PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé contient 3,338 mg de périndopril correspondant à 4 mg de périndopril tert-butylamine et 1,25 mg d'indapamide.

Excipient: 58,456 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimés oblongs blancs, avec une barre de cassure sur les deux faces, gravés d'un « H » de part et d'autre de la barre de cassure sur une face et sans gravure sur l'autre face.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg est indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par périndopril seul.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau).

La posologie usuelle est de un comprimé de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d'administrer les constituants de l'association à des posologies adaptées individuellement.

Dans les cas cliniquement appropriés, le passage direct de la monothérapie à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg peut être pris en considération.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4

Le traitement est débuté à la posologie usuelle d'un comprimé de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg par jour.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/min), la posologie maximale doit être de un comprimé de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg par jour.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Le suivi médical courant comprend un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4et 5.2

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Enfant et adolescent (moins de 18 ans)

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance de périndopril n'ont pas été établies.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Liées au périndopril:

·hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC),

·antécédent d'angio-dème (dème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

·angio-dème héréditaire ou idiopathique,

·2ème et 3ème trimestres de la grossesse (cf. rubriques 4.4 et 4.6).

Liées à l'indapamide:

·hypersensibilité à l'indapamide ou à tout autre sulfamide,

·insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn),

·encéphalopathie hépatique,

·insuffisance hépatique sévère,

·hypokaliémie,

·En règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d'association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointe (voir rubrique 4.5),

·allaitement (voir rubrique 4.6).

Liées à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg:

·hypersensibilité à l'un des excipients.

En raison du manque de données, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez:

·les patients dialysés,

·les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Communes à périndopril et indapamide

En dehors des hypokaliémies, il n'a pas été montré de réduction significative des effets indésirables pour l'association faiblement dosée PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé, en comparaison aux posologies les plus faibles approuvées pour chacun des composants (voir rubrique 4.8.)

Une augmentation de la fréquence des réactions idiosyncrasiques chez le patient exposé simultanément à deux nouveaux agents antihypertenseurs ne peut être exclue. Pour minimiser ce risque, le patient doit être surveillé avec attention.

Lithium

La prise de lithium avec l'association de périndopril et d'indapamide est généralement déconseillée (voir rubrique 4.5).

Liées au périndopril

·Neutropénie/agranulocytose Des cas de neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportés chez des patients recevant un IEC. Il est rare d'observer une neutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur de complications. Le périndopril doit être administré avec une prudence extrême en cas de collagénose, de traitement par immunosuppresseur, allopurinol ou procainamide, ou lorsque ces facteurs de complication sont associés, surtout en cas d'altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections sévères, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapie intensive. Si le périndopril est administré chez de tels patients, une surveillance périodique des leucocytes est recommandée et il convient d'informer le patient de signaler tout signe d'infection (tel que mal de gorge, fièvre).

·Hypersensibilité/angio-dème (dème de Quincke) Un angio-dème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, périndopril inclus. Cet effet peut survenir à tout moment au cours du traitement. Dans de tels cas, périndopril doit être arrêté immédiatement et une surveillance adéquate doit être instaurée et poursuivie jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'dème est limité à la face et aux lèvres, il disparaît habituellement sans traitement, néanmoins des antihistaminiques se sont avérés utiles dans le traitement de ces symptômes. L'angio-dème associé à un dème laryngé peut être fatal. Si l'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx expose à un risque d'obstruction des voies aériennes, un traitement approprié incluant l'administration d'une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures destinées à maintenir les voies aériennes dégagées, doit être instauré d'urgence. Un taux plus élevé de survenue d'angio-dème a été observé chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres patients. Les patients ayant un antécédent d'dème de Quincke non lié à la prise d'un IEC ont un risque accru d'dème de Quincke sous IEC (voir rubrique 4.3). Un angio-dème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un IEC. Ces patients ont présentés des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas il n'y a pas eu préalablement d'angio-dème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L'angio-dème a été diagnostiqué par des procédés incluant un scanner CT abdominal, ou une échographie ou une intervention chirurgicale et les symptômes ont disparus après arrêt de l'IEC. L'angio-dème intestinal doit être intégré dans le diagnostique différentiel des patients sous IEC présentant une douleur abdominale.

·Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la vie du patient, lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Un traitement par IEC doit être instauré avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et doit être évité chez ceux suivant une immunothérapie par venin. Ces réactions sont évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement par IEC et une désensibilisation.

·Réactions anaphylactoïdes au cours de l'aphérèse des LDL Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été observées chez des patients traités par IEC au cours d'une aphérèse des LDL utilisant du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

·Patients hémodialysés Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (telles que AN 69) et conjointement traités par un IEC. L'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou l'administration d'un antihypertenseur appartenant à une classe pharmacologique différente doit être envisagée chez ces patients.

·Diurétiques épargneurs potassique, et sels de potassium L'association du périndopril à des diurétiques épargneurs potassique, à des sels de potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

·Grossesse Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l'indapamide

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

·Photosensibilité Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité apparaît pendant le traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s'avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou à la lumière UV.

Précautions d'emploi

Communes à périndopril et indapamide

·Insuffisance rénale En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à la posologie réduite soit avec un seul des constituants. Chez ces malades, le suivi médical courant comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 2 semaines de traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. L'insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale avec sténose de l'artère rénale. Le médicament n'est généralement pas recommandé en cas de sténose de l'artère rénale bilatérale ou d'un rein fonctionnel unique.

·Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique Il existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale). Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite de traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

·Kaliémie L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle régulier de la kaliémie doit être effectué.

·Excipient ayant un effet notoire PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 2 mg/0,625 mg est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose.

Liées à périndopril

·Toux Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

·Enfant et adolescent L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

·Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...) Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose démato-ascitique. Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et, bien que rarement, elle peut apparaître dans un délai variable. Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être à posologie plus faible et l'augmentation progressive.

·Sujet âgé La fonction rénale et la kaliémie sont contrôlées avant le début du traitement. La dose de départ est ajustée en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

·Sujet ayant une athérosclérose connue Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à une faible posologie.

·Hypertension rénovasculaire Le traitement d'une hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les IEC peuvent être bénéfiques chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire, en attente d'une intervention chirurgicale corrective ou quand une telle intervention chirurgicale n'est pas possible. Si PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 2 mg/0,625 mg est prescrit chez les patients pour lesquels une sténose de l'artère rénale est connue ou suspectée, le traitement doit être instauré à l'hôpital avec une dose faible et la fonction rénale et la kaliémie doivent être surveillées, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

·Autres populations à risque Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne: l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

·Patient diabétique Chez le patient diabétique traité par antidiabétiques oraux ou insuline, un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du premier mois de traitement par IEC.

·Différences ethniques Comme avec les autres IEC, l'effet antihypertenseur du périndopril peut être moins marqué chez les patients de population noire que chez les autres populations de patients, à cause d'une prévalence accrue de patients à faible activité rénine dans la population noire hypertendue.

·Intervention chirurgicale/anesthésie En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique des inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme périndopril, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention.

·Sténose valvulaire mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique Les IEC doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une obstruction à l'éjection du ventricule gauche.

·Insuffisance hépatique Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome qui débute par un ictère cholestatique et évolue vers une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. En cas d'apparition d'un ictère ou d'une élévation importante des enzymes hépatiques, l'administration de l'IEC doit être arrêtée et le patient doit être sous surveillance médicale adéquate (voir rubrique 4.8).

·Hyperkaliémie Des élévations de la kaliémie ont été observées chez des patients traités par IEC, y compris par périndopril. Les facteurs de risque de développement d'une hyperkaliémie sont: l'insuffisance rénale, aggravation de la fonction rénale, âge (> 70 ans), diabète sucré, évènements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et utilisation concomitante de diurétiques épargneurs potassiques (ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium (ex: héparine). L'utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques épargneurs potassique ou de substituts de sel contenant du potassium en particulier chez les patients ayant une fonction rénale altérée, peut entraîner une augmentation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut causer des arythmies sérieuses, quelques fois fatales. Si la prise concomitante de ces produits est jugée nécessaire, une surveillance régulière de la kaliémie est recommandée (voir rubrique 4.5).

Liées à l'indapamide

·Equilibre hydro-électrolytique Natrémie Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable. Le contrôle doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9). Kaliémie La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec dèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement. La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Calcémie Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Glycémie Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie notamment en présence d'hypokaliémie. Acide urique Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.

·Fonction rénale et diurétiques Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft: Clcr = (140 - âge) × poids/0,814 × créatininémie avec: l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l. Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

·Sportifs L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Communes à périndopril et indapamide

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation réversible de la lithiémie et toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante du lithium et d'un IEC. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut accroître la lithiémie et aggraver le risque de toxicité du lithium en présence d'un IEC. L'utilisation de la combinaison périndopril et indapamide avec du lithium n'est pas recommandée, mais si cette association est indispensable, la lithiémie doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la tension artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur, si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L'administration simultanée d'IEC et d'AINS (dont acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs), peut atténuer l'effet antihypertenseur. L'utilisation concomitante d'IEC et d'AINS peut entraîner une augmentation du risque de détérioration de la fonction rénale, incluant une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients à fonction rénale altérée. L'association doit être administrée avec précaution en particulier chez le sujet âgé. Le malade doit être suffisamment hydraté et la fonction rénale doit être surveillée en début de traitement concomitant, et régulièrement par la suite.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticoïdes).

+ Autres antihypertenseurs

L'utilisation d'autres antihypertenseurs avec périndopril/indapamide peut entraîner une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

Liées au périndopril

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs potassique (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés...), potassium (sels de)

Les IEC atténuent les pertes potassiques induites par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs potassique tels que spironolactone, triamtérène, ou amiloride, suppléments de potassium, ou les substituts contenant un sel de potassium peuvent significativement augmenter la kaliémie (potentiellement létale). Si une administration conjointe est indiquée, elle doit être effectuée avec prudence et la kaliémie et l'ECG doivent être fréquemment contrôlés.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Décrit pour le captopril et l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques est très rare (amélioration de la tolérance au glucose avec une réduction des besoins en insuline).

Associations à prendre en compte

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunodépresseurs, corticoïdes (voie générale) ou procaïnamide

Une administration concomitante avec des IEC peut entraîner un risque accru de leucopénie.

+ Anesthésiques

Les IEC peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques.

+ Diurétiques (thiazidique ou diurétiques de l'anse)

L'instauration d'un traitement par un IEC chez les patients sous traitement diurétique à haute dose peut entraîner une déplétion volémique et un risque d'hypotension.

+ Or

Réactions nitritoïdes (symptômes incluant une rougeur du visage, des nausées, des vomissements et une hypotension) ont rarement été rapportées chez les patients ayant un traitement injectable d'or (aurothiomalate de sodium) concomitant à un traitement par IEC incluant périndopril.

Liées à l'indapamide

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avec précaution lorsqu'il est associé à des médicaments donnant des torsades de pointe tels que antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide); antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, brétylium, sotalol); quelques neuroleptiques: (chlorpromazine, cyamemazine, lévomepromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine.

Prévention de l'hypokaliémie et si besoin, correction: surveillance de l'espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

Associations à prendre en compte

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 micromol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l'association, sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendant l'allaitement, c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

Lié au périndopril

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une ftotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l'indapamide

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémie fto-placentaire et un retard de croissance. De plus, de rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés chez les nourrissons exposés in utero près du terme de la grossesse.

Allaitement

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg est contre-indiqué au cours de l'allaitement.

Lié au périndopril

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du perindopril au cours de l'allaitement, le perindopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Lié à l'indapamide

L'Indapamide est excrété dans le lait maternel. L'Indapamide est proche des diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours de l'allaitement. Une hypersensibilité, une hypokaliémie et un ictère nucléaire du nouveau-né peuvent survenir.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Liés au périndopril, à l'indapamide et à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg a un effet mineur ou modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par indapamide. Deux pour cent des patients traités par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1, 25 mg ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l).

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du traitement et sont classés dans l'ordre de fréquence suivant:

Très fréquents (> 1/10);

Fréquents (≥ 1/100 - < 1/10);

Peu fréquents (≥ 1/1 000 - < 1/100);

Rares (≥ 1/10 000 - <1/1 000);

Très rares (<1/10 000)

Non connus (ne peut être estimé à partir de données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares:

Thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique.

Une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).

Affections psychiatriques

Peu fréquents: troubles de l'humeur, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux

Fréquents: paresthésie, céphalées, étourdissements, vertiges.

Très rare: confusion.

Affections oculaires

Fréquents: troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique ou non (voir section 4.4)

Affections cardiaques

Très rares: arythmie incluant une bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, angine de poitrine et infarctus du myocarde pouvant être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dyspnée.

Peu fréquent: bronchospasme.

Très rares: pneumopathie éosinophile, rhinite

Affections gastro-intestinales

Fréquents: constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusies, dyspepsie, diarrhée.

Très rares: pancréatite, angio-dème intestinal.

Affections hépatobiliaires

Très rare: hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4)

Non connu: en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash, prurit, éruptions maculopapulaires

Peu fréquents: angio-dème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique 4.4)

Réactions d'hypersensibilité, essentiellement dermatologique, chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques,

Purpura

Possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant.

Très rares: érythème polymorphe, nécrose épidermique toxique, syndrome de Steven Johnson.

Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: insuffisance rénale.

Très rare: insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent: impuissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie.

Peu fréquent: sueurs.

Investigations

Déplétion potassique avec baisse importante de la kaliémie dans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4).

Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine de déshydratation et d'hypotension orthostatique.

Elévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement.

Augmentation modérée de l'urée et de la créatininémie, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, d'hypertension artérielle traitée par diurétiques, d'insuffisance rénale.

Hyperkaliémie, habituellement transitoire.

Rare: augmentation de la calcémie.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension avec possibilité de nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels et oligurie allant jusqu'à l'anurie (causée par l'hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être traitée par la mise du patient en décubitus, tête basse. Au besoin une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être faite ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, forme active de périndopril, est dialysable (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Groupe pharmacothérapeutique: périndopril et diurétiques

Code ATC: C09BA04

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg est l'association de périndopril, sel de tert-butylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément, auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action de synergie additive des deux produits associés.

Mécanisme de l'action pharmacologique

Lié à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg entraîne une synergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants.

Lié au périndopril

Périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice; mais également qui stimule la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.

Il en résulte:

·une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

·une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,

·une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites étant inactifs.

Périndopril réduit le travail du cur:

·par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge,

·par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence:

·une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,

·une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

·une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,

·une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Lié à l'indapamide

Indapamide est un dérivé sulfonamide à noyau indol, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. Indapamide inhibe la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Liées à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique en positions couchée et debout. Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est obtenue en moins d'un mois, sans échappement; l'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques, l'administration concomitante de périndopril et indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif a évalué par échocardiographie les effets de l'association périndopril/indapamide versus énalapril en monothérapie sur l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).

Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l'homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes: périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg une prise par jour pendant un an de traitement. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu'à 8 mg de périndopril et 2,5 mg d'indapamide ou 40 mg d'énalapril en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg (versus 20 % avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m2) que dans le groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patients randomisés. La variation de l'IMVG entre les deux groupes a été de -8,3 g/m2 (IC 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001).

Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint avec des doses de périndopril/indapamide supérieures à celles enregistrées pour PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 2 mg/0,625 mg et PERINDOPRIL/ INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de -5,8 mmHg (IC 95 % (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC 95 % (-3,6, -0,9), p = 0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.

Liées au périndopril

Périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère. Une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique est observée en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

Périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Liées à l'indapamide

Indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires périphériques totales et artériolaires.

Indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.

De plus, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que indapamide:

Respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,

Respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Liées à Périndopril/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg

L'administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.

Liées au périndopril

Après administration orale, périndopril est rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d'1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Périndopril est une prodrogue. 20 % du périndopril administré atteint la circulation sanguine sous la forme du métabolite actif périndoprilate. Cinq métabolites inactifs supplémentaires sont également formés en plus du périndoprilate actif. Le pic de concentration plasmatique de périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la conversion en périndoprilate, et donc la biodisponibilité, périndopril, sel de tert-butylamine doit être administré par voie orale en une prise quotidienne unique, le matin, avant un repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.

Le volume de distribution est d'environ 0,2 l/kg pour le périndoprilate non lié. La liaison aux protéines plasmatiques (principalement à l'enzyme de conversion) est de 20 %, mais concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie de la fraction non liée est d'environ 17 heures, résultant en un état d'équilibre en 4 jours.

Le périndoprilate est éliminé plus lentement chez le sujet âgé, ainsi que chez l'insuffisant cardiaque ou rénal. Une adaptation posologique est souhaitable en cas d'insuffisance rénale, en fonction de la sévérité de celle-ci (clairance de la créatinine).

La clairance de la dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Chez le cirrhotique, la cinétique de périndopril est modifiée: la clairance hépatique de la molécule-mère est diminuée de moitié. Toutefois, la quantité du périndoprilate formé n'est pas abaissée et un ajustement posologique n'est donc pas nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l'indapamide

Indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport à périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec périndopril et indapamide n'ont pas montré de potentiel génotoxique, cancérogène ou tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 et 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA-Aluminium-PVC/Aluminium)..

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

RATIOPHARM GmbH

Graf Arco Strasse 3

89079 Ulm

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·387 939-8 ou 34009 387 939 8 7: 14 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

·387 940-6 ou 34009 387 940 6 9: 20 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

·387 941-2 ou 34009 387 941 2 0: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

·387 942-9 ou 34009 387 942 9 8: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

·387 943-5 ou 34009 387 943 5 9: 50 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

·387 944-1 ou 34009 387 944 1 0: 56 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

·387 945-8 ou 34009 387 945 8 8: 60 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

·387 946-4 ou 34009 387 946 4 9: 90 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

·573 507-7 ou 34009 573 507 7 2: 100 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

·573 508-3 ou 34009 573 508 3 3: 500 comprimés sous plaquette thermoformée (PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.


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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

Dénomination du médicament

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé

Périndopril tertbutylamine et indapamide.

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé ?

3. COMMENT PRENDRE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé est une association de deux principes actifs, périndopril et indapamide.

Le périndopril appartient à la classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC). Les IEC agissent en dilatant les vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le travail du cur pour expulser le sang dans les vaisseaux.

L'indapamide est un diurétique. Les diurétiques augmentent la quantité d'urine produite par les reins. Cependant, l'indapamide est différent des autres diurétiques; il n'entraîne qu'une légère augmentation de la quantité d'urine produite.

Ces deux principes actifs réduisent la pression artérielle et agissent ensemble pour la contrôler.

Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé est un anti-hypertenseur et est indiqué dans le traitement de l'hypertension.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé:

·si vous êtes allergique (hypersensible) au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (comme ramipril, lisinopril, fosinopril), à l'indapamide ou à tout autre sulfamide ou à l'un des autres composants contenus dans PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé sécable (voir composition),

·si vous avez déjà eu des symptômes tels que des sifflements respiratoires, un gonflement de la face ou de la langue, des démangeaisons intenses ou des éruptions cutanées sévères lors d'un traitement antérieur par IEC ou si un membre de votre famille a déjà eu ces symptômes quelles qu'en soient les circonstances (état appelé angio-dème ou dème de Quincke),

·si vous avez une maladie sévère du foie ou si vous souffrez d'un état appelé encéphalopathie hépatique (troubles neurologiques graves rencontrés lors d'insuffisance hépatique sévère)

·si vous avez une maladie sévère du rein ou si vous êtes dialysé,

·si vous avez un taux anormalement bas ou élevé de potassium sanguin (une hypokaliémie),

·si une décompensation cardiaque non traitée est suspectée (importante rétention d'eau, difficultés à respirer),

·si vous êtes enceinte depuis plus de 3 mois (Il est également préférable d'éviter de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé en début de grossesse, voir rubrique Grossesse)

·si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé:

Prévenez votre médecin avant de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé:

·si vous avez une sténose aortique (rétrécissement de l'artère principale alimentant le cur) ou une cardiomyopathie hypertrophique (maladie du muscle cardiaque) ou une sténose de l'artère rénale (rétrécissement de l'artère rénale),

·si vous avez une maladie cardiaque ou rénale,

·si vous avez des problèmes hépatiques,

·si vous souffrez d'une maladie du collagène (maladie de la peau) comme un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie,

·si vous souffrez d'athérosclérose (durcissement des artères),

·si vous souffrez de goutte,

·si vous êtes diabétique,

·si vous suivez un régime strict pauvre en sel ou si vous utilisez un substitut de sel contenant du potassium,

·si vous prenez du lithium ou des diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène) car leur utilisation en même temps que PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé sécable doit être évitée (voir « Prise d'autres médicaments »).

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique Grossesse).

Informez également votre médecin que vous prenez PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé:

·si vous devez subir une anesthésie et/ou une intervention chirurgicale,

·si vous avez souffert récemment de diarrhées et de vomissements, ou si vous êtes deshydraté,

·si vous devez subir une hémodialyse ou une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) (qui consiste à enlever du cholestérol de votre sang avec une machine),

·si vous devez recevoir un traitement de désensibilisation pour réduire les effets d'une allergie aux piqûres d'abeilles ou de guêpes,

·si vous devez subir un examen médical nécessitant une injection d'un produit de contraste iodé (une substance qui rend les organes comme le rein ou l'estomac visibles aux rayons X).

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé ne doit pas être utilisé chez les enfants.

Interactions avec d'autres médicaments

Les sportifs doivent être avertis que PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé contient un principe actif (indapamide) pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Prise d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Vous devez éviter de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé avec:

·du lithium (médicament utilisé pour traiter la dépression),

·des diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène), sels de potassium,

Le traitement par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé peut être affecté par d'autres médicaments. Si vous prenez l'un des médicaments suivants, parlez-en à votre médecin du fait de précautions d'emploi particulières:

·d'autres médicaments pour traiter une hypertension,

·procaïnamide (médicament pour le traitement de battements cardiaques irréguliers),

·allopurinol (médicament pour le traitement de la goutte),

·terfénadine ou astémizole (médicament pour le traitement du rhume des foins ou des allergies),

·corticostéroïdes (médicaments utilisés pour traiter divers troubles incluant l'asthme sévère et la polyarthrite rhumatoïde),

·immunosuppresseurs (médicaments utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes ou suite à une transplantation chirurgicale pour prévenir le rejet (ex.: ciclosporine),

·médicaments pour le traitement du cancer,

·erythromycine par injection (un antibiotique),

·halofantrine (médicament utilisé pour traiter certains types de paludisme),

·pentamidine (médicament utilisé pour traiter la pneumonie),

·or injectable (médicament utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde),

·vincamine (médicament utilisé pour traiter des troubles symptomatiques cognitifs chez les personnes âgées, en particulier les troubles de la mémoire),

·bépridil (médicament utilisé pour traiter l'angine de poitrine),

·médicaments utilisés pour des problèmes du rythme cardiaque (ex.: quinidine, hydroquinidine, disopyramide, amiodarone, sotalol),

·digoxine ou autres digitaliques (pour le traitement de problèmes cardiaques),

·baclofène (médicament pour traiter la raideur musculaire survenant notamment lors de scléroses multiples),

·médicaments pour traiter le diabète tels que insuline ou metformine,

·calcium y compris les suppléments calciques,

·laxatifs stimulants (ex.: sené),

·anti-inflammatoires non-stéroïdiens (ex.: ibuprofène) ou dose élevée de salicylates (ex.: aspirine),

·amphotéricine B par injection (pour traiter une infection fongique (dûe à des champignons microscopiques) sévère),

·médicaments pour traiter des troubles mentaux tels que dépression, anxiété, schizophrénie (ex.: antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, ex: amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride, haloperidol, droperidol),

·tétracosactide (pour traiter la maladie de Crohn).

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Il est conseillé de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé avant un repas.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé avant d'être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Vous ne devez pas prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé si vous allaitez.

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter.

Consulter votre médecin immédiatement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sportifs

Les sportifs doivent être avertis que PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé contient un principe actif (indapamide) pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé n'affecte pas la vigilance mais des réactions individuelles comme des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients. Par conséquent, votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé

Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude consultez votre médecin ou votre pharmacien. La dose habituelle est de un comprimé une fois par jour. Votre médecin pourra décider d'augmenter la posologie à 2 comprimés par jour ou à modifier la posologie si vous souffrez d'insuffisance rénale. Le comprimé doit être avalé avec un verre d'eau en une prise quotidienne, de préférence le matin et avant le repas.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris trop de comprimés, contactez immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche. L'évènement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension. Si une hypotension importante se produit (symptômes tels que des vertiges ou des étourdissements), elle peut être combattue en allongeant le patient, avec les jambes relevées.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé:

Il est important de prendre votre médicament chaque jour car un traitement régulier est plus efficace. Cependant, si vous avez oublié de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé, reprenez simplement votre traitement le jour suivant comme d'habitude.

Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé:

Le traitement de l'hypertension artérielle étant généralement un traitement de longue durée, vous devez demander conseil à votre médecin avant de l'interrompre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, arrêtez tout de suite de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé et contactez immédiatement votre médecin:

Peu fréquemment rapportés (< 1/100, ≥ 1/1000):

·gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge avec des difficultés à respirer.

Très rarement rapportés (< 1/10 000):

·battements du cur inhabituellement rapides ou irréguliers.

·douleur à la poitrine due à une angine de poitrine ou à une attaque cardiaque.

·sévères gonflements et saignements des lèvres, des yeux, de la bouche, du nez et des parties génitales.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés:

·Fréquents (< 1/10, ≥ 1/100): maux de tête, étourdissements, vertiges, sensations de picotements et de fourmillements, troubles de la vision, acouphènes (sensation de bruits dans les oreilles), faiblesse liée à une hypotension, toux, essoufflement, nausées, vomissements, douleur abdominales, troubles du goût, bouche sèche, indigestion, diarrhées, constipation, éruption cutanée, démangeaisons, crampes musculaires, sensation de fatigue.

·Peu fréquents (< 1/100, ≥ 1/1 000): troubles de l'humeur et du sommeil, bronchospasmes, sifflements respiratoires et essoufflements, urticaire, saignements ou ecchymoses inhabituels, problèmes rénaux, impuissance, sueurs.

·Très rares (< 1/10 000): confusion, pneumopathie éosinophile (rare type de pneumonie), nez bouché ou écoulement nasal, réaction allergique dans l'intestin grêle (angio-dème intestinal), manifestations sévères de la peau telles que érythème polymorphe. Si vous souffrez d'un lupus erythémateux disséminé (maladie du collagène), il peut s'aggraver. Photosensibilité.

Modifications des paramètres biologiques sanguins. Votre médecin pourra être amené à faire pratiquer des examens sanguins afin de contrôler ces paramètres.

Troubles mentaux chez les patients présentant une maladie préexistante du foie.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé après la date de péremption mentionnée sur la plaquette et sur la boîte. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé?

Les substances actives sont:

Périndopril tert-butylamine et indapamide.

Chaque comprimé contient 3,338 mg de périndopril correspondant à 4 mg de périndopril tert-butylamine et 1,25 mg d'indapamide.

Les autres composants sont:

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé.

Comprimés oblongs blancs, avec une barre de cassure sur les deux faces, gravés d'un « H » de part et d'autre de la barre de cassure sur une face et sans gravure sur l'autre face.

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE RATIOPHARM 4 mg/1,25 mg, comprimé est disponible sous plaquettes thermoformées, en boîte de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 et 500 comprimés. La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

RATIOPHARM GmbH

Graf Arco Strasse 3

89079 Ulm

ALLEMAGNE

Exploitant

TEVA SANTE

100-110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant

MERCKLE GMBH

GRAF ARCO STRASSE 3

89079 ULM

ALLEMAGNE

ou

SPECIFAR S.A.

1, 28 OCTOVRIOU STR.

12351 AGIA VARVARA, ATHENES

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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