, augmentation des taux dacide urique ou des lipides dans le sang, diminution de lappétit, augmentation de lacidité dans le sang, autres modifications des sels minéraux dans le sang,

·signes danxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de lhumeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux,

·convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois douloureux) dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles nerveux,

·vision trouble, augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires,

·bourdonnements dans les oreilles,

·diminution du flux sanguin dans les vaisseaux du cur, augmentation de la fréquence cardiaque,

·saignements, obstruction partielle ou complète des vaisseaux sanguins, hypotension,

·essoufflement, modifications du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des poumons, inflammation du pharynx, toux, état grippal,

·inflammations ou ulcères provoquant des douleurs abdominales ou des diarrhées, saignements dans lestomac, inflammations ou ulcères dans la bouche, accumulation de liquide dans labdomen, vomissements, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulences (« gaz »), ballonnements, selles molles, troubles gastriques,

·anomalies des enzymes hépatiques et du fonctionnement du foie, coloration jaune de la peau due à des troubles hépatiques, atteinte du tissu hépatique et inflammation du foie,

·démangeaisons, éruptions, perte de cheveux, acné, transpiration excessive,

·douleurs dans les articulations, les membres ou le dos, spasmes musculaires,

·insuffisance du fonctionnement des reins, diminution de la production durine, gêne ou douleur à la miction,

·faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans votre corps, douleur et gêne, augmentation de lenzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la température.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusquà 1 patient sur 100) :

·anomalies de la coagulation, diminution du nombre de toutes les cellules sanguines,

·déshydratation, diminution des taux de protéines ou de sucre dans le sang, augmentation du taux de phosphate dans le sang,

·coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux, troubles de lélocution et du langage, problèmes de mémoire,

·opacité du cristallin,

·troubles de laudition,

·battements irréguliers du cur, arrêt cardiaque, diminution du fonctionnement de votre cur, affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du cur, accélération du rythme cardiaque, anomalies de lECG, troubles du pouls et de la fréquence cardiaque,

·caillot sanguin dans une veine dun membre, choc vasculaire,

·difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme,

·occlusion intestinale, augmentation du taux de lenzyme amylase dans le sang, reflux du contenu de lestomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée,

·dermatite, sensation de brûlure au soleil,

·troubles articulaires,

·impossibilité duriner, règles douloureuses et pertes menstruelles anormales,

·défaillance de certains organes, état grippal, augmentation de la sensibilité à la chaleur et au froid, sensation doppression dans la poitrine, sensation dénervement, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de lenzyme lactate déshydrogénase dans le sang, perte de poids.

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusquà 1 patient sur 1 000) :

·petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins,

·augmentation de la raideur musculaire,

·cécité,

·surdité,

·accumulation de liquide autour du cur,

·difficultés respiratoires aiguës,

·formation dun kyste dans votre pancréas,

·troubles de la circulation sanguine dans le foie,

·développement excessif du système pileux,

·soif, chutes, sensation doppression dans votre poitrine, diminution de la mobilité, ulcère.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusquà 1 patient sur 10 000) :

·faiblesse musculaire,

·anomalies de léchocardiogramme,

·insuffisance hépatique, rétrécissement des canaux biliaires,

·miction douloureuse avec du sang dans les urines,

·augmentation du tissu adipeux.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER PROGRAF 5 mg, gélule ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Prenez les gélules immédiatement après les avoir sorties de la plaquette thermoformée.

Ne pas utiliser PROGRAF 5 mg, gélule après la date de péremption mentionnée sur la boîte et la plaquette thermoformée après {EXP }. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois. Utiliser toutes les gélules dans l'année qui suit l'ouverture du suremballage en aluminium.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient PROGRAF ?

La substance active est : le tacrolimus

Chaque gélule contient 5 mg de tacrolimus exprimé en tacrolimus monohydrate.

Les autres composants sont :

Composition de la gélule : Hypromellose, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Encre dimpression de lenveloppe de la gélule : Gomme laque, dioxyde de titane (E 171) et propylène glycol.

Enveloppe de la gélule : Dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), gélatine.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que PROGRAF 5 mg, gélule et contenu de l'emballage extérieur ?

Gélules de gélatine gris-rouge opaque portant les inscriptions blanches « 5 mg » et « [f] 657 », contenant une poudre blanche.

Prograf 5 mg gélule est présenté sous plaquette thermoformée de 10 gélules, dans un suremballage en aluminium, contenant un dessicant protégeant les gélules de l'humidité. Le dessicant ne doit pas être avalé.

Des présentations de 30, 50, 60 et 100 gélules sont disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ASTELLAS PHARMA

26, quai Charles Pasqua

92300 Levallois Perret

Exploitant

ASTELLAS PHARMA

26, quai Charles Pasqua

92300 Levallois Perret

Fabricant

ASTELLAS IRELAND CO, LTD

KILLORGLIN

CO KERRY

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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