OXALIPLATINE ACTAVIS 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 23/05/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Oxaliplatine 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à légèrement jaune

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans :

·le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale,

·le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

Publicité
4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique 6.6).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE.

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5 fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque

Insuffisants rénaux

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée doxaliplatine est de 85 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode dadministration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

·ayant une hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·qui allaitent

·présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement (neutrophiles 2x109/L et/ou plaquettes <100x109/L),

·présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

·présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions dhypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactiques, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

·dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),

·si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),

·si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

·lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome dEncéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises dépilepsie, de lhypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et dautres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8).

Limagerie cérébrale, préférablement limagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR,

Nausée, vomissement, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Des cas dischémie intestinale, incluant des cas dévolution fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas dischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle. Les effets myélosuppressifs peuvent sajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère sont à haut risque de développer des complications infectieuses. Des cas de sepsis, de sepsis neutropénique et de choc septique (incluant des cas dissue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par loxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si lun de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et pouvoir contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x109/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique) (AF), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/L) de neutropénie fébrile (fièvre dorigine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 x 109/L, une température isolée > 38.3°C ou une temperature > 38°C persistant pendant plus dune heure), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). Loxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs dune anémie hémolytique microangiopathique, telles quune diminution rapide dhémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de lurée sanguine, ou du LDH. Linsuffisance rénale peut ne pas être réversible à larrêt du traitement et la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas dévolution fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des conditions prédisposant à des CIVD telles quune infection, un sepsisdoivent faire lobjet dune surveillance particulière.

Allongement de lintervalle QT

Un allongement de lintervalle QT peut conduire à un risque accru darythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.8). Lintervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration doxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à lallongement de lintervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger lintervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels quune hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire lobjet dune surveillance particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec loxaliplatine, incluant des cas dévolution fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles dêtre associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à loxaliplatine (voir rubriques 4.5. et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation dulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles quune hémorragie et une perforation dulcère gastrointestinal, potentiellement fatale. En cas dulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible. Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6). Une hémorragie péritonéale peut survenir quand loxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie dadministration hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec dautres médicaments connus pour allonger lintervalle QT. En cas dassociation avec de tels médicaments, lintervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec dautres médicaments susceptibles dêtre associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte.

Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le ftus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de loxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies pendant 4 mois après la fin du traitement pour les femmes et pendant 6 mois après la fin du traitement pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Troubles visuels, notamment perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) pouvant avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).

Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

Fréquence Système classe-organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Infections et infestation

Infection

Rhinite

Infection des voies respiratoires supérieures

Sepsis neutropénie

Sepsis+

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Anémie

Neutropénie

Thrombopénie

Leucopénie

Lymphopénie

Neutropénie fébrile

Thrombopénie immunoallergique

Anémie hémolytique

Pancytopénie auto-immune

Affections du système immunitaire*

Allergie/réactions allergiques++

Troubles du métabolisme et de la nutrition*

Anorexie

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Hypernatrémie

Déshydratation

Acidose métabolique

Affections psychiatriques

Dépression

Insomnie

Nervosité

Affections du système nerveux

Neuropathie périphérique sensitive

Troubles sensitifs

Altération du goût

Céphalées

Etourdissements

Névrite motrice

Méningisme

Dysarthrie

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) (rubrique 4.4 )

Affections oculaires

Conjonctivite

Troubles visuels

Baisse transitoire de l'acuité visuelle

Troubles du champ visuel

Névrite optique

Perte passagère de la vision, réversible à l'arrêt du traitement

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Ototoxicité

Surdité

Affections vasculaires

Hémorragies

Bouffées vasomotrices

Thrombophlébite profonde

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Toux

Epistaxis

Hoquet

Embolie pulmonaire

Pneumopathie interstitielle, d'évolution parfois fatale

Fibrose pulmonaire**

Affections gastro-intestinales*

Nausées

Diarrhées

Vomissements

Stomatites /Mucites

Douleurs abdominales

Constipation

Dyspepsie

Reflux gastro-sophagien

Hémorragies gastro-intestinales

Rectorragies

Iléus

Obstruction intestinale

Colites incluant des diarrhées à clostridium difficile

pancréatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Troubles cutanés

Alopécie

Exfoliation cutanée (c'est-à-dire syndrome main-pied)

Rash érythémateux

Rash

Hypersudation

Troubles des phanères

Vascularie dhypersensibilité

Affections musculo-squelettiques, et systémiques

Douleurs dorsales

Arthralgies

Douleurs osseuses

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Dysurie

Mictions fréquentes et anormales

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Fièvre+++

Asthénie

Douleur

Réaction au site d'injection++++

Investigations

Elévation des enzymes hépatiques

Elévation des phosphatases alcalines

Elévation de la bilirubine

Elévation de la LDH

Prise de poids (traitement adjuvant)

Elévation de la créatinine

Perte de poids (traitement métastatique)

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

**Voir rubrique 4.4

+Sepsis neutropéniques fréquents, incluant des cas dissue fatale.

++Allergies/réactions allergiques très fréquentes survenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales. Les réactions allergiques fréquentes incluent les éruptions cutanées en particulier urticaire, conjonctivite et rhinite. Les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes incluent bronchospasme, angidème, hypotension, sensation de douleur thoracique, et choc anaphylactique. Lhypersensibilité retardée a également été rapportée avec loxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

+++Fièvres très fréquentes, soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

++++Réaction au site d'injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. L'extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique. 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient ( %), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82.2

3

< 1

75.6

0.7

0.1

Neutropénie

71.4

28

14

78.9

28.8

12.3

Thrombopénie

71.6

4

< 1

77.4

1.5

0.2

Neutropénie fébrile

5.0

3.6

1.4

0.7

0.7

0.0

Rare (>1/10000, <1/1000)

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas dévolution fatale (voir rubrique 4.4).

·Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée : Syndrome hémolytique urémique

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Oxaliplatine associé au

5-FU/acide folinique

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Tous grades

Traitement adjuvant

Tous grades

Sepsis (incluant sepsis neutropénique)

1.5

1.7

Expérience depuis la mise sur le marché de fréquence indéterminée :

·Choc septique, incluant des cas dissue fatale

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réactions allergiques/allergies

9.1

1

< 1

10.3

2.3

0.6

Affection du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution de gestes précis, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10 % et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soient des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %) soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1 % à 2 % des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/ sensation d'étouffement sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement);

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés: contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble de l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthesie linguale ou une dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée:

Convulsion.

Affections cardiaques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

·Allongement de lintervalle QT, qui peut mener à une arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

·

Laryngospasme

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69.9

8

< 1

73.7

4.8

0.3

Diarrhées

60.8

9

2

56.3

8.3

2.5

Vomissements

49.0

6

1

47.2

5.3

0.5

Mucites/stomatites

39.9

4

< 1

42.1

2.8

0.1

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile(5-FU) (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

·Ischémie intestinale, incluant des cas dévolution fatale (voir rubrique 4.4).

·Ulcère gastrointestinal et perforation dulcère gastrointestinal, potentiellement fatals (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Très rare (< 1/10 000):

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

Affections musculo-squelettiques, et systémiques

Expérience depuis la mise sur le marché, de de fréquence indéterminée :

·Rhabdomyolyse, incluant des cas dévolution fatale (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 000) :

·Nécrose tubulaire aigüe, néphrite interstitielle aigüe et insuffisance rénale aigüe.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.

Prise en charge

Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES, COMPOSES A BASE DE PLATINE. , code ATC : L01XA03.

Mécanisme daction

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN,kN'] [ethanedioato(2-)-kO1,kO2] platine. L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5-FU) a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Efficacité clinique et tolérance

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m2 répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques:

·en traitement de 1ère ligne, dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210),

·chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/acide folinique, étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'association oxaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271),

·enfin, dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1ère ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul.

Dans l'étude EFC4584 réalisées chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pas été statistiquement significative entre l'association oxaliplatine et 5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse, % (IC 95 %) Revue radiologique indépendante Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine Seul

Traitement en 1ère ligneEFC2962

22 (16-27)

49 (42-46)

NA

Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines

P = 0.0001

Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/acide folinique) Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines

0,7 (0.0-2.7)

11.1 (7.6-15.5)

1.1 (0.2-3.2)

P < 0.0001

Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/acide folinique) Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines

NA

23 (13-36)

NA

NA: Non applicable.

Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane de temps jusqu'à progression (TTP)

FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de PFS/TTP, mois (IC 95 %) Revue radiologique indépendante Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine Seul

Traitement en 1ère ligneEFC2962 (PFS)

6.0 (5.5-6.5)

8.2(7.2-8.8)

NA

Log-rank P = 0.0003

Patients prétraitésEFC4584(TTP)

2.6(1.8-2.9)

5.3(4.7-6.1)

2.1(1.6-2.7)

(réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/acide folinique)

Log-rank P < 0.0001

Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/acide folinique)

NA

5.1(3.1-5.7)

NA

NA: Non applicable.

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de survie globale, mois (IC 95 %) Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine Seul

Traitement en 1ère ligneEFC2962

14.7 (13.0-18.2)

16.2(14.7-18.2)

NA

Log-rank P = 0.12

Patients prétraités EFC4584

8.8 (7.3-9.3)

9.9(9.1-10.5)

8.1(7.2-8.7)

(réfractaires au CPT-11 associé au 5-FU/acide folinique)

Log-rank P = 0.09

Patients prétraités EFC2964

NA

10.8 (9,3-12,8)

NA

NA: Non Applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique par rapport à ceux traités par 5-fluorouracile/acide folinique seul (27,7 % vs 14,6 % p<0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement.

Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude clinique MOSAIC de phase III EFC3313, comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 de Dukes et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, N=1123 (stade B2/C=448/675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/acide folinique (FOLFOX4, N=1123 (stade B2/C=451/672).

EFC3313 Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %)

73.3 (70.6-75.9)

78.7 (76.2-81.1)

Hazard ratio (IC 95 %)

0.76 (0.64-0.89)

Test log rank stratifié

P=0.0008

*Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2).

EFC3313 Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie

Stade du patient

Stade II (B2 de Dukes)

Stade III (C de Dukes)

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %)

84.3 (80.9-87.7)

87.4 (84.3-90.5)

65.8 (62.2-69.5)

72.8 (69.4-76.2)

Hazard ratio (IC 95 %)

0.79 (0.57-1.09)

0.75 (0.62-0.90)

Test log rank stratifié

P=0.151

P=0.002

*Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT):

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85.1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83.8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard ratio=0.90).

Les chiffres sont de 92.2 % versus 92.4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Dukes) (hazard ratio=1.01) et de 80.4 % versus 78.1 % dans le sous-groupe du stade III (C de Dukes) (hazard ratio=0.87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5-FU2.

Population pédiatrique

L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l'enfant dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (166 patients). Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul, dans la population traitée n'a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a été arrêté en raison de l'absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption et distribution

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines

Dose

Cmax µg/mL

AUC0-48 µg.h/mL

AUC µg.h/mL

t1/2α h

t1/2 β h

t1/2γ h

Vss L

CL L/h

85 mg/m2

Moyenne

0.814

4.19

4.68

0.43

16.8

391

440

17.4

DS

0.193

0.647

1.40

0.35

5.74

406

199

6.35

130 mg/m2

Moyenne

1.21

8.20

11.9

0.28

16.3

273

582

10.1

DS

0.10

2.40

4.60

0.06

2.90

19.0

261

3.07

Valeurs moyennes AUC0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CLRcalculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t1/2α , t1/2β , et t1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter et intra-individuelle est, en général, faible.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine, et à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Elimination

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5ème jour, environ 54 % de la dose est retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été bien étudié.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés variables dinsuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant dune insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant dune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de lAire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénale avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à lAUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement dune insuffisance rénale légère à modérée et dune insuffisance rénale sévère.

Lélimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation de degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cur. Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres médicaments à base de platine et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme sauf au niveau du cur. Les effets sur le cur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais aussi parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na+ voltages -dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryo-ftale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut-être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

·NE PAS mélanger à des médicaments ou des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

·NE PAS diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

·NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).

·NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois.

Après dilution dans du glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C ou pendant 6 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon en verre incolore (Type I) avec bouchon (bromobutyle) serti d'une capsule métallique avec un disque en polypropylène.

Les flacons peuvent être ou non enveloppés dans une poche protectrice.

Présentations:

Boîte de 1 flacon de 10 ml

Boîte de 1 flacon de 20 ml

Boîte de 1 flacon de 40 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.

Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination des déchets).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

·NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

·NE JAMAIS administrer non dilué.

·Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

·NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

·NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site dinjection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile.

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution à diluer, non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml.

L'intervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et pendant 6 heures à 25°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d'administration types, à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·580 341-3 ou 34009 580 341 3 8: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1 flacon.

·580 343-6 ou 34009 580 343 6 7: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1 flacon.

·580 344-2 ou 34009 580 344 2 8: 40 ml en flacon (verre). Boîte de 1 flacon

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

source: ANSM - Mis à jour le : 23/05/2017

Dénomination du médicament

OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Oxaliplatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ; Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant dutiliserOXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01XA03.

Le principe actif d'OXALIPLATINE ARROW est l'oxaliplatine.

OXALIPLATINE ARROW est utilisé dans le traitement du cancer du gros intestin (traitement du cancer du côlon de stade III après résection complète de la tumeur initiale; du cancer colorectal métastatique).

OXALIPLATINE ARROW est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux dénommés 5-fluorouracile et acide folinique.

OXALIPLATINE ARROW est un médicament anticancéreux à base de platine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

·si vous êtes allergique à la substance active ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

·si vous allaitez ;

·si vous avez une diminution importante du nombre de cellules sanguines ;

·si vous avez des fourmillements et des engourdissements dans les doigts et/ou les orteils et des difficultés pour réaliser des gestes fins comme boutonner vos vêtements ;

·si vous avez des problèmes rénaux sévères.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou, pharmacien dutiliser OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous avez présenté une réaction allergique aux médicaments à base de platine, comme le carboplatine ou le cisplatine, Des réactions allergiques peuvent survenir durant toute la perfusion de loxaliplatine.

·si vous avez des problèmes rénaux légers ou modérés,

·si vous avez des problèmes hépatiques ou une pertubation des résultats des tests de la fonction hépatique consécutive à votre traitement,

·si vous avez ou avez eu des troubles cardiaques tels quune anomalie de lECG appelée allongement de lintervalle QT, des battements irréguliers du cur, ou des antécédents familiaux de troubles cardiaques.

Si vous présentez un des effets indésirables suivants, prévenez votre médecin immédiatement. Votre médecin peut avoir besoin de vous traiter pour ces évènements. Votre médecin peut avoir besoin de réduire la posologie dOXALIPLATINE ARROW, ou retarder ou arrêter votre traitement par OXALIPLATINE ARROW.

·si vous avez une sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant, et si vous avez des difficultés à respirer, pendant le traitement, parlez-en à votre médecin,

·si vous présentez des troubles des nerfs dans vos mains ou vos pieds, tels quengourdissement ou fourmillement, ou des sensations diminuées dans vos mains ou vos pieds, parlez-en à votre médecin,

·si vous avez des maux de tête, un fonctionnement mental altéré, des crises épileptiques et anomalies visuelles débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité, parlez-en à votre médecin,

·si vous avez des nausées ou des vomissements, parlez-en à votre médecin,

·si vous avez des diarrhées sévères, parlez-en à votre médecin,

·si vous avez des lèvres douloureuses ou des aphtes (inflammation de la bouche ou dune autre muqueuse), parlez-en à votre médecin,

·si vous avez une diarrhée, ou une diminution des globules blancs ou des plaquettes, parlez-en à votre médecin. Votre médecin pourra réduire la posologie dOXALIPLATINE ARROW ou reporter votre traitement par OXALIPLATINE ARROW,

·si vous présentez une extrême fatigue, une difficulté à respirer, ou une maladie du rein se traduisant par peu ou pas d'urine (symptômes d'insuffisance rénale aiguë), parlez-en à votre médecin,

·si vous avez de la fièvre (température supérieure ou égale à 38°C) ou des frissons, qui pourraient être les signes dune infection, prévenez votre médecin immédiatement. Vous risquez davoir une septicémie (infection du sang).

·si vous avez une fièvre> 38°C, contactez votre médecin. Il pourra vérifier que vous avez également une diminution du nombre de globule blancs.

·si vous présentez un saignement ou des bleus inattendus (coagulation intravasculaire disséminée), contactez votre médecin car ils peuvent être des signes de caillots de sang dans les petits vaisseaux de votre corps.

·si vous vous évanouissez (perte de connaissance) ou si vous avez un battement irrégulier du cur alors que vous prenez OXALIPLATINE ARROW, contactez immédiatement votre médecin car ce peut être le signe dun problème cardiaque grave.

·si vous présentez des douleurs ou gonflements des muscles, associés à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron-rouges, contactez votre médecin. Ce peut être le signe dune atteinte musculaire (rhabdomyolyse) et cela peut mener à des problèmes rénaux ou dautres complications.

·si vous avez une douleur abdominale, des nausées, si vous vomissez du sang ou si votre vomis ressemble à du café moulu, si vos selles sont de couleur foncée ou goudronneuses, contactez votre médecin. Ce peut être le signe dun ulcère gastrointestinal pouvant être associé à des saignements ou une perforation.

·si vous avez une douleur abdominale (au ventre), une diarrhée sanglante, des nausées et/ou des vomissements, qui peuvent être dus à une diminution du débit sanguin de votre intestin (ischémie intestinale), contactez votre médecin.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse allaitement et fertilité

Grossesse

·Il est déconseillé de prévoir une grossesse lors dun traitement par oxaliplatine ; à ce titre, vous devez envisager une méthode de contraception efficace.

·Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception appropriée durant le traitement et pendant 4 mois après la fin du traitement.

·Si vous êtes enceinte ou prévoyez de lêtre au cours de votre traitement, il est très important que vous en discutiez avec votre médecin avant de recevoir tout traitement.

·Si vous tombez enceinte durant votre traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

·L'oxaliplatine peut entraîner une infertilité irréversible. Il est conseillé aux hommes de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement.

·Il est conseillé aux hommes de ne pas procréer pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement, ainsi que dutiliser une méthode de contraception appropriée pendant cette période

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par l'oxaliplatine peut entraîner une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre. Si ces signes apparaissent, il est déconseillé de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines. Si vous avez des troubles visuels sous OXALIPLATINE, vous ne devez pas conduire de véhicule, utiliser des machines ou avoir des activités dangereuses

OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient.

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

RESERVE A L'ADULTE

A usage unique

Posologie

La dose d'oxaliplatine est basée sur votre surface corporelle, calculée à partir de votre taille et de votre poids.

La dose usuelle est de 85 mg/m2 de surface corporelle pour les adultes y compris les personnes âgées. La dose reçue dépendra également des résultats de vos analyses de sang et des éventuels effets secondaires antérieurs avec OXALIPLATINE ARROW.

Mode d'administration

·Ce médicament vous sera prescrit par un spécialiste dans le traitement du cancer.

·Vous serez pris en charge par un professionnel de santé, qui aura établi la dose appropriée d'OXALIPLATINE ARROW.

·Ce médicament est administré dans une de vos veines (perfusion intra-veineuse lente de 2 à 6 heures).

·OXALIPLATINE ARROW vous sera administré en même temps que l'acide folinique et avant toute perfusion de 5-fluorouracile.

Fréquence d'administration

A titre indicatif, la perfusion sera généralement renouvelée une fois toutes les deux semaines.

Durée du traitement

Elle est déterminée par votre médecin.

Votre traitement durera au maximum 6 mois dans le cas d'une utilisation après ablation complète de votre tumeur.

Si vous avez reçu plus dOXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû :

Ce médicament étant administré par un professionnel de santé, il est très peu probable que vous en receviez trop ou trop peu. En cas de surdosage, certains des effets secondaires peuvent être majorés. Votre médecin peut être amené à vous fournir un traitement approprié

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Sans objet.

Si vous arrêtez de prendre OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmière.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous présentez un quelconque effet indésirable, il est important d'en informer votre médecin avant votre prochain traitement.

Vous trouverez décrits ci-dessous les effets secondaires que vous pourrez présenter.

Informez immédiatement votre médecin si vous constatez un de ces effets indésirables :

·des symptômes dune allergie ou réaction anaphylactique avec apparition de signes soudains tels que éruption cutanée, démangeaisons ou urticaires, difficultés à avaler, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou dautres parties du corps, difficulté à respirer, respiration bruyante ou difficile, extrême fatigue (vous sentez que vous pouvez vous évanouir). Dans la majorité des cas, ces symptômes surviennent pendant ou immédiatement après la perfusion mais des réactions allergiques retardées ont été observées des heures voire des jours après la perfusion.

·une ecchymose (bleu) anormale, un saignement, ou des signes d'infection comme une douleur à la gorge et une température élevée,

·une diarrhée ou des vomissements persistants ou sévères,

·présence de sang ou de grains de couleur marron foncé dans le vomi.

·une inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse (lèvres douloureuses ou aphtes),

·des troubles respiratoires inexpliqués comme une toux sèche, des difficultés pour respirer ou une respiration bruyante.

·un ensemble de symptômes associés ou non à une hypertension artérielle tels que céphalées, altération du fonctionnement mental, crises épileptiques et anomalies visuelles (débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité) (symptômes de leukoencéphalopathie postérieure réversible, trouble neurologique rare),

·une extrême fatigue avec une diminution du nombre de globules rouges, et difficulté à respirer (anémie hémolytique), isolée ou associée avec un taux bas de plaquettes, des bleus anormaux (thrombopénie) et une maladie du rein se traduisant par peu ou pas durine (symptômes du syndrome hémolytique et urémique).

Les autres effets indésirables d'OXALIPLATINE ARROW sont:

Très fréquents (peut toucher plus d'un patient sur 10)

·OXALIPLATINE ARROW peut affecter les nerfs (neuropathie périphérique). Vous pouvez ressentir des fourmillements et/ou des engourdissements dans les doigts, les orteils, autour de la bouche ou dans la gorge, parfois associés à des crampes.

Ces effets indésirables sont souvent déclenchés par le froid (ouverture d'un réfrigérateur ou prise de boisson froide). Vous pouvez aussi éprouver des difficultés à réaliser des gestes fins, comme boutonner vos vêtements. Bien que dans la majorité des cas ces symptômes disparaissent spontanément et totalement à l'arrêt du traitement, il existe une possibilité de persistance des symptômes de neuropathie périphérique sensitive après la fin du traitement.

Certaines personnes ont ressenti un fourmillement semblable à une sensation de décharge électrique au soulèvement du bras ou à la flexion du cou.

·OXALIPLATINE ARROW peut parfois causer une sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant, et donner l'impression de manquer d'air. Si cette sensation survient, elle apparaît généralement durant ou dans les heures suivant la perfusion et peut être déclenchée lors d'une exposition au froid. Bien que désagréable, elle ne dure pas longtemps et disparaît sans traitement. Votre médecin pourra décider d'adapter votre traitement.

·OXALIPLATINE ARROW peut provoquer des diarrhées, des nausées modérées (envie de vomir), et des vomissements. Pour prévenir la survenue de ces symptômes, votre médecin pourra vous prescrire un médicament avant votre traitement et à la suite de celui-ci.

·OXALIPLATINE ARROW entraîne une diminution temporaire du nombre des cellules sanguines. La diminution du nombre de globules rouges peut provoquer une anémie, la diminution du nombre de plaquettes peut provoquer des saignements anormaux ou des ecchymoses (bleus), la diminution du nombre des globules blancs peut prédisposer aux infections.

Votre médecin vous fera des prélèvements de sang afin de vérifier que vous possédez un nombre de cellules sanguines suffisant avant le début de votre traitement et avant chaque cure suivante.

·Durant la perfusion, sensation de gêne au niveau du site d'injection,

·Fièvre, frissons, fatigue (modérée ou sévère), douleurs,

·Variations de poids, perte ou manque d'appétit, troubles du goût, constipation,

·Maux de tête, douleurs dorsales,

·Spasmes musculaires, raideurs de la nuque, sensation anormale au niveau de la langue pouvant modifier la capacité à parler, inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse (lèvres douloureuses ou aphtes),

·Douleurs gastriques,

·Saignements anormaux incluant des saignements du nez,

·Toux et difficulté pour respirer,

·Réactions allergiques, éruptions cutanées avec rougeurs et démangeaisons, perte de cheveux modérée (alopécie),

·Anomalie des résultats des examens sanguins y compris des tests de la fonction hépatique.

Fréquents (peut toucher jusquà 1 patient sur 10)

·Infection due à une diminution du nombre de globules blancs.

·Infection grave du sang associée à une diminution du nombre de globules blancs (sepsis neutropénique), qui peut être fatale.

·Indigestion et remontées acides, hoquet, bouffées de chaleur, étourdissements.

·Diminution des globules blancs associée à une fièvre > 38.3°C ou une fièvre > 38°C persistant depuis plus dune heure (neutropénie fébrile).

·Augmentation de la transpiration et troubles des ongles, peau qui pèle.

·Douleurs thoraciques.

·Affections pulmonaires et écoulements de nez.

·Douleurs articulaires et osseuses.

·Douleur en urinant et modifications de la fonction rénale, modification de la fréquence des émissions d'urine, déshydratation.

·Présence de sang dans les urines et les selles, gonflement des veines, embolie pulmonaire.

·Hypertension artérielle

·Dépression et insomnie.

·Conjonctivite et troubles de la vue.

Peu fréquents (peut toucher jusquà 1 patient sur 100)

·Infection grave du sang qui peut être fatale

·Occlusion intestinale et ballonnement abdominal.

·Nervosité.

Rares (peut toucher jusquà 1 patient sur 1000)

·Perte de l'audition.

·Anomalies fibreuses dans les poumons avec difficultés respiratoires (atteinte pulmonaire interstitielle d'évolution parfois fatale).

·Perte passagère et réversible de la vision.

·Saignements ou bleus inattendus dus à des caillots de sang diffus dans les petits vaisseaux du corps (coagulation intravasculaire disséminée), potentiellement fatals.

Très rares (peut toucher 1 patient sur 10 000)

·Présence de sang ou de particules de couleur marron foncé dans le vomi.

·Maladie du rein se traduisant par peu ou pas durine (symptômes de linsuffisance rénale aigu).

·Affections vasculaires du foie.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être évaluée sur la base des données disponibles) :

·Infection grave du sang et baisse de la pression artérielle (choc septique), qui peut être fatale.

·Convulsion (tremblement non contrôlé du corps).

·Spasme de la gorge entrainant des difficultés pour respirer.

·Extrême fatigue avec une diminution du nombre des globules rouges, et difficulté à respirer (anémie hémolytique), isolée ou associée à un taux bas de plaquettes et une maladie du rein se traduisant par peu ou pas durine (symptômes du syndrome hémolytique et urémique), qui peut être fatal, ont été rapportés.

·Rythme cardiaque anormal (allongement de lintervalle QT), qui peut être vu sur un électrocardiogramme (ECG), potentiellement fatal.

·Douleur et gonflement des muscles, associé à une à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron-rouges (symptômes datteinte musculaire appelée rhabdomyolyse), potentiellement fatals

·Douleur abdominale, nausées, vomissement de sang ou vomis ressemblant à du café moulu, selles de couleur foncée ou goudronneuses (symptômes dun ulcère gastrointestinal, avec un saignement ou une perforation possibles), potentiellement fatals.

·Diminution du débit sanguine de lintestin (ischémie intestinale), potentiellement fatale

·Vascularite allergique (inflammation des vaisseaux sanguins)

·Réaction auto-immune menant à la réduction de toutes les lignées cellulaires (pancytopénie auto-immune)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Dès la fin de la perfusion, OXALIPLATINE ARROW doit être éliminée avec précautions par le médecin ou l'infirmière.

OXALIPLATINE ARROW ne doit pas entrer en contact avec les yeux ou la peau. Si un tel incident survenait, en informer immédiatement votre médecin ou votre infirmière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Oxaliplatine 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine.

·Les autres composants sont :

Lactose monohydraté, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion. Boîte de 1 flacon de 10 ml, 20 ml ou 40 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  Retour en haut de la page

S.C. SINDAN - PHARMA S.R.L.

11 ION MIHALACHE BLVD

011171 BUCAREST

ROUMANIE

Ou

ACTAVIS ITALY S.p.A.

VIA PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MILAN)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

GUIDE DE PREPARATION D'OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Il est important que vous lisiez la totalité de cette procédure avant la préparation de la solution pour perfusion d'OXALIPLATINE ARROW.

1. COMPOSITION

OXALIPLATINE ARROW 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à légèrement jaune, et contenant 5 mg/ml d'oxaliplatine en solution dans de l'eau pour préparations injectables.

2. PRESENTATION

OXALIPLATINE ARROW est disponible en flacon unidose. Chaque boîte contient un flacon d'OXALIPLATINE ARROW (50 mg, 100 mg ou 200 mg).

Flacon (verre incolore de type I) de 10 ml d'oxaliplatine solution (50 mg) avec bouchon en bromobutyle.

Flacon (verre incolore de type I) de 20 ml d'oxaliplatine solution (100 mg) avec bouchon en bromobutyle.

Flacon (verre incolore de type I) de 40 ml d'oxaliplatine solution (200 mg) avec bouchon en bromobutyle.

OXALIPLATINE dans son emballage d'origine:

Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 25°C, dans son emballage extérieur à l'abri de la lumière. Il ne doit pas être congelé.

Solution pour perfusion:

Après dilution de la solution dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C ou pendant 6 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

3. RECOMMANDATIONS POUR UNE MANIPULATION SURE

Comme tous les autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions d'oxaliplatine.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.

Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

4. PREPARATION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

Précautions particulières d'administration

NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

NE JAMAIS administrer non dilué.

Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS diluer avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5 fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5 %, pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site d'injection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile.

Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avec l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Seules les solutions limpides sans particules doivent être utilisées.

4.1 Préparation de la solution pour perfusion

Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. L'intervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 6 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

Si l'utilisation n'est pas immédiate, les conditions et durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur, la durée de conservation ne devant pas excéder 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d'administration représentatifs à base de PVC.

4.2 Solution pour perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

4.3 Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

Source : ANSM

Publicité

Contenus sponsorisés

Publicité