OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 31/03/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

Oxaliplatine HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Oxaliplatine...... 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg doxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg doxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg doxaliplatine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Loxaliplatine associé au 5-fluorouracile (5-FU) et à lacide folinique (AF) est indiqué dans :

·le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale ;

·le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant lintégrité du médicament, la protection de lenvironnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de létablissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local, voir rubrique 6.6.

Posologie

MEDICAMENT RESERVE A LADULTE

La dose recommandée doxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2, par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée doxaliplatine dans le traitement des cancers métastatiques colorectaux est de 85 mg/m2, par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines à moins quune progression de la maladie ou une toxicité inacceptable apparaissent.

La dose devra être ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

Loxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, cest-à-dire avant le 5-fluorouracile (5-FU).

Loxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml dune solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) afin dobtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml ; 0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose doxaliplatine de 85 mg/m2.

Loxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

Atteinte rénale

Loxaliplatine ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose doxaliplatine recommandée est de 85mg/m2 (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Au cours dune étude de phase I incluant des patients présentant plusieurs degrés dinsuffisance hépatique, la fréquence et la gravité des troubles hépatobiliaires ont semblé être liées à une évolution de la maladie et aux résultats des tests fonctionnels hépatiques à linclusion. Lors du développement clinique, aucun ajustement spécifique de la dose na été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujet âgé

Il na pas été observé daggravation de la toxicité sévère de loxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose nest nécessaire chez le sujet âgé.

Patients pédiatrique

Il nexiste aucune indication pertinente d'utilisation de loxaliplatine chez les enfants. L'efficacité des monothérapies par oxaliplatine na pas été établie au sein des populations pédiatriques souffrant de tumeurs solides (voir rubrique 5.1).

Mode dadministration

Loxaliplatine sadministre en perfusion intraveineuse.

Ladministration doxaliplatine ne nécessite pas dhyperhydratation.

Loxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% (50 mg/ml) afin dobtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse centrale soit par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion doxaliplatine doit toujours précéder celle du 5-fluorouracile.

En cas dextravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement.

Mode demploi

Loxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Seule une solution glucosée à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée comme diluant pour diluer la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Loxaliplatine est contre-indiqué chez :

·les patients ayant un antécédent dhypersensibilité connu à loxaliplatine ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

·les patientes qui allaitent ;

·les patients présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement objectivée par un nombre de neutrophiles < 2 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l ;

·les patients présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

·les patients atteints dune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Loxaliplatine ne devra être utilisé que dans des services spécialisés en oncologie et administré sous le contrôle dun oncologue expérimenté.

Insuffisance rénale:

Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée doivent faire l'objet d'une surveillance particulière pour les effets indésirables et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions dhypersensibilité:

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

Extravasation

En cas dextravasation de loxaliplatine, la perfusion devra être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologique

La tolérance neurologique de loxaliplatine doit faire lobjet dune surveillance étroite, notamment en cas dassociation avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies laryngopharyngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de 2 heures, ladministration ultérieure doxaliplatine seffectuera sur une durée de 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), il est recommandé dajuster les doses doxaliplatine en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :

·si les symptômes durent plus de sept jours et sont douloureux, la dose doxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;

·si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusquau cycle suivant, la dose suivante doxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;

·si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusquau cycle suivant, le traitement par loxaliplatine doit être interrompu ;

·si une amélioration des symptômes est constatée à la suite de linterruption du traitement par loxaliplatine, sa reprise peut être envisagée.

·Les patients doivent être informés de léventualité de la persistance des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de trois ans après larrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients recevant de loxaliplatine en association avec une chimiothérapie. Le SLPR est rare, réversible et évolue rapidement en une affection neurologique pouvant inclure des convulsions, une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et dautres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPR repose sur une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique).

Nausées, vomissement, diarrhées, déshydratation et modifications hématologiques.

La toxicité gastro-intestinale de type nausées et vomissements justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque loxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Des cas dischémies intestinales, incluant des issues fatales, ont été rapportés lors de traitements avec oxaliplatine. En cas dischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas datteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder ladministration du cycle de traitement suivant jusquau retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme avec différentiel en globules blancs devra être pratiqué avant initiation dun traitement par loxaliplatine ainsi quavant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être parfaitement informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après ladministration doxaliplatine et de 5-fluorouracile, et contacter durgence leur médecin traitant pour une prise en charge adaptée. En cas de survenue de mucites/stomatites, avec ou sans neutropénie, ladministration suivante sera reportée jusquà ce quà la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l.

Loxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire lobjet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue dune diarrhée de grade 4, dune neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 109/l), de neutropénie fébrile (fièvre dorigine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1,0 x 109/L, une température isolée > 38,3°C ou une température > 38°C persistant pendant plus dune heure) ou dune thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l), nécessitera, en plus de ladaptation de la dose de 5-flurouracile, de réduire la dose doxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Troubles pulmonaires

Devant lapparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels quune toux non-productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par loxaliplatine doit être interrompu jusquà ce que lexploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). Loxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs dune anémie hémolytique microangiopathique, telles quune diminution rapide dhémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de lurée sanguine ou du LDH. Linsuffisance rénale peut ne pas être réversible à larrêt du traitement et une dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas dévolution fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8).

Allongement de lintervalle QT

Un allongement de lintervalle QT peut conduire à un risque accru darythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.8). Lintervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration doxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à lallongement de lintervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger lintervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels quune hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire lobjet dune surveillance particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8). En cas dallongement de lintervalle QT, oxaliplatine doit être arrêté.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités avec loxaliplatine, incluant des cas dévolution fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prises si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles dêtre associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à loxaliplatine (voir rubrique 4.5. et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles quun ulcère duodénal, une hémorragie et une perforation, potentiellement fatals. En cas dulcère duodénal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de tests fonctionnels hépatiques anormaux ou en cas dhypertension portale non liés objectivement à des métastases hépatiques, il convient denvisager la possibilité dune atteinte hépatique vasculaire provoquée par le médicament, bien que cela soit très rare.

Grossesse

Pour lutilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec loxaliplatine lors détudes précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec loxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et ce jusquà 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, car loxaliplatine peut avoir un effet négatif sur la fertilité. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes durant le traitement par loxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace. (Voir rubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand loxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie dadministration hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Chez les patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 doxaliplatine immédiatement avant ladministration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau dexposition au 5-fluorouracile na été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de loxaliplatine na été observé avec les produits suivants : lérythromycine, les salicylés, le granisétron, le paclitaxel et le valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec dautres médicaments connus pour allonger lintervalle QT. En cas dassociation avec de tels médicaments, lintervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec dautres médicaments susceptibles dêtre associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal.

En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le ftus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être utilisées en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant une période de 4 mois pour les femmes et de 6 mois pour les hommes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine. L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par loxaliplatine, augmentant le risque de survenue de vertiges, de nausées et de vomissements ainsi que dautres symptômes neurologiques affectant la démarche et léquilibre, peut avoir une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Troubles visuels, notamment perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) pouvant avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquents de loxaliplatine administré en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sérieux avec lassociation oxaliplatine et 5-FU/AF quavec le 5-FU/AF seul.

Les fréquences rapportées dans le tableau suivant proviennent des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 patients et 1108 patients, inclus dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF), et de lexpérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).

Des données complémentaires sont présentées à la suite de ce premier tableau.

Infections et infestations *

Très fréquent

Infection

Fréquent

Rhinites, Infections respiratoires hautes, Septicémie neutropénique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie, Neutropénie, Thrombocytopénie, Leucopénie, Lymphopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Rare

Thrombopénie immunoallergique, Anémie hémolytique

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des issues fatales2

Fréquence indéterminée 1

Syndrome urémique hémolytique

Troubles du système immunitaire

Très fréquent

Allergie/réactions allergiques 3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie, hyperglycémie, Hypokaliémie, hyponatrémie

Fréquent

Déshydratation, Hypocalcémie

Peu fréquent

Acidose métabolique

Affections psychiatriques

Fréquent

Dépression, Insomnie

Peu fréquent

Nervosité

Affections du système nerveux*

Très fréquent

Neuropathie sensitive périphérique, Troubles sensoriels, Dysgueusie,

Céphalées

Fréquent

Etourdissements, Névrite motrice, Méningisme

Rare

Dysarthrie, Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)2

Fréquence indéterminée 1

Convulsion

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite, Troubles visuels

Rare

Diminution transitoire de lacuité visuelle, Trouble du champ visuel, Névrite optique, Perte transitoire de la vision (réversible à larrêt du traitement)

Affections de loreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Ototoxicité

Rare

Surdité

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée 1

Allongement de lintervalle QT 4

Affections vasculaires

Fréquent

Hémorragies, Bouffées vasomotrices, Thrombose veineuse profonde, Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée, Toux, Epistaxis

Fréquent

Hoquet , Embolie pulmonaire

Rare

Pneumopathie interstitielle parfois fatal, Fibrose pulmonaire 2

Fréquence indéterminée 1

Laryngospasme

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, Diarrhées, Vomissements, Stomatites/mucites, Douleurs abdominales, Constipation

Fréquent

Dyspepsie, Reflux gastro-sophagien, Hémorragie rectale, Hémorragie gastro-intestinale

Peu fréquent

Iléus, Occlusion intestinale

Rare

Colites y compris diarrhées à Clostridium difficile, Pancréatite

Fréquence indéterminée 1

Ischémie intestinale incluant des issues fatales2, Ulcère et perforation gastrointestinal pouvant être fatal2

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

Elévation des enzymes hépatiques, Elévation de la bilirubine

Très rare

syndrome d'obstruction sinusoïdal du foie (aussi appelé maladie veino-occlusive du foie)5

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Troubles cutanés, Alopécie

Fréquent

Exfoliation cutanée (ex syndrome main-pied), Rash érythémateux, Rash, Hypersudation, Troubles des phanères

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent

Douleur dorsale

Fréquent

Arthralgies, Douleurs osseuses

Fréquence indéterminée 1

Rhabdomyolyses (incluant des issues fatales)2

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Dysurie, Troubles de la miction, Hématurie

Très rare

Nécrose tubulaire aiguë, Néphrite interstitielle aiguë, Insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue, Fièvre 6, Asthénie, Douleurs, Réaction au niveau du site dinjection 7, Rigidités

Investigations

Très fréquent

Elévation des phosphatases alcalines, Elévation de la lactate déshydrogénase, Prise de poids (traitement adjuvant)

Fréquent

Perte de poids (traitement métastatique), Augmentation de la créatinémie

Voir données détaillées dans la rubrique suivante

1 Données post commercialisation avec une fréquence indéterminée

2Voir rubrique 4.4

3Réactions allergiques/ allergies très fréquentes se produisant pendant la perfusion avec déventuelles issues fatales. Réactions allergiques fréquentes telles que : éruption cutanée (notamment urticaire), conjonctivite et rhinite. Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes dont bronchospasme, une sensation de douleur thoracique, un angioedeme, une hypotension et un choc anaphylactique.

4 Allongement de lintervalle QT pouvant mener à des arythmies ventriculaires incluant des Torsade de Pointes, pouvant être fatales (voir rubrique 4.4).

5 Ou manifestations pathologiques liées à de telles affections hépatiques incluant péliose hépatique, Hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose péri-sinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent être une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

6Fièvre très fréquente, frissons (tremblements) soit due à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit fièvre isolée due à une réaction immunologique.

7Une réaction au site dinjection incluant une douleur locale, une rougeur, un gonflement et une thrombose ont été rapportés. Lextravasation peut causer une douleur locale ainsi quune inflammation pouvant être sévère et entraîner des complications y compris une nécrose, notamment lorsque loxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (en %) et par grade

Oxaliplatine et

5-FU/AF

85 mg/m2

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82,2

3

<1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombopénie

71,6

4

<1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Septicémie neutropénique

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Troubles du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (en %) et par grade

Oxaliplatine et

5-FU/AF

85 mg/m2

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Allergie / réactions allergiques

9,1

1

<1

10,3

2,3

0,6

Affections du système nerveux

La toxicité dose-limitante liée à loxaliplatine est neurologique. Il sagit essentiellement dune neuropathie sensitive périphérique caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnée ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée des symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, augmente avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou dune gêne fonctionnelle nécessite selon la durée des symptômes, lajustement de la dose voire larrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle qui comprend des difficultés à exécuter certains gestes fins est une conséquence possible de latteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (10 cycles) est denviron 10 %, et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (12 cycles).

Dans la majorité des cas, la symptomatologie neurologique saméliore ou disparaît complètement à larrêt du traitement. Dans le cadre dun traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après larrêt du traitement, 87% des patients nont plus de symptôme ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentent soit des paresthésies localisées persistantes dintensité modérée (2,3%) soit des paresthésies pouvant interférer avec des activités fonctionnelles (0,5%).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant ladministration du médicament et surviennent souvent lors dune exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée touche 1 à 2 % des patients et est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffoquement, sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose ni hypoxie) ou par un laryngospasme ou bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une sensation doppression thoracique ont également été observées. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en labsence de tout traitement. Lallongement de la durée de perfusion favorise la diminution de lincidence de ces symptômes (voir rubrique 4.4).

Dautres symptômes comme une contracture de la mâchoire/des spasmes musculaires/des contractions musculaires/des contractions involontaires/des soubresauts musculaires, une myoclonie, des troubles de la coordination, une démarche anormale, une ataxie, des troubles déquilibre, une contraction, oppression, gêne, douleur de la gorge ou du thorax ont été occasionnellement observés. Des atteintes des nerfs crâniens peuvent aussi être associées aux effets mentionnés ci-dessus ou survenir de façon isolée telle que ptose des paupières, diplopie, aphonie/dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, une sensation anormale au niveau de la langue ou dysarthrie parfois décrit comme une aphasie, une névralgie essentielle du trijumeau/une douleur faciale/une douleur oculaire, une diminution de lacuité visuelle, des troubles du champ visuel.

Dautres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par loxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (en %) et par grade

Oxaliplatine et

5-FU/AF

85 mg/m2

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69,9

8

<1

73,7

4,8

0,3

Diarrhées

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucites/stomatites

39,9

4

<1

42,1

2,8

0,1

Un traitement préventif et/ou curatif par des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique ou une atteinte rénale peuvent être provoqués par des diarrhées ou des vomissements sévères, notamment en cas dassociation avec le 5-fluorouracile (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il ny a pas dantidote connu à loxaliplatine.

Symptômes

En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.

Conduite à tenir

Une surveillance hématologique doit être instaurée ainsi quun traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Autres antinéoplasiques, produits à base de platine, code ATC : L01XA03

Loxaliplatine est un antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de produits à base de platine dans laquelle latome platine est complexé avec un 1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.

Loxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-(oxalato [trans 1-1-1,2-DACH] platine).

Loxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal humain. Loxaliplatine sest aussi montré efficace in vitro et in vivo dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence, in vitro et in vivo.

Mécanisme daction

Les études sur le mécanisme daction de loxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de loxaliplatine interagissent avec lADN pour former des ponts intra et inter-brins entrainant une interruption de la synthèse de lADN, cause de lactivité cytotoxique et anti-tumorale.

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, lefficacité de loxaliplatine (85 mg/m2 toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique a été rapportée dans les trois études cliniques suivantes :

·En traitement de 1ère ligne dans létude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, les patients étant randomisés entre le 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2, N=210) et lassociation oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N=210).

·Chez des patients prétraités dans létude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, les patients réfractaires à lassociation irinotécan (CPT-11) + 5-fluorouracile/acide folinique étant randomisés entre le 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2, N=275), loxaliplatine en monothérapie (N=275), et lassociation oxaliplatine /5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N=271).

·Enfin dans létude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients réfractaires au 5-fluorouracile/acide folinique seul étaient traités par lassociation oxaliplatine/ 5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4, N=57).

Efficacité et sécurité clinique

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1ère ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusquà progression (TTP) comparé au traitement 5-fluorouracile/acide folinique seul. Dans létude EFC4584 menée chez les patients prétraités réfractaires, la différence des médianes de survie globale (SG) entre lassociation doxaliplatine et le 5-FU/AF na pas atteint le seuil de significativité.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse % (IC à 95 %)

Revue radiologique indépendante

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine seul

Traitement en première ligne

EFC2962

Evaluation des réponses

toutes les 8 semaines

22

(16-27)

49

(42-46)

NA*

p = 0,0001

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF)

Evaluation des réponses

toutes les 6 semaines

0,7

(0,0-2,7)

11,1

(7,6-15,5)

1,1

(0,2-3,2)

p < 0,0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/AF)

Evaluation des réponses

toutes les 12 semaines

NA*

23

(13-36)

NA*

*NA : non applicable

Médiane de survie sans progression (PFS)/médiane de temps jusquà progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de PFS/TTP

Mois (IC à 95%)

Revue radiologique indépendante

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine seul

Traitement en première ligne

EFC2962 (PFS)

6,0

(5,5-6,5)

8,2

(7,2-8,8)

NA*

Log-rank p = 0,0003

Patients prétraités

EFC4584 (TTP)

(réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF)

2,6

(1,8-2,9)

5,3

(4,7-6,1)

2,1

(1,6-2,7)

Log-rank p < 0,0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/AF)

NA*

5,1

(3,1-5,7)

NA*

*NA : non applicable

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de survie globale

Mois (IC à 95 %)

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine seul

Traitement en première ligne

EFC2962

14,7

(13,0-18,2)

16,2

(14,7-18,2)

NA*

Log-rank p = 0,12

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF

8,8

(7,3-9,3)

9,9

(9,1-10,5)

8,1

(7,2-8,7)

Log-rank p = 0,09

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/AF)

NA*

10,8

(9,3-12,8)

NA*

*NA : non applicable

Parmi les patients prétraités (EFC4584) initialement symptomatiques, ceux qui ont reçu lassociation oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique ont été plus nombreux à présenter une amélioration significative de leurs symptômes que ceux qui avaient reçu le 5-fluorouracile/acide folinique seul (27,7 % vs 14,6 % p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), aucune différence statistiquement significative relative à la qualité de vie na été mise en évidence entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoin concernant létat de santé global et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées et vomissements.

Dans le cadre adjuvant, dans létude de phase III comparative MOSAIC (EFC3313), 2246 patients ont été randomisés (899 au stade II/B2 de Dukes et 1347 au stade III/C de Dukes) après complète résection de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2) et lassociation oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4).

EFC 3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale

Bras de Traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95%)

73,3

(70,6-75,9)

78,7

(76,2-81,1)

Hazard-ratio (IC à 95%)

0,76

(0,64-0,89)

Test Log-rank stratifié

p = 0,0008

* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).

Cette étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans de lassociation oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2)

EFC 3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie

Stade du patient

Stade II

(B2 de Dukes)

Stade III

(C de Dukes)

Bras de Traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Survie à 3 ans sans symptôme (IC à 95%)

84,3

(80,9-87,7)

87,4

(84,3-90,5)

65,8

(62,2-69,5)

72,8

(69,4-76,2)

Hazard-ratio (IC à 95%)

0,79

(0,57-1,09)

0,75

(0,62-0,90)

Test Log-rank

p = 0,151

p = 0,002

* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).

Survie globale (analyse en ITT) :

Au moment de lanalyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de létude MOSAIC, 85,1% des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8% dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10% en faveur du bras FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard-ratio = 0,90).

Les données étaient de 92,2% contre 92,4% dans le sous-groupe de Stade II (B2 de Dukes) (hazard-ratio = 1,01) et 80,4% contre 78,1% dans le sous-groupe de Stade III (C de Dukes) (hazard-ratio = 0,87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.

Loxaliplatine en monothérapie a été évalué chez lenfant lors de deux essais de Phase I (69 patients) et de deux essais de phase II (166 patients). Au total, 235 enfants (âgés de 7 mois à 22 ans) porteurs de tumeurs solides ont reçu un traitement. Lefficacité de loxaliplatine en monothérapie na toutefois pas été établie dans cette population. On a mis fin au recrutement des patients dans les deux essais de Phase II en raison dune absence de réponse tumorale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs nont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, cest-à-dire lensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 doxaliplatine répétée toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2 doxaliplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Récapitulatif des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après ladministration de doses multiples de 85 mg/m² doxaliplatine toutes les deux semaines ou de 130 mg/m² doxaliplatine toutes les trois semaines

Dose

Cmax

AUC 0-48

AUC

t1/2α

t1/2β

t1/2γ

Vss

CL

μg/ml

μg.h/ml

μg.h/ml

h

h

h

L

L/h

85 mg/m2

Moyenne

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

Ecart type

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

130 mg/m2

Moyenne

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

Ecart type

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

Valeurs moyennes AUC0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t1/2α, t1/2β et t1/2γcalculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Distribution

Au terme dune perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré est présent dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à lorigine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de lalbumine sérique. Aucune accumulation du platine na été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les trois semaines, et un état déquilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter et intra-individuelle est en général faible.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent dune dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 na été mise en évidence.

Loxaliplatine est fortement métabolisé chez lhomme ; le produit intact nest pas détectable dans le plasma utrafiltré à la fin dune perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Elimination

Le platine est principalement éliminé dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant ladministration.

Au 5ème jour, environ 54 % de la dose totale a été retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la distribution de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés variables dinsuffisance rénale.

L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m² dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant dune insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml /min, n = 11) et à une dose de 65 mg/m² chez les patients souffrant dune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5). L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de lAire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% IC ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à lASC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement dune insuffisance rénale légère à modérée et dune insuffisance rénale sévère.

Lélimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine était respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite de 30% chez les patients souffrant dinsuffisance rénale légère, de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les organes cibles identifiés dans les espèces animales utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, lappareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cur. Les toxicités sur les organes cibles chez lanimal sont similaires à celles observées avec les autres platines et les autres agents cytotoxiques qui interagissent avec lADN utilisés dans le traitement des cancers chez lhomme sauf au niveau du coeur. Les effets sur le cur, comprenant des anomalies électro-physiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, nont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien, non seulement car elle na été observée que chez le chien, mais aussi parce que des doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez lhomme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à loxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na+ voltage-dépendants.

Loxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifères et a montré une toxicité embryo-ftale chez le rat. Bien quaucune étude du pouvoir carcinogène nait été réalisée, loxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide tartrique, hydroxyde de sodium (pour lajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé à dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6. Loxaliplatine peut être administré en même temps que lacide folinique (AF) en utilisant une tubulure de perfusion en Y.

·NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les produits à base dacide folinique contenant du trométamol en tant quexcipient et les sels de trométamol dautres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de loxaliplatine (voir rubrique 6.6).

·NE PAS diluer avec des solutions salines ou dautres solutions contenant des ions chlorure (notamment le chlorure de calcium, le chlorure de potassium ou le chlorure de sodium).

·NE PAS utiliser de matériel dinjection contenant de laluminium.

·NE PAS mélanger avec dautres médicaments dans la même poche ou tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6 pour les instructions concernant ladministration simultanée avec lacide folinique).

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Médicament dans son emballage dorigine : 18 mois.

Procéder à une inspection visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides, sans particules peuvent être utilisées.

Après dilution dans une solution glucosée à 5%, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C et pendant 6 heures à +25°C.

Toutefois dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas dutilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et +8 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans lemballage extérieur à labri de la lumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

1 flacon (verre incolore Type I avec ou sans Onco-Tain) de 10 ml, 20 ml ou 40 ml avec bouchon en élastomère et capsule «flip-off ».

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Comme pour tout agent potentiellement toxique, loxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel soignant nécessite un ensemble de précautions permettant dassurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant lintégrité du médicament, la protection de lenvironnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de létablissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.

Le personnel doit disposer dun ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches très longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter de manipuler des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. Lélimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination des déchets).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser doxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à leau.

En cas de contact dune muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser doxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à leau.

Précautions spéciales pour ladministration

NE JAMAIS employer de matériel dinjection contenant de laluminium.

NE JAMAIS administrer non dilué.

Nutiliser comme diluant quexclusivement une solution pour perfusion glucosée à 5 % (50 mg/ml). NE PAS diluer pour la perfusion en utilisant des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

NE JAMAIS mélanger avec dautres médicaments dans la même poche de perfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base dacide folinique contenant du trométamol en tant quexcipient et les sels de trométamol dautres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de loxaliplatine.

Instructions pour lutilisation avec lacide folinique (AF) (folinate de calcium ou folinate disodique)

Une perfusion intraveineuse de 85 mg/m² doxaliplatine dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 % peut être administrée en même temps qu'une perfusion intraveineuse d'acide folinique (AF) dans une solution glucosée à 5 %, sur une durée de deux à six heures, en utilisant une tubulure en Y placée juste avant le site dinjection.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. Lacide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol en tant quexcipient et ne doit être dilué quavec une solution isotonique glucosée à 5 %, jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

Instructions pour lutilisation avec le 5-fluorouracile

Loxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, cest-à-dire le 5-fluorouracile.

Après administration de loxaliplatine, rincer la tubulure avant dadministrer le 5-fluorouracile.

Pour plus dinformations concernant les médicaments associés à loxaliplatine, consulter le résumé des caractéristiques du produit correspondant fourni par le fabricant.

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées. Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution avant perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution glucosée à 5 % afin dobtenir une concentration doxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physicochimique de loxaliplatine a été démontrée est de 0,2 mg/ml à 1,3 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution glucosée à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C et pendant 6 heures à +25°C.

Dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas dutilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et +8 °C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni de solutions contenant du chlorure pour la dilution.

La compatibilité de la solution doxaliplatine pour perfusion a été testée avec des dispositifs dadministration représentatifs à base de PVC.

Perfusion

Ladministration de loxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

Loxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% afin dobtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque loxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion doxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile.

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et ladministration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur lélimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

HOSPIRA FRANCE

23-25 avenue du docteur lannelongue

75014 paris

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·572 480-8 ou 34009 572 480 8 6 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 10 ml. Boîte de 1

·572 482-0 ou 34009 572 482 0 8 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 20 ml. Boîte de 1

·574 402-4 ou 34009 574 402 4 4 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 40 ml. Boîte de 1

·572 696-0 ou 34009 572 696 0 9 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 10 ml. Boîte de 1

·572 697-7 ou 34009 572 697 7 7 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 20 ml. Boîte de 1

·574 403-0 ou 34009 574 403 0 5 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 40 ml. Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

7 avril 2008.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

12 août 2016.

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 31/03/2017

Dénomination du médicament

Oxaliplatine HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Oxaliplatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

3. Comment utiliser OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

La substance active dOXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est loxaliplatine.

Loxaliplatine est un médicament anticancéreux qui contient du platine.

Loxaliplatine est utilisé dans le traitement des cancers du gros intestin (traitement du cancer du côlon de stade III après une résection complète de la tumeur primaire, cancer métastasé du côlon et du rectum)

Loxaliplatine est utilisé en association avec dautres médicaments anticancéreux, le 5-fluorouracile et lacide folinique.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion si :

·Vous êtes allergique à loxaliplatine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (listés dans la rubrique 6);

·Vous allaitez ;

·Vous avez déjà un nombre insuffisant de cellules sanguines ;

·Si ressentez déjà des fourmillements ou un engourdissement dans les doigts et/ou les orteils et avez des difficultés à accomplir des gestes précis tels que, par exemple, boutonner les vêtements ;

·Si présentez une affection rénale sévère.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant dutiliser OXALIPLATINE HOSPIRA :

·Si vous avez déjà eu des réactions dhypersensibilité à dautres médicaments contenant du platine tels que le carboplatine ou le cisplatine. Des réactions allergiques peuvent apparaitre lors de la perfusion avec de loxaliplatine.

·Si vous présentez une affection rénale modérée ou moyenne.

·Si vous présentez des troubles hépatiques.

·Si vous avez ou aviez des problèmes cardiaques comme un signal électrique anormal appelé prolongation de lintervalle QT, un battement cardiaque irrégulier, ou un historique familial de problème cardiaque.

Autres médicaments et OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse :

Il nest pas recommandé de débuter une grossesse pendant un traitement par loxaliplatine. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace durant et après larrêt du traitement et la poursuivre pendant 4 mois.

Si vous êtes enceinte ou planifier de tomber enceinte, il est très important de discuter avec votre médecin avant de débuter le traitement.

Si vous tombiez enceinte pendant le traitement, vous devez immédiatement en informer votre médecin.

Allaitement :

Vous ne devez pas allaiter pendant un traitement par loxaliplatine.

Fertilité :

Loxaliplatine peut avoir un effet néfaste sur la fécondité, qui peut être irréversible.

Les patients mâles doivent demander conseil sur la conservation de leur sperme avant de débuter le traitement.

Il est conseillé aux patients mâles de ne pas concevoir denfant pendant le traitement et ce jusquà 6 mois après celui-ci et dutiliser des mesures de contraception appropriées pendant cette période.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par loxaliplatine peut augmenter les risques de vertiges, de nausées et de vomissements ainsi que dautres symptômes neurologiques affectant la marche et léquilibre. Si cela se produit, ne conduisez pas ou nutilisez pas de machine. Si vous avez des troubles de la vision pendant le traitement à loxaliplatine, vous ne devez pas conduire ou utiliser des machines ou même commencer des activités dangereuses.

3. COMMENT UTILISER OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Loxaliplatine est réservé exclusivement à ladulte.

Posologie

La dose administrée doxaliplatine dépend de la valeur de votre surface corporelle. Ceci est calculé à partir de votre taille et de votre poids.

La dose habituelle utilisée chez ladulte y compris le sujet âgé est de 85 mg/m² de surface corporelle.

La dose que vous recevrez dépendra également des résultats de vos analyses sanguines et des effets indésirables éventuels que vous aurez présentés au cours dun précédent traitement par loxaliplatine.

Mode et voie dadministration

·LOxaliplatine vous sera prescrit par un médecin spécialisé dans le traitement des cancers.

·Vous serez traités par un professionnel de santé, qui vous préparera la dose requise dOxaliplatine

·LOxaliplatine vous sera donné en perfusion lente dans une veine (perfusion intraveineuse) pendant une période allant de 2 à 6 heures.

·LOxaliplatine vous sera administré en même temps que lacide folinique et avant une perfusion de 5-fluorouracil.

Fréquence d'administration

Votre perfusion doit vous être administrée habituellement toutes les 2 semaines.

Durée du traitement

La durée de traitement sera déterminée par votre médecin.

Votre traitement durera au maximum 6 mois quand loxaliplatine est utilisé après la chirurgie effectuée pour enlever votre cancer.

Si vous avez utilisé plus de OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû :

Ce médicament étant administré par un professionnel de santé, il est très peu probable que la dose reçue soit trop faible ou trop forte. En cas de surdosage, vous pourriez ressentir des effets indésirables plus intenses. Votre médecin pourra vous donner un traitement approprié pour ces effets indésirables.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, votre infirmier (ère) ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez signaler tout effet secondaire à votre médecin avant votre traitement suivant.

Vous trouverez décrits ci-dessous les possibles effets secondaires que vous pourriez avoir.

Veuillez informer immédiatement votre médecin en cas de :

·Symptômes dallergies ou de réactions anaphylactiques avec des signes soudains de rougeurs, de démangeaisons ou durticaires sur la peau, difficulté à avaler, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de toute autre partie du corps, difficulté à respirer, une respiration sifflante ou des troubles respiratoires, une fatigue extrême (vous pouvez sentir que vous allez vous évanouir).

·Ecchymoses ou saignements anormaux, ou signes dinfection tels quune angine et une forte fièvre;

·Diarrhée ou vomissements persistants ou sévères;

·Présence de sang ou de particules brunes foncées (couleur café) dans votre vomi;

·Stomatite/inflammation des muqueuses (plaies sur les lèvres ou ulcères buccaux);

·Symptômes respiratoires inexpliqués tels quune toux sèche, des difficultés à respirer ou des râles crépitants;

·Un ensemble de symptômes comme des maux de tête, des troubles mentaux, des crises convulsives ou une vision anormale allant dune vision floue jusquà la perte de la vue (syndrôme leucoencéphalopathique postérieure réversible, une maladie neurologique rare).

·Une fatigue extrême, avec une diminution du nombre de globules rouges et de la difficulté à respirer (signes dune anémie hémolytique) seule ou associée à une diminution du nombre de plaquette, des bleus anormaux (thrombocytopénie) et une maladie rénale ou vous urinez peu ou pas du tout (symptômes dun syndrome danémie hémolytique urémique).

Les autres effets secondaires connus de lOxaliplatine sont:

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) :

·Loxaliplatine peut affecter les nerfs (neuropathie périphérique). Vous pouvez ressentir des fourmillements ou engourdissements des doigts, des orteils, autour de la bouche ou dans la gorge, parfois associé à des crampes. Ces effets sont souvent déclenchés par une exposition au froid, par exemple lorsquon ouvre un réfrigérateur ou lorsquon tient à la main une boisson fraîche. Vous pourrez aussi avoir des difficultés à réaliser des tâches délicates comme boutonner des vêtements. Bien que, dans la majorité des cas, ces symptômes disparaissent complètement, ils peuvent persister une fois le traitement terminé. Certains patients ont pu ressentir des engourdissements et de douleurs lancinantes en baissant le bras ou le tronc quand le cou est fléchi,

·Loxaliplatine peut parfois provoquer une sensation désagréable au niveau de la gorge, en particulier lors de la déglutition, et provoquer une sensation dessoufflement. Cette sensation, lorsquelle est présente, survient habituellement pendant la perfusion ou dans les heures qui suivent, et elle peut être déclenchée par une exposition au froid,

·Bien que désagréable, cette sensation est transitoire et disparaît delle-même. Votre médecin pourra décider de modifier votre traitement,

·Loxaliplatine peut provoquer de la diarrhée, des nausées et des vomissements; cependant un traitement pour éviter ces effets secondaires vous a été prescrit normalement par votre médecin et devra être continué après le traitement,

·Loxaliplatine entraîne une réduction temporaire du nombre de cellules sanguines. La diminution du nombre de globules rouges peut causer une anémie (diminution des globules rouges du sang), un saignement anormal ou des bleus (dû à la réduction du nombre de plaquettes),

·La diminution du nombre de globules blancs peut vous exposer à des infections,

Votre médecin peut être amené à vous faire des prises de sang pour vérifier que avez assez de cellules sanguines avant que vous débutiez le traitement et avant chaque cure.

·Sensation dinconfort au voisinage du site dinjection au cours de la perfusion,

·Fièvre, tremblement, fatigue moyenne à sévère, douleurs,

·Changement de poids, perte ou manque dappétit, troubles du goût, constipation,

·Maux de tête et mal de dos,

·Gonflement des nerfs de vos muscles, raideur du cou, sensation anormale de la langue pouvant altérer la parole, stomatites/mucites (lèvres gonflées ou bouches ulcérées),

·Maux de ventres,

·Saignements anormaux comme par exemple du nez,

·Toux, difficulté à respirer,

·Réactions allergiques, avec une éruption cutanée qui peut être rouge et qui gratte, une perte des cheveux modérée (alopécie),

·Altération des tests sanguins incluant les tests relatifs à une fonction rénale anormale.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·Infection causée par la réduction du nombre de globules blancs,

·Diminution du nombre de globules blancs accompagné de fièvre > 38.3°C ou de fièvre prolongé > 38°C pendant plus dune heure (neutropénie fébrile),

·Grave infection sanguine en plus de la diminution du nombre de globules blancs (septicémie neutropénique) qui pourrait être fatal,

·Indigestion, brûlure destomac, hoquet, rougeurs et vertiges,

·Sudation excessive et anomalies des ongles, desquamation de la peau,

·Douleur de poitrine,

·Troubles pulmonaires et écoulement nasale,

·Douleur articulaire et osseuse,

·Douleur pendant que vous urinez et modification de la fonction rénale, modification de la fréquence des urines et déshydratation,

·Sang dans les urines /selles, gonflement des veines, sensation doppression de la poitrine,

·Hypertension artérielle,

·Dépression et insomnie,

·Conjonctivite et troubles visuels,

·Diminution de calcium sanguin.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·Infection grave du sang (septicémie) qui peut être fatale,

·Blocage ou gonflement des intestins

·Nervosité

Rares (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

·Perte des cheveux;

·Fibrose et amincissement pulmonaire avec de la difficulté à respirer pouvant être fatale (maladie interstitielle pulmonaire);

·Perte réversible de la vue à court terme;

·Saignement ou bleus imprévus causés par des caillots de sang localisés dans les petits vaisseaux sanguins (coagulation intravasculaire disséminées), qui peut être fatal.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

·Présence de sang ou de particules brunes foncées (couleur café) dans votre vomi.

·Maladie rénale où vous urinez peu ou pas (symptômes dinsuffisance rénale aigue)

·Anomalie vasculaire du foie.

Fréquence indéterminée (Ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

·Infection grave du sang et hypotension (choc septique) qui peut être fatale,

·Convulsion (tremblement incontrôlé du corps),

·Spasme de la gorge provoquant des difficultés respiratoires,

·Fatigue extrême avec diminution du nombre de globules rouges, et essoufflement (anémie hémolytique), seule ou associée à une diminution du nombre de plaquettes et une maladie rénale où vous urinez peu ou pas du tout (Symptômes dun syndrome hémolytique urémique) qui peut être mortel,

·Rythme cardiaque anormal (allongement du QT) qui peut être fatal. Ceci peut être observé à lélectrocardiogramme (ECG),

·Douleurs et gonflements des muscles, associées à une faiblesse musculaire, de la fièvre et une coloration rouge-brun de lurine (symptômes dune dégradation des muscles appelés rhabdomyolyse) qui peut être fatal,

·Douleurs au ventre, nausée, vomissement avec du sang ou vomissement qui ressemble à des « grains de café » ou selles noires goudronneuses (symptômes dune ulcération duodénale avec possibilité de saignement ou de perforation) qui peut être fatal,

·Diminution du flux sanguin dans les intestins (ischémie intestinale) qui peut être fatale.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et létiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans lemballage extérieur à labri de la lumière. Ne pas congeler.

Après dilution dans une solution glucosée à 5%, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C et pendant 6 heures à +25°C.

Toutefois, dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas dutilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et +8°C.

Oxaliplatine ne doit pas être en contact avec les yeux ou la peau. Si vous le renversez accidentellement dites le immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier (ère).

Après la perfusion, loxaliplatine sera éliminé soigneusement par votre médecin ou votre infirmière.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

Oxaliplatine.5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg doxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg doxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg doxaliplatine.

·Les autres composants sont :

Acide tartrique, hydroxyde de sodium (pour lajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Quest-ce que OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur ?  Retour en haut de la page

Oxaliplatine Hospira est une solution à diluer pour perfusion, limpide et incolore (une solution concentrée qui est diluée dans une solution glucosée à 5% pour obtenir une solution pouvant être administrée en perfusion lente via un goutte-à-goutte), contenue dans des flacons en verre incolore recouverts dun plastique protecteur pour éviter que le produit ne se répande si les flacons se brisent (ceux-ci sont dénommés ONCO-TAIN®).

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg doxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg doxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg doxaliplatine.

Les flacons sont présentés en conditionnement unitaire.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

HOSPIRA FRANCE

23-25 avenue du docteur lannelongue

75014 paris

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER PFE FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  Retour en haut de la page

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane, Hurley

Maidenhead, SL6 6RJ

Royaume-Uni

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

Août 2016.

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

INSTRUCTIONS POUR LUTILISATION, LA MANIPULATION ET LELIMINATION :

Comme pour les autres produits toxiques, des précautions sont à prendre pour la manipulation et la préparation des solutions doxaliplatine.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel soignant nécessite un ensemble de précautions permettant dassurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant lintégrité du médicament, la protection de lenvironnement et en particulier du personnel manipulant ces médicaments, en conformité avec les procédures de létablissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet effet. Il est interdit de fumer, de manger ou de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer dun ensemble de matériels approprié notamment gants à manches très longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excrétas et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.

Lélimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Voir plus loin, chapitre « Elimination ».

Si la solution à diluer pour perfusion ou la solution pour perfusion doxaliplatine venait en contact avec la peau, rincer immédiatement et soigneusement avec de leau.

Si la solution à diluer pour perfusion ou la solution pour perfusion doxaliplatine venait en contact avec les muqueuses, rincer immédiatement et soigneusement avec de leau.

Précautions spéciales pour ladministration

NE JAMAIS employer de matériel dinjection contenant de laluminium.

NE JAMAIS administrer non dilué.

Nutiliser comme diluant quexclusivement une solution pour perfusion glucosée à 5 % (50 mg/ml). NE PAS diluer pour la perfusion en utilisant des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

NE JAMAIS mélanger avec dautres médicaments dans la même poche de perfusion, ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base dacide folinique contenant du trométamol en tant quexcipient et les sels de trométamol dautres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de loxaliplatine.

Instructions pour lutilisation avec lacide folinique (AF) (folinate de calcium ou folinate disodique)

Une perfusion intraveineuse de 85 mg/m2 doxaliplatine dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% peut être administrée en même temps quune perfusion intraveineuse dacide folinique (AF) dans une solution glucosée à 5%, sur une durée de deux à six heures, en utilisant une tubulure en Y placée juste avant le site dinjection.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. Lacide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol en tant quexcipient et ne doit être dilué quavec une solution isotonique glucosée à 5 %, jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

Instructions pour lutilisation avec le 5-fluorouracile (5-FU)

Loxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, cest-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après administration de loxaliplatine, rincer la tubulure avant dadministrer le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour plus dinformations concernant les médicaments associés à loxaliplatine, consulter le résumé des caractéristiques du produit correspondant fourni par le fabricant.

NUTILISER QUE les solvants recommandés (voir plus loin).

Toute solution à diluer présentant des traces de précipitation ne devra pas être utilisée et devra être détruite conformément aux dispositions relatives à lélimination des déchets à risque (voir plus loin).

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées. Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution avant perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution glucosée à 5 % afin dobtenir une concentration doxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physico-chimique de loxaliplatine a été démontrée est de 0,2 mg/ml à 1,3 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution glucosée à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C et pendant 6 heures à +25°C.

Dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas dutilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et +8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées. Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni de solutions contenant du chlorure pour la dilution.

La compatibilité de la solution doxaliplatine pour perfusion a été testée avec des dispositifs dadministration représentatifs à base de PVC.

Perfusion

Ladministration doxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

Loxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5% afin dobtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque loxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion doxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile.

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et ladministration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur lélimination des déchets toxiques.

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Source : ANSM

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