PACLITAXEL MYLAN PHARMA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 23/02/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PACLITAXEL MYLAN PHARMA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg de paclitaxel.

Un flacon de 5 ml renferme 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml renferme 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml renferme 300 mg de paclitaxel.

Excipient(s) à effet notoire : Ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyéthylénée) (527 mg/ml) et éthanol (395 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

La solution de PACLITAXEL MYLAN PHARMA est claire, incolore à légèrement jaune, visqueuse.

pH : 3,0 4,9

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Carcinome de lovaire :

En traitement de première intention du cancer de lovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine ;

En traitement de deuxième intention du cancer de lovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant un carcinome métastatique de lovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein :

En traitement adjuvant, le paclitaxel est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC).

Le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpression HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, le paclitaxel est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base danthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé :

Le paclitaxel, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA :

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Paclitaxel doit uniquement être administré sous le contrôle dun spécialiste en oncologie et ce dans des unités spécialisées dans ladministration dagents cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

Posologie

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de paclitaxel :

Médicament

Posologie

Administration avant Paclitaxel

dexaméthasone

20 mg per os* ou IV

Pour ladministration orale:

environ 12 et 6 heures ou

pour ladministration IV: 30 à 60 min

diphenhydramine**

50 mg IV

30 à 60 min

cimetidine ou

ranitidine

300 mg IV

50 mg IV

30 à 60 min

* 8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.

** ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.

Le paclitaxel doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < 0,22 µm (voir rubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de lovaire :

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées : paclitaxel 175 mg/m² en administration intraveineuse de 3 heures, suivi dune administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou paclitaxel 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi dune administration de cisplatine 75 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de lovaire :

La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administré sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein :

La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administré sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein :

Lors d'une association avec doxorubicine (50 mg/m²), le paclitaxel doit être administré 24 heures après doxorubicine. La posologie recommandée de paclitaxel est de 220 mg/m² en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 4.5 et 5.1).

Lors dune association avec le trastuzumab (Herceptin), la posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² en administration I.V. sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de paclitaxel peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein :

La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules :

La dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA :

La dose recommandée de paclitaxel est de 100 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

Le paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles nest pas supérieur ou égal à 1.500 /mm3 (≥ 1.000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes ≥ à 100.000 /mm3 (≥ 75.000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 /mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique :

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Population pédiatrique

L'utilisation de paclitaxel chez les enfants de moins de 18 ans n'est pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données d'efficacité et de tolérance.

Mode dadministration

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, en particulier à l'huile de ricin polyoxyéthylénée (voir rubrique 4.4.).

Le traitement par paclitaxel ne doit pas être débuté chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1.500/mm3 (< 1.000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

Le paclitaxel est contre indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Dans le sarcome de Kaposi, le paclitaxel est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

En raison du risque d'extravasation, il est conseillé de surveiller pendant ladministration lapparition dune possible infiltration au niveau du site dinjection.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administration de paclitaxel (voir rubrique 4.2.).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5.).

Des réactions d'hypersensibilité sévères (réactions anaphylactiques) caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-oedème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traitées par paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, dinstaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000 /mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Les patients présentant une insuffisance hépatiquepeuvent être exposés à un risque accru deffets indésirables, en particulier une myélodépression de grade 3-4. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il na pas été montré que la toxicité de paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue dune myélodépression profonde (voir rubrique 4.2).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée nest disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est, notamment pendant la première heure, préconisée durant la perfusion de paclitaxel. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas dinsuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec doxorubicine ou trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m²) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique dune poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin ou de la doxorubicine).

Bien que la neuropathie périphériquesoit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel. Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes dun cancer de lovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et le cyclophosphamide suivi du cisplatine.

PACLITAXEL MYLAN PHARMA contient du ricinoléate de macrogolglycérol (527 mg/ml), cet excipient pouvant entrainer des réactions allergiques graves.

Des précautions spéciales doivent être prises afin déviter une administration intra-artérielle du paclitaxel. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez lanimal lors dadministrations intra-artérielles, au cours détudes de tolérance locale.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

Dans la mesure où PACLITAXEL MYLAN PHARMA contient 395 mg/ml d'éthanol, de possibles effets centraux et autres effets devront être envisagés.

Ce médicament contient 50 % (par volume) déthanol (alcool), cest-à-dire que chaque dose représente 20 g dalcool pour un flacon de 50 ml de solution à diluer pour perfusion, soit léquivalent de 520 ml de bière ou 210 ml de vin.

Cette quantité peut être dangereuse chez les patients atteints dalcoolisme. Elle doit également être prise en considération chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et chez les patients à haut risque ainsi que chez ceux atteints de troubles hépatiques ou dépilepsie.

PACLITAXEL MYLAN PHARMA peut altérer les effets dautres médicaments en raison de sa teneur élevée en alcool.

PACLITAXEL MYLAN PHARMA peut altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines en raison de sa teneur élevée en alcool.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients nayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

Uneinflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25 %.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Dans le traitement de première intention du cancer de lovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance est celle dun médicament donné en monothérapie. Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20 % de la clairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, le paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique 5.2.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso-enzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Des études cliniques ont démontré que le métabolisme lié au CYP2C8 du paclitaxel, conduisant au 6 alpha-hydroxypaclitaxel, est la principale voie métabolique chez lhomme. Ladministration simultanée de kétoconazole, un inhibiteur potentiel connu du CYP3A4, ninhibe pas lélimination du paclitaxel chez les patients; ainsi, les deux produits peuvent être administrés ensemble sans ajustement posologique. Les données complémentaires sur le potentiel dinteractions médicamenteuses entre le paclitaxel et dautres substrats/inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées. Cest pourquoi, en labsence dune étude pharmacocinétique dinteraction intermédicamenteuse, des précautions doivent être prises lors de ladministration concomitante du paclitaxel avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, kétonazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidrogel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxel pourrait augmenter étant donné une exposition supérieure au paclitaxel. Ladministration de paclitaxel en association avec des médicamentsinducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazepine, phénytoïne, efavirenz, névirapine) nest pas recommandée car son efficacité risque dêtre compromise en raison des plus faibles expositions au paclitaxel.

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible de causer une atteinte fatale lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le paclitaxel est ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Les femmes susceptibles de procréer et recevant du paclitaxel doivent être informées afin d'éviter de débuter une grossesse et doivent informer immédiatement leur médecin si une grossesse survient. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et / ou leurs partenaires doivent utiliser un moyen de contraception jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement par le paclitaxel.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilité définitive.

Allaitement

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que PACLITAXEL MYLAN PHARMA contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1)

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par le paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-oedème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par paclitaxel ont été observées chez 34 % des patients (17 % des cures administrées).

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent du paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 /mm3) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm3, au moins une fois.

64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m² sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % de sévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de lincidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes dun cancer de lovaire, traitées par paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des dèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Dans certains cas, lapparition de la réaction au site d'injection est survenue lors d'une perfusion prolongée ou a été différé dune semaine à 10 jours.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quel que soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation* de paclitaxel.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classes de systèmes dorganes

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Episode infectieux (principalement infections des voies urinaires et respiratoires haute), avec des cas rapportés d'issue fatale

Peu fréquent

Choc septique

Rare

Septicémie*, péritonite*, pneumonie*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie

Rare

Neutropénie fébrile*

Très rare

Leucémie myéloïde aiguë*, syndrome myélodysplasique*

Fréquence indéterminée

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent en association avec une septicémie ou une défaillance multiviscérale

Affections du système immunitaire

Très fréquent

Réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée transitoire)

Peu fréquent

Réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple, hypotension, dème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons et douleurs dorsales, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension).

Rare

Réactions anaphylactiques*

Très rare

Choc anaphylactique*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare

Anorexie*

Fréquence indéterminée

Syndrome de lyse tumorale

Affections psychiatriques

Très rare

Etat confusionnel*

Affections du système nerveux

Très fréquent

Neurotoxicité (principalement : neuropathies périphériques)

Rare

Neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure*)

Très rare

Crises généralisées tonico-cloniques*, neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique*), encéphalopathie*, convulsions*, sensations vertigineuses*, ataxie*, céphalées*

Affections oculaires

Très rare

Troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant*), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées

Fréquence indéterminée

dème maculaire*, photopsie*, corps flottants du vitré*

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très rare

Perte d'audition*, ototoxicité*, acouphène*, vertige*

Affections cardiaques

Fréquent

Bradycardie

Peu fréquent

Infarctus du myocarde, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, myocardiopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie

Rare

Insuffisance cardiaque

Très rare

Fibrillation auriculaire*, tachycardie supraventriculaire*

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypotension

Peu fréquent

Thrombose, hypertension, thrombophlébite

Très rare

Choc*

Fréquence indéterminée

Phlébite*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare

Insuffisance respiratoire*, embolie pulmonaire*, fibrose pulmonaire*, pneumonie interstitielle*, dyspnée*, épanchement pleural*

Très rare

Toux*

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

diarrhée, vomissements, nausée, inflammation des muqueuses

Rare

Occlusion intestinale*, perforation intestinale*, colite ischémique*, pancréatite*

Très rare

Thrombose mésentérique*, colite pseudo-membraneuse*, colite neutropénique*, ascite*, sophagite*, constipation*

Affections hépatobiliaires

Très rare

Nécrose hépatique*, encéphalopathie hépatique* (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie

Fréquent

Modifications transitoires et légères des ongles et de la peau

Rare

Prurit*, éruption cutanée transitoire*, érythème*

Très rare

Syndrome de Stevens Johnson*, syndrome de Lyell*, érythème multiforme*, dermatite exfoliative*, urticaire*, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil*)

Fréquence indéterminée

Sclérodermie*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Arthralgie, myalgie

Fréquence indéterminée

Lupus érythémateux systémique*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Réactions au site d'injection (dème localisé, douleur, érythème, induration; parfois une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée)

Rare

Pyrexie*, déshydratation*, asthénie*, dème*, malaise*

Investigations

Fréquent

Elévation sévère des AST (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines

Peu fréquent

Elévation sévère de la bilirubine

Rare

Augmentation de la créatininémie*

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

Traitement en association

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de lovaire (paclitaxel + cisplatine : plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein : l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de lovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine quavec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220 mg/m²) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50 mg/m²) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220 mg/m²) / doxorubicine (50 mg/m²) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel /doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul : insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %), frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus 22 %), éruption cutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 % versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %), hypertonie (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 % versus 3 %), herpès (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus 3 %), insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite (21 % versus 7 %) et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1 % dans le bras paclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (ClasseI/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ; Classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida :

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 /mm3) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39 % des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41 % des patients et pendant 30-35 jours chez 8 % des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22 %.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14 % des patients et dans 1,3 % des cures. Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8 %) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50.000 /mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Troubles hépato-biliaires :

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 % des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % des cas pour chacun de ces paramètres.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Lalopécie a été observée chez 87% des patients et se manifestait de façon subite. Dans la majorité des cas, lalopécie est survenue moins dun mois après linstauration du traitement par paclitaxel. Une perte importante dau moins 50% des cheveux est attendue chez la majorité des patients qui présentent une alopécie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit cibler les principales toxicités prévisibles qui consistent en une myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphériques et une inflammation des muqueuses.

Population pédiatrique

Les surdosages dans la population pédiatrique peuvent être associés à une toxicité sévère liée à léthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique (taxanes), code ATC : L01CD01

Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m² / cisplatine 75 mg/m²). Dans lessai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes dun cancer de lovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum (175 mg/m² pendant 3 heures) de 9 cycles de traitement de paclitaxel suivi de ladministration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement par paclitaxel (135 mg/m² pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel naient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusquà progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes dun cancer de lovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (95 % CI : 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (95 % CI : 0,78-1,07).

Cependant, le schéma de l'étude na pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC : 4 cures; AC + paclitaxel : 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m² après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17 % comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7 % (95 % IC : 0.78-1.12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (95 % IC : 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10 % (95 % IC :0.7-1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et lefficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139-278), lassociation de doxorubicine en bolus (50 mg/m²) suivi 24 heures après par paclitaxel (220 mg/m² en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes dun carcinome métastatique du sein, nayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas danthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusquà progression pour les patientes recevant de lAT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois; p=0.029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois; p=0.004). Dans le bras recevant le traitement AT et FAC, 44 % et 48 % des patientes respectivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats defficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel et de Herceptin ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité de Herceptin en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m²) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41 % versus 17 %) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir rubrique 4.8).

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Paclitaxel à la dose de 175 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu du paclitaxel dans deux essais randomisés, lun comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m², l'autre utilisait le teniposide à la dose de 100 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur ). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, lefficacité et la tolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de létude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (CI 44-70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premiers cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui navaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55.6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9 %). Le temps moyen jusquà la progression était de 468 jours (95 % CI 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie na pas pu être évaluée mais la borne inférieure de lintervalle de confiance à 95 % était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

Absorption

La pharmacocinétique du Paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30 % des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la Cmax et de la SSC augmentaient respectivement de 75 % et 81 % lors dune perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.

Distribution

Après administration intraveineuse dune dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1.530 nanogrammes/ml (761 2.860 nanogrammes/ml) et les valeurs moyennes dAUC 5.619 nanogrammes.hr/ml (2.609 9.428 nanogrammes.hr/ml). La clairance était de 20.6 l/h/m² (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m² (121-638). La demi-vie délimination finale était en moyenne de 23.7 heures (12-33).

La variabilité intrapatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98 %. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Elimination

Les modalités d'élimination métabolique du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30 % lorsque paclitaxel était administré immédiatement après doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Resumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique.

Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

Le paclitaxel s'est également révélé être à la fois embryotoxique et ftotoxique chez les lapins, et responsable d'une réduction de la fertilité chez les rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Ricinoléate de macrogolglycérol (Huile de ricin polyoxyéthylénée, Cremophor EL)

Acide citrique anhydre

Ethanol anhydre (395 mg/ml).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Dans des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC), l'huile de ricin polyoxyéthylénée entrant dans la composition de paclitaxel peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-ethylhexyl) phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, le paclitaxel ne doit pas être dilué, conservé ni administré dans des récipients plastifiés type PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture du flacon :

3 ans.

Après ouverture du flacon :

D'un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produit peut être conservé pendant maximum 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution :

Les solutions diluées sont chimiquement et physiquement stables pendant 72 heures à 25°C.

D'un point de vue microbiologique, les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement.

Les solutions diluées ne doivent pas être conservées au réfrigérateur.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière.

Ne pas congeler ou réfrigérer.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon en verre de type I de 5 ml, 16,7 ml ou 50 ml fermé avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyl) contenant respectivement 30 mg, 100 mg ou 300 mg de paclitaxel.

Les flacons sont conditionnés individuellement dans des boîtes cartons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Manipulation

Comme tout antinéoplasique, paclitaxel doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué dans des conditions garantissant lasepsie par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Suite à une exposition topique, des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observés et soulagés en rinçant abondamment à leau. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas dinhalation avec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées, ont été rapportés.

En cas de stockage au réfrigérateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit nest pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra déliminer le flacon.

Suite à des multiples prélèvements à l'aiguille de produit, le flacon conserve une stabilité microbiologique, chimique et physique jusqu'à 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Des stylos de chimio dispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné quils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, doù une perte du caractère stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

Le paclitaxel doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant l'asepsie. Comme diluant, on peut utiliser les solutés pour perfusion suivants :

- chlorure de sodium à 0,9 %,

- glucose à 5 %,

- mélange glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %,

- mélange glucose à 5 % et solution de Ringer.

Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de paclitaxel de 0,3 à 1,2 mg/ml.

La stabilité chimique et physique de la solution lors de l'utilisation a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 72 heures.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à lexcipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. Le paclitaxel doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, le paclitaxel doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et, toute agitation, vibration ou secousse devra être évitée.

Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de paclitaxel diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec le paclitaxel (ceux ayant servi à le reconstituer, à ladministrer et les autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 571 314 7 0 : 5 ml en flacon (verre); boîte de 1

·34009 571 315 3 1 : 16,7 ml en flacon (verre); boîte de 1

·34009 571 317 6 0 : 50 ml en flacon (verre); boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

source: ANSM - Mis à jour le : 23/02/2017

Dénomination du médicament

PACLITAXEL MYLAN PHARMA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Paclitaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à<votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PACLITAXEL MYLAN PHARMA et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PACLITAXEL MYLAN PHARMA?

3. Comment utiliser PACLITAXEL MYLAN PHARMA?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PACLITAXEL MYLAN PHARMA?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE PACLITAXEL MYLAN PHARMA ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Agent cytotoxique - code ATC : L01CD01.

PACLITAXEL MYLAN PHARMA contient la substance active paclitaxel qui est un anticancéreux appartenant au groupe des taxanes. Le paclitaxel empêche la croissance de certaines cellules cancéreuses, notamment dans le cadre de certains cancers de lovaire, du sein et du poumon et du sarcome de Kaposi.

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement de:

Cancer de l'ovaire

En traitement de première intention, en association avec le cisplatine (médicament contenant du platine) ou en deuxième intention, après échec des autres traitements à base de platine.

Cancer du sein

En traitement adjuvant après traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC).

En traitement de première intention, en association avec un médicament appartenant au groupe de médicaments de la classe des anthracyclines, chez les patients supportant ce type de médicaments, ou avec un médicament appelé trastuzumab.

En monothérapie chez les patients nayant pas répondu aux traitements classiques par anthracyclines ou ne supportant pas ce type de traitement.

Cancer du poumon non à petites cellules avancé

En association, avec le cisplatine, chez les patients qui ne sont pas justifiables dune intervention chirurgicale potentiellement curative et/ou dune radiothérapie.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

En cas déchec des autres traitements, cest-à-dire les anthracyclines liposomales.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER PACLITAXEL MYLAN PHARMA?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais PACLITAXEL MYLAN PHARMA:

·si vous êtes allergique au paclitaxel ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6, en particulier lhuile de ricin,

·si vous allaitez,

·si vous êtes enceinte, à moins que cela ne soit absolument nécessaire,

·si le nombre de vos globules blancs (neutrophiles) est trop faible. Cette numération sera réalisée par le personnel médical,

·si vous souffrez dun sarcome de Kaposi et dinfections graves concomitantes non contrôlées.

Si l'un des cas décrit ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin avant d'initier un traitement avec PACLITAXEL MYLAN PHARMA.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant dutiliser PACLITAXEL MYLAN PHARMA

Pour minimiser les réactions allergiques, d'autres médicaments vous seront donnés avant de recevoir PACLITAXEL MYLAN PHARMA.

·Si vous présentez des réactions allergiques sévères (par exemple difficulté respiratoire, souffle court, oppression thoracique, chute de tension, sensation vertigineuse, maux de tête, réactions cutanées telles que éruption cutanée étendue ou gonflement).

·Si vous avez de la fièvre, frissons intenses, mal de gorge ou ulcère de la bouche (signes d'une myélosuppression).

·Si vous avez des fourmillements ou des faiblesses des bras et des jambes (signes de neuropathie périphérique) ; une diminution des doses de PACLITAXEL MYLAN PHARMA peut être nécessaire.

·Si vous avez des problèmes de foie importants; dans ce cas, l'utilisation de PACLITAXEL MYLAN PHARMA n'est pas recommandée.

·Si vous avez des problèmes de conduction cardiaque.

·Si vous développez des diarrhées sévères ou persistantes, avec de la fièvre et des douleurs à l'estomac, pendant ou peu après le traitement avec PACLITAXEL MYLAN PHARMA. Votre côlon peut être enflammé (colite pseudomembraneuse).

·Si vous avez eu antérieurement une radiothérapie pour vos poumons (car cela peut augmenter le risque d'inflammation des poumons).

·Si vous avez une rougeur ou une irritation de la bouche (signe de mucosite) et si vous êtes traités pour un Sarcome de Kaposi. Vous pourriez avoir besoin d'une dose plus faible.

Enfants et adolescents

L'utilisation de paclitaxel chez les enfants de moins de 18 ans n'est pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données d'efficacité et de tolérance.

Autres médicaments et PACLITAXEL MYLAN PHARMA

Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament y compris les médicaments obtenus sans ordonnance.

En effet, PACLITAXEL MYLAN PHARMA ou l'autre médicament peuvent sinfluencer ou peuvent ne pas être aussi efficace que ce qui est attendu, ou vous pourriez être plus sujet à la survenue d'un effet indésirable.

Une interaction signifie que différents médicaments s'influencent entre eux. Une interaction peut avoir lieu et vous devez interroger votre médecin quand vous prenez PACLITAXEL MYLAN PHARMAen même temps que lun des produits suivants:

·cisplatine (dans le traitement d'un cancer): PACLITAXEL MYLAN PHARMA doit être administré avant le cisplatine. Votre fonction rénale devra être contrôlée plus fréquemment.

·doxorubicine (dans le traitement d'un cancer): PACLITAXEL MYLAN PHARMA doit être administré 24h après doxorubicine afin d'éviter la présence d'un niveau élevé de doxorubicine dans votre corps.

·médicaments pour le traitement des infections (cest-à-dire les antibiotiques tels que : érythromycine, rifampicine, etc. ; demandez à votre médecin, infirmière ou pharmacien de confirmer que vous prenez un antibiotique) et incluant les médicaments pour le traitement des infections fongiques (par exemple kétoconazole)

·médicaments qui servent à stabiliser lhumeur et connus également en tant quanti-dépresseurs (par exemple fluoxétine)

·médicaments utilisés pour le traitement des crises convulsives (épilepsie) (par exemple carbamazépine, phénytoïne)

·médicaments utilisés pour faire baisser les taux de lipides dans le sang (par exemple gemfibrozil)

·médicaments destinés aux brûlures destomac ou aux ulcères à lestomac (par exemple cimétidine)

·médicaments destinés au traitement du VIH et du SIDA (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, éfavirenz, névirapine)

·un médicament appelé clopidogrel destiné à prévenir la formation des caillots.

PACLITAXEL MYLAN PHARMA avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinavant de prendre ce médicament.

Le paclitaxel ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument nécessaire, ou pendant lallaitement.

Lallaitement doit être interrompu en cas de traitement par paclitaxel.

Utilisez une méthode de contraception sûre et efficace durant le traitement par paclitaxel. En cas de survenue dune grossesse, informez immédiatement votre médecin.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il ny a aucune raison de ne pas continuer à conduire entre les cures de PACLITAXEL MYLAN PHARMA mais vous devez vous rappeler que ce médicament contient de lalcool et quil peut être déconseillé de conduire juste après une cure. Dans tous les cas, évitez de conduire si vous ressentez des étourdissements ou des vertiges.

Si vous avez le moindre doute, discutez-en avec votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

PACLITAXEL MYLAN PHARMA contient de lhuile de ricin polyoxyéthylénée purifiée et de léthanol.

Ce médicament contenant 50 % (par volume) déthanol (alcool), chaque dose représente 20 g dalcool pour un flacon de 50 ml de solution à diluer pour perfusion, soit léquivalent de 520 ml de bière ou 210 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse chez les patients atteints dalcoolisme. Elle doit également être prise en considération chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et chez les patients à haut risque ainsi que chez ceux atteints de troubles hépatiques ou dépilepsie.

PACLITAXEL MYLAN PHARMA peut altérer les effets dautres médicaments en raison de sa teneur élevée en alcool.

Ce produit contient également de lhuile de ricin polyoxyéthylénée, qui peut provoquer des réactions dhypersensibilité (allergiques) sévères. Si vous êtes allergiques à l'huile de ricin, parlez-en à votre médecin avant de recevoir PACLITAXEL MYLAN PHARMA.

3. COMMENT UTILISER PACLITAXEL MYLAN PHARMA?  Retour en haut de la page

Le paclitaxel doit uniquement être administré sous le contrôle dun spécialiste en oncologie et ce dans des unités spécialisées dans ladministration dagents cytotoxiques.

Votre médecin a déterminé la posologie et le nombre de perfusions que vous recevrez.

PACLITAXEL MYLAN PHARMA sera administré sous la surveillance dun médecin, qui pourra vous donner toutes les informations supplémentaires.

La dose dépendra du type et du degré dimportance de votre cancer, ainsi que de votre poids et votre taille, à partir desquelles le médecin calculera votre surface corporelle. Le paclitaxel est perfusé dans une veine (usage intraveineux), par goutte-à-goutte intraveineux pendant 3 heures. Le paclitaxel est généralement administré toutes les 3 semaines (toutes les 2 semaines chez les patients souffrant dun sarcome de Kaposi).

Avant chaque perfusion de paclitaxel vous recevrez une prémédication avec plusieurs types de médicaments (dexaméthasone et diphénhydramine ou chlorphénamine et cimétidine ou ranitidine).

Le but de cette prémédication est de réduire le risque de réactions dhypersensibilité sévères (voir le chapitre 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels, peu fréquents »).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

L'utilisation de paclitaxel chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données d'efficacité et de tolérance.

Si vous avez utilisé plus de PACLITAXEL MYLAN PHARMA que vous nauriez dû :

Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage de paclitaxel. Vous recevrez un traitement pour vos symptômes.

Si vous oubliez dutiliser PACLITAXEL MYLAN PHARMA:

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser PACLITAXEL MYLAN PHARMA:

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez tout signe de réaction allergique. Ceux-ci peuvent concerner un ou plusieurs des effets suivants :

·Bouffées de chaleur,

·Réactions cutanées,

·Démangeaisons,

·Oppression thoracique,

·Souffle court ou difficulté respiratoire,

·Gonflement.

Ils peuvent tous constituer des signes deffets secondaires sévères.

Informer immédiatement votre médecin :

·Si vous avez de la fièvre, des frissons intenses, un mal de gorge ou des ulcères de la bouche (signes dune myélosuppression).

·Si vous avez des fourmillements ou des faiblesses des bras et des jambes (signes de neuropathie périphérique).

·Si vous développez des diarrhées sévères ou persistantes, avec de la fièvre et des douleurs à lestomac.

Les autres effets indésirables possibles comprennent :

Très fréquent (peut affecter plus d1 personne sur 10) :

·Réactions allergiques mineures telles que bouffées de chaleur, rougeurs, démangeaisons.

·Infections : principalement infection des voies respiratoires hautes, infection des voies urinaires.

·Souffle court.

·Mal de gorge, ulcères de la bouche, rougeur ou irritation de la bouche, diarrhées, sensation d'être malade ou maladie (nausées, vomissements).

·Perte de cheveux (la majorité des cas de chutes de cheveux sont survenus moins dun mois après le démarrage du paclitaxel. Quand elle se produit, cette perte de cheveux est prononcée (supérieure à 50 %) chez la majorité des patients).

·Douleurs musculaires, crampes, douleurs articulaires.

·Fièvre, frissons intenses, mal de tête, sensation vertigineuse, fatigue, pâleur, saignements, apparition de contusions plus facilement qu'à la normale.

·Fourmillements, picotements ou douleurs des jambes ou des bras (signes de neuropathie périphérique).

·Les analyses sanguines peuvent révéler : une réduction du taux de plaquettes, de globules blancs, de globules rouges, une tension basse.

Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :

·Modification transitoire et légère des ongles et modifications de la peau, réactions au site dinjection (gonflement localisé, douleur, érythème).

·Les analyses peuvent révéler : fréquence cardiaque diminuée, élévation importante des enzymes hépatiques (phosphatases alcalines et ASAT-SGOT).

Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :

·Choc dû à une infection (connu comme étant un choc septique).

·Palpitations, dysfonctionnement cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire), fréquence cardiaque élevée, attaque cardiaque, détresse respiratoire.

·Fatigue, hypersudation, malaise (syncope), réactions allergiques importantes, phlébite (inflammation dune veine), gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge.

·Mal de dos, douleur dans la poitrine, douleurs autour des mains et des pieds, frissons, douleurs abdominales (ventre).

·Les analyses sanguines peuvent révéler : élévation sévère de la bilirubine (jaunisse), pression artérielle élevée, caillot sanguin.

Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :

·Diminution du nombre de globules blancs avec fièvre et augmentation du risque dinfection (neutropénie fébrile).

·Affection nerveuse avec sensation de faiblesse musculaire dans les bras et les jambes (neuropathie motrice).

·Souffle court, embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, dyspnée, épanchement pleural.

·Occlusion intestinale, perforation intestinale, inflammation du colon (colite ischémique), inflammation du pancréas (pancréatite).

·Démangeaisons, éruption cutanée étendue, rougeur de la peau.

·Infection généralisée (septicémie), péritonite.

·Fièvre, déshydratation, asthénie, dème, malaise.

·Réactions dhypersensibilité graves et parfois fatales (réactions anaphylactiques).

·Les analyses sanguines peuvent révéler : augmentation de la créatinine dans le sang, signe dune altération de la fonction rénale.

Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

·Rythme cardiaque rapide et irrégulier (fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire).

·Perturbation soudaine de la formation des cellules sanguines (leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique).

·Troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant).

·Perte daudition ou réduction daudition (ototoxicité), bourdonnement des oreilles (acouphène), vertige.

·Toux.

·Caillot sanguin dans un vaisseau de labdomen et de lintestin (thrombose mésentérique), inflammation du colon avec parfois une diarrhée sévère persistante (colite pseudo-membraneuse, colite neutropénique) ascite, sophagite, constipation.

·Réactions dhypersensibilité graves avec fièvre, rougeurs de la peau, douleurs articulaires et/ou inflammation des yeux (syndrome de Stevens-Johnson), desquamation locale (nécrolyse épidermique), rougeurs avec taches irrégulières (exsudatives) (érythème multiforme), inflammation de la peau avec cloques et desquamation (dermatite exfoliative), urticaire, chute des ongles (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil).

·Perte dappétit (anorexie).

·Réactions dhypersensibilité grave et parfois fatales avec choc (choc anaphylactique).

·Perturbation des fonctions hépatiques (nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets, des cas d'issue fatale ont été rapportés).

·Etat confusionnel.

Fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles) :

·Coagulation intravasculaire disséminée ou « CIVD ». Cette condition est liée à une maladie grave qui augmente la tendance aux saignements, ou à la coagulation du sang, ou aux deux.

·Complications métaboliques qui peuvent survenir après un traitement anti-cancéreux (syndrome de lyse tumorale).

·Dépôts de fluides et protéines sur ou sous la macula de lil causant un gonflement et un épaississement (dème maculaire).

·Perception de traînées lumineuses (photopsie).

·Dépôts de différente taille, forme, consistance, indice de réfraction et motilité dans l'humeur vitrée de l'il (corps flottants du vitrée).

·Inflammations des veines (phlébite).

·Maladie auto-immune systémique chronique (principalement de la peau) caractérisée par le durcissement, des altérations vasculaires et des auto-anticorps (sclérodermie).

·Maladie auto-immune systémique affectant nimporte quelle partie du corps (lupus érythémateux systémique).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à <votre médecin> <ou> <,> <votre pharmacien> <ou à votre infirmier/ère>. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER PACLITAXEL MYLAN PHARMA?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létui après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois>

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière.

Ne pas réfrigérer ou congeler.

Ne pas utiliser si la solution reste trouble ou sil se forme un précipité insoluble.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient PACLITAXEL MYLAN PHARMA  Retour en haut de la page

·La substance active est : le paclitaxel

·Les autres composants sont : léthanol anhydre, lhuile de ricin polyoxyéthylénée et lacide citrique anhydre.

Quest-ce que PACLITAXEL MYLAN PHARMA et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

PACLITAXEL MYLAN PHARMA est une solution limpide, incolore à légèrement jaune, visqueuse.

Il est disponible en flacons de 5 ml, 16,7 ml et 50 ml.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Fabricant  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

OU

ONCOTEC PHARMA PRODUKTION GMBH

AM PHARMAPARK

06861 DESSAU-ROßLAU

ALLEMAGNE

OU

MYLAN S.P.A.

VIALE DELL INNOVAZIONE, 3

20126 MILANO (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Instructions pour lutilisation

AGENT ANTINEOPLASIQUE

Manipulation de PACLITAXEL MYLAN PHARMA

Comme tout antinéoplasique, PACLITAXEL MYLAN PHARMA doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué dans des conditions garantissant lasepsie, par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. Suite à une exposition topique, des picotements, des brûlures et des érythèmes ont pu être observés. Dyspnée, douleurs thoraciques, brûlure de la gorge et nausées ont été rapportées en cas d'inhalation.

Instructions à visée protectrice pour la préparation de la solution pour perfusion de PACLITAXEL MYLAN PHARMA.

1. Il y a lieu dutiliser un masque facial et de porter des gants et une combinaison. En labsence de masque facial, on utilisera une protection buccale et des lunettes de protection

2. Les conteneurs ouverts, de même que les flacons pour injection, les flacons pour perfusion, ainsi que les canules, seringues, cathéters, tubes une fois utilisés et les résidus de produits cytotoxiques doivent être considérés comme des déchets dangereux et être éliminés conformément aux réglementations locales relatives à la manipulation des DECHETS DANGEREUX.

3. En cas de dispersion accidentelle, se conformer aux instructions suivantes:

·Porter des vêtements protecteurs.

·Recueillir le verre cassé et le placer dans les conteneurs destinés aux DECHETS DANGEREUX.

·Laver abondamment les surfaces contaminées avec de leau froide, puis essuyer soigneusement et éliminer le matériel utilisé à cet effet parmi les DECHETS DANGEREUX.

4. En cas de contact de la solution de paclitaxel avec la peau, laver abondamment la zone contaminée avec de leau courante, puis laver avec de leau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, laver soigneusement la zone affectée avec de leau. En cas de malaise, contacter un médecin.

5. En cas de contact de la solution de paclitaxel avec les yeux, laver abondamment et soigneusement avec de leau froide. Consulter immédiatement un ophtalmologue.

Préparation de la solution pour perfusion

Ne pas utiliser de dispositifs de prélèvement de doses dits «fermés», tels le dispositif Chemo-Dispensing Pin ou similaire, étant donné quils pourraient endommager le bouchon et ainsi provoquer la perte de lintégrité stérile du flacon.

Avant la perfusion, la solution de PACLITAXEL MYLAN PHARMA doit être diluée, selon des techniques garantissant lasepsie, dans un des solutés injectables suivants: chlorure de sodium à 0,9 %, glucose à 5 %, mélange glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %, ou dans un mélange glucose à 5 % et solution de Ringer, jusquà obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

La solution diluée est sursaturée en paclitaxel (quelques rares rapports ont fait état de la formation dun précipité lié à la durée de 24 heures de la perfusion). En conséquence, il faut éviter toute agitation ou vibration excessive.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à lexcipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. Pour réduire le risque de précipitation, la solution pour perfusion de paclitaxel doit être utilisée aussitôt que possible après la dilution.

Technique de perfusion

La solution pour perfusion de paclitaxel doit être administrée exclusivement par perfusion intraveineuse.

La solution de paclitaxel doit être perfusée à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤0,22 µm (aucune perte significative d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure IV équipée d'un filtre).

Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée s'il se produit un précipité.

Stabilité et conditions de conservation

Les flacons pour injection de PACLITAXEL MYLAN PHARMA non ouverts doivent être conservés à une température de 25°C, dans leur emballage dorigine et à labri de la lumière. Suite à de multiples entrées daiguille et aspirations de produit, les flacons multi-doses restent stables, sur le plan physico-chimique, pendant 28 jours à 25°C. La stabilité microbiologique de PACLITAXEL MYLAN PHARMA dans les conditions dutilisation est de 28 jours à 25° C. Toute autre durée ou condition de conservation relève de la seule responsabilité de lutilisateur.

Si les flacons non ouverts sont conservés au réfrigérateur ou congelés, un précipité peut apparaître. Celui-ci se dissout à température ambiante avec un peu ou sans agitation. La qualité du produit nen est aucunement affectée. Si la solution reste trouble ou sil se forme un précipité insoluble, il faut éliminer le flacon concerné.

Après dilution, les solutions pour perfusion sont stables, sur le plan physicochimique, pendant 72 heures à +25°C. Sur le plan microbiologique, ces solutions doivent être utilisées immédiatement après louverture du flacon, sauf si la méthode de dilution empêche tout risque de contamination microbienne. Toute autre durée ou condition de conservation relève de la seule responsabilité de lutilisateur. Les solutions diluées ne doivent pas être conservées réfrigérées. Après dilution, la solution est destinée à un usage unique.

Incompatibilités

Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP (di-2-éthylhexyl phtalate), qui peut être libéré par des poches ou nécessaires de perfusion plastifiés en PVC, ou par dautres dispositifs, il est conseillé de conserver les solutions de paclitaxel diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) non en PVC et de les administrer à laide de systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

Elimination des déchets

Tout matériel utilisé pour la préparation, ladministration ou ayant été en contact avec le paclitaxel doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur concernant l'utilisation des produits cytotoxiques.

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Source : ANSM

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