OXALIPLATINE WINTHROP 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 23/02/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

OXALIPLATINE WINTHROP 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 ml de solution reconstituée contient 5 mg d'oxaliplatine

Flacon de 50 mg : chaque flacon contient 50 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 10 ml de solvant.

Flacon de 100 mg : chaque flacon contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 20 ml de solvant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée agglomérée ou non, blanche à blanc-cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans :

·le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale,

·le traitement des cancers colorectaux métastatiques

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique 6.6).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusquà progression de la maladie ou apparition dune toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5 fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque

·Insuffisants rénaux :

L'oxaliplatine ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de loxaliplatine est de 85 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2).

·Insuffisants hépatiques :

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

·Sujets âgés :

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

·Patients pédiatriques :

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être reconstitué puis dilué avant administration. Seule une solution de glucose 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la reconstitution puis la dilution de la poudre (voir rubrique 6.6).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

·ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1,

·qui allaitent,

·présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement (neutrophiles <2x109/L et/ou plaquettes <100x109/L),

·présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

·présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2)

Réactions dhypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactiques, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :

·dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),

·si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),

·si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

·lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome dEncéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises dépilepsie, de lhypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et dautres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8).

Limagerie cérébrale, préférablement limagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausée, vomissement, diarrhée,déshydratation et atteintes hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/L ou plaquettes < 50 x 109/L), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/ stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile (5-FU), et pouvoir contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x109/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4 d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/L) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). Loxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs dune anémie hémolytique microangiopathique, telles quune diminution rapide de lhémoglobine associée à une thrombopénie, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de lurée sanguine, ou de la LDH. Linsuffisance rénale peut persister à larrêt du traitement et nécessiter une dialyse.

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible. Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le ftus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de loxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies pendant 4 mois après la fin du traitement pour les femmes et pendant 6 mois après la fin du traitement pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Troubles visuels, notamment perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) pouvant avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).

Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisant les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

Fréquence Système classe-organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et infestations*

·Infection

·Rhinites

·Infection des voies respiratoires supérieures

·Neutropénie septique

Affections hématologiques et du système lymphatique *

·Anémie

·Neutropénie

·Thrombopénie

·Leucopénie

·Lymphopénie

·Neutropénie fébrile

·Thrombopénie immunoallergique

·Anémie hémolytique

Affections du système immunitaire*

·Allergie/ réactions allergiques+

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Anorexie

·Hyperglycémie

·Hypokaliémie

·Hypernatrémie

·Déshydratation

·Acidose métabolique

Affections psychiatriques

·Dépression

·Insomnie

·Nervosité

Affections du système nerveux*

·Neuropathie périphérique sensitive

·Troubles sensitifs

·Altération du goût

·Céphalées

·Etourdissements

·Névrite motrice

·Meningisme

·Dysarthrie

·Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) (voir rubrique 4.4)

Affections oculaires

·Conjonctivite

·Troubles visuels

·Baisse transitoire de lacuité visuelle

·Troubles du champ visuel

·Névrite optique

·Perte passagère de la vision, réversible à larrêt du traitement

Affections de loreille et du labyrinthe

·Ototoxicité

·Surdité

Affections vasculaires

·Hémorragies

·Bouffées vasomotrices

·Thrombophlébite profonde

·Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·Dyspnée

·Toux

·Epistaxis

·Hoquet

·Embolie pulmonaire

·Pneumopathie interstitielle, dévolution parfois fatale

·Fibrose pulmonaire**

Affections gastro-intestinales*

·Nausées

·Diarrhées

·Vomissements

·Stomatites /Mucites

·Douleurs abdominales

·Constipation

·Dyspepsie

·Reflux gastro-oesophagien

·Hémorragies gastro-intestinales

·Rectorragies

·Iléus

·Obstruction intestinale

·Colites incluant des diarrhées à clostridium difficile

·Pancréatite

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

·Troubles cutanés

·Alopécie

·Exfoliation cutanée (cest-à-dire syndrome main-pied)

·Rash érythémateux

·Rash

·Hypersudation

·Troubles des phanères

Affections musculo-squelettiques, et systémiques

·Douleurs dorsales

·Arthralgies

·Douleurs osseuses

Affections du rein et des voies urinaires

·Hématurie

·Dysurie

·Mictions de fréquence anormale

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

·Fatigue

·Fièvre++

·Asthénie

·Douleur

·Réaction au site dinjection+++

Investigations

·Elévation des enzymes hépatiques

·Elévation des phosphatases alcalines

·Elévation de la bilirubine

·Elévation de la LDH

·Prise de poids (traitement adjuvant)

·Créatininémie augmentée

·Perte de poids (traitement métastatique)

*Voir rubrique détaillée ci-dessous.

**Voir rubrique 4.4

Réactions allergiques/allergies très fréquentes survenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles que éruption cutanée en particulier urticaire, conjonctivite, rhinite). Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes incluant bronchospasme, angiodème, hypotension, sensation de douleur thoracique, et choc anaphylactique).

++Fièvres très fréquentes, soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

+++Réaction au site d'injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. L'extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique. 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m²toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82.2

3

< 1

75.6

0.7

0.1

Neutropénie

71.4

28

14

78.9

28.8

12.3

Thrombopénie

71.6

4

< 1

77.4

1.5

0.2

Neutropénie fébrile

5.0

3.6

1.4

0.7

0.7

0.0

Neutropénie septique

1.1

0.7

0.4

1.1

0.6

0.4

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

·Syndrome hémolytique urémique.

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réactions allergiques /allergies

9.1

1

< 1

10.3

2.3

0.6

Affection du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes précis, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10% et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soient des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %) soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% - 2 % des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/ sensation d'étouffement sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement).

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés : contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble de l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthesie linguale ou une dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

·Convulsion.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

·Laryngospasme.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69.9

8

< 1

73.7

4.8

0.3

Diarrhées

60.8

9

2

56.3

8.3

2.5

Vomissements

49.0

6

1

47.2

5.3

0.5

Mucites/stomatites

39.9

4

< 1

42.1

2.8

0.1

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Très rare (< 1/10 000) :

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 000) :

Nécrose tubulaire aigüe, néphrite interstitielle aigüe et insuffisance rénale aigüe.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.

Prise en charge

Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: autres antinéoplasiques, composés à base de platine.

Code ATC : L01XA03

Mécanisme daction

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-k N,kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platine. L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5-FU) a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Efficacité clinique et tolérance

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m2 répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :

·en traitement de 1ère ligne, dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210),

·chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/acide folinique, étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'association oxaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271),

·enfin, dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1ère ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul.

Dans l'étude EFC4584 réalisées chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pas été statistiquement significative entre l'association oxaliplatine et 5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse, % (IC 95%)

Revue radiologique indépendante Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine Seul

Traitement en 1ère ligne EFC2962

22 (16-27)

49 (42-56)

NA

Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines

P = 0.0001

Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/acide folinique)

0,7 (0.0-2.7)

11.1 (7.6-15.5)

1.1 (0.2-3.2)

Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines

P <0.0001

Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/acide folinique) Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines

NA

23 (13-36)

NA

NA: Non applicable.

Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane de temps jusqu'à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de PFS/TTP, mois (IC 95%)

Revue radiologique indépendante Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine Seul

Traitement en 1ère ligne EFC2962 (PFS)

6.0 (5.5-6.5)

8.2 (7.2-8.8)

NA

Log-rank P = 0.0003

Patients prétraités EFC4584 (TTP) (réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/acide folinique)

2.6 (1.8-2.9)

5.3 (4.7-6.1)

2.1 (1.6-2.7)

Log-rank P < 0.0001

Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/acide folinique)

NA

5.1 (3.1-5.7)

NA

NA: Non applicable.

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de survie globale, mois (IC 95%)

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine Seul

Traitement en 1ère ligne EFC2962

14.7 (13.0-18.2)

16.2 (14.7-18.2)

NA

Log-rank P = 0.12

Patients prétraités EFC4584(réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/acide folinique)

8.8 (7.3 - 9.3)

9.9 (9.1-10.5)

8.1 (7.2-8.7)

Log-rank P = 0.09

Patients prétraités EFC2964

NA

10.8 (9,3 - 12,8)

NA

NA : Non Applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique par rapport à ceux traités par 5-fluorouracile/acide folinique seul (27,7 % versus 14,6 % p<0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement.

Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude clinique MOSAIC de phase III EFC3313, comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 de Dukes et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, N=1123 (stade B2/C=448/675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/acide folinique (FOLFOX4, N=1123 (stade B2/C=451/672).

EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %)

73.3 (70.6-75.9)

78.7 (76.2-81.1)

Hazard ratio (IC 95 %)

0.76 (0.64-0.89)

Test log rank stratifié

P=0.0008

*Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2).

EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie

Stade du patient

Stade II (B2 de Dukes)

Stade III (C de Dukes)

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %)

84.3 (80.9-87.7)

87.4 (84.3-90.5)

65.8 (62.2-69.5)

72.8 (69.4-76.2)

Hazard ratio (IC 95 %)

0.79 (0.57-1.09)

0.75 (0.62-0.90)

Test log rank stratifié

P=0.151

P=0.002

*Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT) :

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85.1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83.8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard ratio=0.90).

Les chiffres sont de 92.2 % versus 92.4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Dukes) (hazard ratio=1.01) et de 80.4 % versus 78.1 % dans le sous-groupe du stade III (C de Dukes) (hazard ratio=0.87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5-FU2.

Population pédiatrique

L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l'enfant dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (166 patients). Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul, dans la population traitée n'a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a été arrêté en raison de l'absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption et distribution

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines

Dose

Cmax µg/mL

AUC0-48 µg.h/ mL

AUC µg.h/mL

t½α h

t½β h

t½γ h

Vss L

CL L/h

85 mg/m2

Moyenne

0.814

4.19

4.68

0.43

16.8

391

440

17.4

DS

0.193

0.647

1.40

0.35

5.74

406

199

6.35

130 mg/m2

Moyenne

1.21

8.20

11.9

0.28

16.3

273

582

10.1

DS

0.10

2.40

4.60

0.06

2.90

19.0

261

3.07

Valeurs moyennes AUC0-48, et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss, et CL calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t1/2α, t1/2β, et t1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15% du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu ; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez lhomme ; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Elimination

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5ème jour, environ 54 % de la dose est retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été bien étudié.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés variables dinsuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant dune insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant dune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de lAire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à lAUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement dune insuffisance rénale légère à modérée et dune insuffisance rénale sévère.

Lélimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cur. Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres médicaments à base de platine et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme sauf au niveau du cur. Les effets sur le cur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais également parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na+ voltages -dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryo-ftale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6 l'oxaliplatine peut-être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

·NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

·NE PAS reconstituer ou diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

·NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).

·NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Solution reconstituée dans le flacon dorigine :

Après reconstitution, la solution doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion :

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml): la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Médicament dans son emballage dorigine :

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Poudre (contenant 50 mg d'oxaliplatine) en flacon (verre incolore de type I) de 36 ml avec bouchon en chlorobutyle. Boîte de 1.

Poudre (contenant 100 mg d'oxaliplatine) en flacon (verre incolore de type I) de 50 ml avec bouchon en chlorobutyle. Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

·NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

·NE JAMAIS administrer non dilué.

·Seule une solution de glucose 5% (50mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

·NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

·NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site dinjection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile (5-FU)

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avec l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).

Reconstitution de la solution

L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose 5% (50mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

·Pour un flacon de 50 mg : ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

·Pour un flacon de 100 mg : ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

Dun point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution de glucose 5% (50mg/ml).

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml; L'intervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose 5% (50mg/ml), la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou de chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion doxaliplatine a été testée avec des sets dadministration types à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml doit être perfusé par voie veineuse périphérique ou par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANOFI AVENTIS FRANCE

1-13 BOULEVARD ROMAIN-ROLLAND

75014 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·567 118-2 : poudre (contenant 50 mg d'oxaliplatine) en flacon (verre). Boîte de 1.

·567 119-9 : poudre (contenant 100 mg d'oxaliplatine) en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 23/02/2015

Dénomination du médicament

OXALIPLATINE WINTHROP 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Oxaliplatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que OXALIPLATINE WINTHROP et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser OXALIPLATINE WINTHROP ?

3. Comment utiliser OXALIPLATINE WINTHROP ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OXALIPLATINE WINTHROP ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE OXALIPLATINE WINTHROP ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Le principe actif d'OXALIPLATINE WINTHROP est l'oxaliplatine.

OXALIPLATINE WINTHROP est utilisé dans le traitement du cancer du gros intestin (traitement du cancer du côlon de stade III après résection complète de la tumeur initiale ; du cancer colorectal métastatique).

OXALIPLATINE WINTHROP est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux dénommés 5-fluorouracile et acide folinique.

OXALIPLATINE WINTHROP doit être dissout et présenté sous forme de solution avant toute injection dans la veine. OXALIPLATINE WINTHROP est un médicament anticancéreux à base de platine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER OXALIPLATINE WINTHROP ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Nutilisez jamais OXALIPLATINE WINTHROP si :

·vous êtes allergique à l'oxaliplatine ou à un autre composant de ce médicament (voir rubrique 6),

·vous allaitez,

·vous avez une diminution importante du nombre des cellules sanguines,

·vous avez des fourmillements et des engourdissements dans les doigts et/ou les orteils, et des difficultés pour réaliser des gestes fins, comme boutonner vos vêtements,

·vous avez des problèmes rénaux sévères.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions demploi

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant dutiliser OXALIPLATINE WINTHROP

·si vous avez présenté une réaction allergique aux médicaments à base de platine, comme le carboplatine ou le cisplatine. Des réactions allergiques peuvent survenir durant toute perfusion doxaliplatine,

·si vous avez des problèmes rénaux légers ou modérés,

·si vous avez des problèmes hépatiques ou une perturbation des résultats des tests de la fonction hépatique consécutive à votre traitement.

Si vous présentez un des effets indésirables suivants, prévenez votre médecin immédiatement. Votre médecin peut avoir besoin de vous traiter pour ces évènements. Votre médecin peut avoir besoin de réduire la posologie dOXALIPLATINE WINTHROP, retarder ou arrêter votre traitement par OXALIPLATINE WINTHROP :

·si vous avez une sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant, et si vous avez des difficultés à respirer, pendant le traitement, parlez-en à votre médecin,

·si vous présentez des troubles des nerfs dans vos mains ou vos pieds, tels quengourdissement ou fourmillement, ou des sensations diminuées dans vos mains ou vos pieds, parlez-en à votre médecin,

·si vous avez des maux de tête, un fonctionnement mental altéré, des crises épileptiques et anomalies visuelles débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité, parlez-en à votre médecin,

·si vous avez des nausées ou des vomissements, parlez-en à votre médecin,

·si vous avez des diarrhées sévères, parlez-en à votre médecin,

·si vous avez des lèvres douloureuses ou des aphtes (inflammation de la bouche ou dune autre muqueuse), parlez-en à votre médecin,

·si vous avez une diarrhée, ou une diminution des globules blancs ou des plaquettes, parlez-en à votre médecin. Votre médecin pourra réduire la posologie dOXALIPLATINE WINTHROP ou reporter votre traitement par OXALIPLATINE WINTHROP,

·si vous avez des symptômes respiratoires inexpliqués tels que la toux ou toutes autres difficultés respiratoires, parlez-en à votre médecin. Votre médecin peut arrêter votre traitement par OXALIPLATINE WINTHROP,

·si vous présentez une extrême fatigue, une difficulté à respirer, ou une maladie du rein se traduisant par peu ou pas durine (symptômes dinsuffisance rénale aigu), parlez-en, à votre médecin.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et OXALIPLATINE WINTHROP

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez pendre tout autre médicament.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

·Il est déconseillé de prévoir une grossesse lors dun traitement par oxaliplatine ; à ce titre, vous devez envisager une méthode de contraception efficace.

·Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception appropriée durant le traitement et pendant 4 mois après la fin du traitement.

·Si vous êtes enceinte ou prévoyez de lêtre au cours de votre traitement, il est très important que vous en discutiez avec votre médecin avant de recevoir tout traitement.

·Si vous tombez enceinte durant votre traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

·L'oxaliplatine peut entraîner une infertilité pouvant être irréversible. Il est conseillé aux hommes de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement.

·Il est conseillé aux hommes de ne pas procréer pendant et jusquà 6 mois après la fin du traitement, ainsi que dutiliser une méthode de contraception appropriée pendant cette période.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par l'oxaliplatine peut entraîner une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre. Si ces signes apparaissent, il est déconseillé de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines. Si vous avez des troubles visuels sous OXALIPLATINE WINTHROP, vous ne devez pas conduire de véhicule, utiliser des machines ou avoir des activités dangereuses.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER OXALIPLATINE WINTHROP ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

OXALIPLATINE WINTHROP est réservé à l'adulte.

A usage unique

Posologie

La dose d'oxaliplatine est basée sur votre surface corporelle, calculée à partir de votre taille et de votre poids. La dose usuelle est de 85 mg/m2 de surface corporelle pour les adultes y compris les personnes âgées. La dose reçue dépendra également des résultats de vos analyses de sang et des éventuels effets secondaires antérieurs avec OXALIPLATINE WINTHROP.

Mode d'administration

·OXALIPLATINE WINTHROP vous sera prescrit par un spécialiste dans le traitement du cancer.

·Vous serez pris en charge par un professionnel de santé, qui aura établi la dose appropriée d'OXALIPLATINE WINTHROP.

·OXALIPLATINE WINTHROP est administré dans une de vos veines (perfusion intra-veineuse lente de 2 à 6 heures).

·OXALIPLATINE WINTHROP vous sera administré en même temps que l'acide folinique et avant toute perfusion de 5-fluorouracile.

Fréquence d'administration

A titre indicatif, la perfusion sera généralement renouvelée une fois toutes les deux semaines.

Durée du traitement

Elle est déterminée par votre médecin.

Votre traitement durera au maximum 6 mois dans le cas d'une utilisation après ablation complète de votre tumeur.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus dOXALIPLATINE WINTHROP que vous n'auriez dû :

Ce médicament étant administré par un professionnel de santé, il est très peu probable que vous en receviez trop ou trop peu. En cas de surdosage, certains des effets secondaires peuvent être majorés. Votre médecin peut être amené à vous fournir un traitement approprié.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, infirmière ou pharmacien

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tous les patients n'y soient pas sujets.

Si vous présentez un quelconque effet indésirable, il est important d'en informer votre médecin avant votre prochain traitement.

Vous trouverez décrits ci-dessous les effets secondaires que vous pourrez présenter.

Informez immédiatement votre médecin si vous constatez un de ces effets indésirables :

·des symptômes dune allergie ou dune réaction anaphylactique avec apparition de signes soudains tels que éruption cutanée, démangeaisons ou urticaires, difficultés à avaler, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou autres parties du corps, difficulté à respirer, respiration bruyante ou difficile, extrême fatigue (vous sentez que vous pouvez vous évanouir),

·une ecchymose (bleu) anormale, un saignement, ou des signes d'infection comme une douleur à la gorge et une température élevée,

·une diarrhée ou des vomissements persistants ou sévères,

·présence de sang ou de grains de couleur marron foncé dans le vomi,

·une inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse (lèvres douloureuses ou aphtes),

·des troubles respiratoires inexpliqués comme une toux sèche, des difficultés pour respirer ou une respiration bruyante,

·un ensemble de symptômes associés ou non à une hypertension artérielle tels que céphalées, altération du fonctionnement mental, crises épileptiques et anomalies visuelles (débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité) (symptômes de leucoencéphalopathie postérieure réversible, trouble neurologique rare),

·uneextrême fatigue avec une diminution du nombre de globules rouges, et difficulté à respirer (anémie hémolytique), isolée ou associée avec un taux bas de plaquettes, des bleus anormaux (thrombopénie) et une maladie du rein se traduisant par peu ou pas durine (symptômes du syndrome hémolytique et urémique).

Les autres effets indésirables d'OXALIPLATINE WINTHROP sont :

Très fréquents (peut toucher plus d'un patient sur 10)

·OXALIPLATINE WINTHROP peut affecter les nerfs (neuropathie périphérique). Vous pouvez ressentir des fourmillements et/ou des engourdissements dans les doigts, les orteils, autour de la bouche ou dans la gorge, parfois associés à des crampes.

Ces effets indésirables sont souvent déclenchés par le froid (ouverture d'un réfrigérateur ou prise de boisson froide). Vous pouvez aussi éprouver des difficultés à réaliser des gestes fins, comme boutonner vos vêtements. Bien que dans la majorité des cas ces symptômes disparaissent spontanément et totalement à l'arrêt du traitement, il existe une possibilité de persistance des symptômes de neuropathie périphérique sensitive après la fin du traitement.

Certaines personnes ont ressenti un fourmillement semblable à une sensation de décharge électrique au soulèvement du bras ou à la flexion du cou.

·OXALIPLATINE WINTHROP peut parfois causer une sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant, et donner l'impression de manquer d'air. Si cette sensation survient, elle apparaît généralement durant ou dans les heures suivant la perfusion et peut être déclenchée lors d'une exposition au froid.

Bien que désagréable, elle ne dure pas longtemps et disparaît sans traitement.

Votre médecin pourra décider d'adapter votre traitement.

·OXALIPLATINE WINTHROP peut provoquer des diarrhées, des nausées modérées (envie de vomir), et des vomissements. Pour prévenir la survenue de ces symptômes, votre médecin pourra vous prescrire un médicament avant votre traitement et à la suite de celui-ci.

·OXALIPLATINE WINTHROP entraîne une diminution temporaire du nombre des cellules sanguines. La diminution du nombre de globules rouges peut provoquer une anémie, la diminution du nombre de plaquettes peut provoquer des saignements anormaux ou des ecchymoses (bleus), la diminution du nombre des globules blancs peut prédisposer aux infections.

Votre médecin vous fera des prélèvements de sang afin de vérifier que vous possédez un nombre de cellules sanguines suffisant avant le début de votre traitement et avant chaque cure suivante.

·Durant la perfusion, sensation de gêne au niveau du site d'injection.

·Fièvre, frissons, fatigue (modérée ou sévère), douleurs.

·Variations de poids, perte ou manque d'appétit, troubles du goût, constipation.

·Maux de tête, douleurs dorsales.

·Spasmes musculaires, raideurs de la nuque, sensation anormale au niveau de la langue pouvant modifier la capacité à parler, inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse (lèvres douloureuses ou aphtes).

·Douleurs gastriques.

·Saignements anormaux incluant des saignements du nez.

·Toux et difficulté pour respirer.

·Réactions allergiques, éruptions cutanées avec rougeurs et démangeaisons, perte de cheveux modérée (alopécie).

·Anomalie des résultats des examens sanguins y compris des tests de la fonction hépatique.

Fréquents (peut toucher jusquà 1 patient sur 10)

·Infection due à une diminution du nombre de globules blancs.

·Indigestion et remontées acides, hoquet, bouffées de chaleur, étourdissements.

·Augmentation de la transpiration et troubles des ongles, peau qui pèle.

·Douleurs thoraciques.

·Affections pulmonaires et écoulements de nez.

·Douleurs articulaires et osseuses.

·Douleur en urinant et modifications de la fonction rénale, modification de la fréquence des émissions d'urine, déshydratation.

·Présence de sang dans les urines et les selles, gonflement des veines, embolie pulmonaire.

·Hypertension artérielle.

·Dépression et insomnie.

·Conjonctivite et troubles de la vue.

Peu fréquents (peut toucher jusquà 1 patient sur 100)

·Occlusion intestinale et ballonnement abdominal.

·Nervosité.

Rares (peut toucher jusquà 1 patient sur 1000)

·Perte de l'audition.

·Anomalies fibreuses dans les poumons avec difficultés respiratoires (atteinte pulmonaire interstitielle d'évolution parfois fatale).

·Perte passagère et réversible de la vision.

Très rares (peut toucher jusquà 1 patient sur 10 000)

·Présence de sang ou de particules de couleur marron foncé dans le vomi.

·Maladie du rein se traduisant par peu ou pas durine (symptômes de linsuffisance rénale aigu).

·Affections vasculaires du foie.

Fréquence inconnue (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles)

·Convulsion (tremblement non contrôlé du corps).

·Spasme de la gorge entrainant des difficultés pour respirer.

·Extrême fatigue avec une diminution du nombre des globules rouges, et difficulté à respirer (anémie hémolytique), isolée ou associée à un taux bas de plaquettes et une maladie du rein se traduisant par peu ou pas durine (symptômes du syndrome hémolytique et urémique), qui peut être fatal, ont été rapportés.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER OXALIPLATINE WINTHROP ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Avant reconstitution, ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption figurant sur létiquette du flacon et de la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

OXALIPLATINE WINTHROP ne doit pas entrer en contact avec les yeux ou la peau. Si un tel incident survenait, en informer immédiatement votre médecin ou votre infirmière.

Dès la fin de la perfusion, OXALIPLATINE WINTHROP doit être éliminé avec précaution par le médecin ou l'infirmière.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient OXALIPLATINE WINTHROP ?

La substance active est : l'oxaliplatine.

Chaque flacon contient 50 mg ou 100 mg d'oxaliplatine.

L'autre composant est : le lactose monohydraté.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que OXALIPLATINE WINTHROP et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de poudre blanche pour solution pour perfusion.

Boîte de 1 flacon contenant 50 mg ou 100 mg d'oxaliplatine avec du lactose monohydraté.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire

SANOFI aventis france

1-13 BOULEVARD ROMAIN-ROLLAND

75014 PARIS

FRANCE

Exploitant

SANOFI aventis france

1-13 BOULEVARD ROMAIN-ROLLAND

75014 PARIS

FRANCE

Fabricant

CENEXI-LABORATOires THISSEN SA

RUE DE LA PAPYREE 2-4-6

1420 BRAINE-L'ALLEUD

BELGIQUE

ou

AVENTIS PHARMA DAGENHAM

RAINHAM ROAD SOUTH

DAGENHAM - ESSEX

RM10 7XS

ROYAUME UNI

ou

SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

INDUSTRIEPARK HÖCHST

65926 FRANKFURT AM MAIN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

À compléter par le titulaire

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée {mois AAAA}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

GUIDE DE PREPARATION D'OXALIPLATINE WINTHROP 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Il est important que vous lisiez la totalité de cette procédure avant la préparation de la solution reconstituée d'OXALIPLATINE WINTHROP ou de la solution pour perfusion d'OXALIPLATINE WINTHROP

1. COMPOSITION

OXALIPLATINE WINTHROP 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion se présente sous forme d'une poudre pour solution pour perfusion, lyophilisée agglomérée ou non, blanche à blanc -cassé et contenant 5 mg/ml d'oxaliplatine dans du lactose monohydraté.

2. PRESENTATION

OXALIPLATINE WINTHROP est disponible en flacon unidose.

Chaque boîte contient un flacon d'OXALIPLATINE WINTHROP (50 mg ou 100 mg).

Flacon (verre incolore de type I) de 36 ml d'oxaliplatine poudre (50 mg) avec bouchon en chlorobutyle.

Flacon (verre incolore de type I) de 50 ml d'oxaliplatine poudre (100mg) avec bouchon en chlorobutyle.

OXALIPLATINE WINTHROP dans son emballage dorigine :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Solution reconstituée dans le flacon dorigine :

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml).

Solution pour perfusion :

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

3. RECOMMANDATIONS POUR UNE MANIPULATION SURE

Comme tous les autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions d'oxaliplatine.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

4. PREPARATION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

Précautions particulières d'administration

·NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

·NE JAMAIS administrer non dilué.

·Seule une solution de glucose 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

·NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

·NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5 fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile.

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

·N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

·Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences règlementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).

4.1. Préparation de la solution reconstituée d'OXALIPLATINE WINTHROP (5 mg d'oxaliplatine /ml)

·L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

·Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

·Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

D'un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml).

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

4.2. Préparation de la solution pour perfusion

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon puis diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. L'intervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose 5% (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

Si l'utilisation n'est pas immédiate, les conditions et durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur, la durée de conservation ne devant pas excéder 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets dadministration représentatifs à base de PVC.

4.3 Solution pour perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

4.4 Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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