ORGARAN 750 U.I. anti Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule

source: ANSM - Mis à jour le : 29/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Danaparoïde sodique 750 unités anti-Xa

Pour une ampoule.

Excipients: sulfite, sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique en chirurgie oncologique et orthopédique.

·Traitement prophylactique des manifestations thrombo-emboliques chez les patients:

oatteints de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II aiguë sans complications thrombo-emboliques

oou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et nécessitant un traitement préventif anti-thrombotique par voie parentérale.

·Traitement curatif des manifestations thrombo-emboliques chez les patients:

oatteints de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II aiguë

oou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Un millilitre de solution contient 1250 unités amidolytiques anti-facteur Xa de danaparoïde sodique. L'unité anti-Xa est définie à partir du standard international d'héparine dans un système tampon contenant de l'antithrombine III.

L'activité anti-Xa plasmatique du danaparoïde est directement proportionnelle à la dose de danaparoïde administrée. S'il s'avère nécessaire de contrôler l'activité du traitement, et pour adapter la posologie individuelle, il convient de mesurer l'activité anti-Xa par une technique chromogénique (amidolytique) et d'utiliser le danaparoïde comme standard pour établir la courbe d'étalonnage. Il faut de plus noter que pour le danaparoïde la corrélation entre unités anti-Xa et efficacité clinique n'est pas la même que pour l'héparine non fractionnée et les héparines de bas poids moléculaire.

Chez les patients âgés: adapter la dose en fonction, le cas échéant, du degré d'insuffisance rénale associée.

1. Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique (patients sans antécédents de TIH)

Le danaparoïde est habituellement administré par voie sous-cutanée à la dose de 750 unités anti-Xa, 2 fois par jour pendant 7 à 10 jours ou jusqu'à ce que le risque thrombo-embolique ait diminué.

Le traitement sera institué en pré-opératoire en veillant à ce que la dernière dose soit administrée 1 à 4 heures avant l'intervention chirurgicale.

Surveillance biologique:

En dehors de cas particuliers, la mesure de l'activité anti-Xa n'est pas nécessaire.

2. Traitement prophylactique des manifestations thrombo-emboliques chez des patients atteints de TIH aiguë (sans thrombose) ou ayant des antécédents de TIH.

·Patients atteints de TIH aiguë sans thrombose:

oPoids ≤ 90 kg 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 3 fois par jour pendant 7 à 10 jours ou jusqu'à ce que le risque thrombo-embolique ait diminué.

oPoids > 90 kg 1250 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 3 fois par jour pendant 7 à 10 jours ou jusqu'à ce que le risque thrombo-embolique ait diminué.

·Patients ayant des antécédents de TIH:

oPoids ≤ 90 kg 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 fois par jour pendant 7 à 10 jours ou jusqu'à ce que le risque thrombo-embolique ait diminué.

oPoids > 90 kg 1250 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 fois par jour pendant 7 à 10 jours ou jusqu'à ce que le risque thrombo-embolique ait diminué.

Surveillance biologique:

oSurveillance de la numération plaquettaire (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi);

oMesure de l'activité anti-Xa: en dehors de cas particuliers (insuffisants rénaux ou patients pesant plus de 90 kg), un contrôle systématique de l'activité anti-Xa n'est habituellement pas nécessaire. Lorsque celui-ci est néanmoins pratiqué, les taux plasmatiques généralement obtenus atteignent 0,2 unité/ml le 1er jour et 0,2 à 0,4 unité/ml le 5ème jour (prélèvement effectué à mi-temps entre 2 injections soit 6 h après la dose du matin lorsque le produit est administré 2 fois par jour). Les taux plasmatiques ne doivent pas dépasser 0,4 unité/ml. L'état d'équilibre est normalement atteint après 4 à 5 jours de traitement.

·Cas particuliers: Dans le cadre de la prévention des complications thrombo-emboliques, il est parfois nécessaire d'obtenir immédiatement des taux plasmatiques efficaces. Dans ce cas, compte tenu de la demi-vie d'élimination du produit (demi-vie liée à l'activité anti-Xa égale à 25 heures), administrer préalablement au traitement une injection d'un bolus intraveineux de 2500 unités dans la plupart des cas. Il en est ainsi dans les indications suivantes:

oProcédures interventionnelles

§Cathétérisme cardiaque:

úPoids ≤ 90 kg 2500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant l'intervention.

úPoids > 90 kg 3750 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant l'intervention.

Surveillance biologique: Aucune surveillance biologique spécifique n'est nécessaire.

§Angioplastie coronaire transluminale percutanée, contre-pulsion par ballonnet intra-aortique:

úPoids ≤ 90 kg 2500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant l'intervention, puis immédiatement après l'intervention 150 à 200 unités anti-Xa/heure en perfusion intraveineuse pendant 1 à 2 jours. Remarque: Si une angioplastie est effectuée dans les 6 heures suivant un cathétérisme cardiaque pour lequel ce schéma d'administration a déjà été instauré, ne pas répéter la dose de charge. Les patients pourront ensuite soit recevoir un traitement anticoagulant par voie orale soit recevoir 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 à 3 fois par jour.

úPoids > 90 kg La dose initiale administrée sera de 3750 unités anti-Xa en bolus intraveineux, juste avant l'intervention.

Surveillance biologique: En cas de contrôle de l'activité anti-Xa spécifique, les valeurs habituellement recommandées sont comprises entre 0,5 et 0,7 unité/ml 5 à 10 minutes après le bolus intraveineux et entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant la perfusion.

oSituations chirurgicales

§Embolectomie artérielle:

úPoids ≤ 90 kg 2500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant clampage vasculaire puis, en respectant un intervalle de 6 heures au moins après celle-ci, administrer 1250 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 fois par jour.

úPoids > 90 kg ou si le risque de rethrombose est élevé: 2500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant l'intervention puis, 150 à 200 unités/h en perfusion intraveineuse pendant 5 à 7 jours en respectant un intervalle de 6 heures au moins après l'intervention. Puis les patients pourront soit recevoir un traitement anticoagulant par voie orale, soit être traités à la dose de 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 à 3 fois par jour.

Surveillance biologique: En cas de contrôle de l'activité anti-Xa spécifique, les valeurs habituellement recommandées sont comprises:

úentre 0,5 et 0,7 unité/ml 5 à 10 minutes après le bolus intraveineux,

úentre 0,25 et 0,35 unité/ml à partir du 2ème ou du 3ème jour du traitement post-opératoire par voie sous-cutanée,

úentre 0,5 et 0,8 unité/ml lorsque le patient reçoit une perfusion.

§Pontage vasculaire périphérique: 2500 unités anti-Xa en bolus intraveineux juste avant clampage vasculaire, puis en respectant un intervalle de 6 heures au moins après le pontage, administrer 150 à 200 unités/h en perfusion intraveineuse pendant 5 à 7 jours. Après plusieurs jours de traitement administré par voie intraveineuse, les patients pourront soit recevoir un traitement anticoagulant par voie orale soit être traités à la dose de 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 à 3 fois par jour. Surveillance biologique: En cas de contrôle de l'activité anti-Xa spécifique, les valeurs habituellement recommandées sont comprises:

úentre 0,5 et 0,7 unité/ml 5 à 10 minutes après le bolus intraveineux,

úentre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant la perfusion.

§Chirurgie cardiopulmonaire: L'utilisation du danaparoïde pour ce type d'intervention n'est conseillée que lorsqu'il existe une contre-indication à l'utilisation d'héparine non fractionnée et après élimination d'une réactivité croisée positive (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi). La dose totale se décompose en:

ú125 unités anti-Xa/kg en bolus intraveineux administrées au patient juste après l'incision thoracique et avant les canulations;

úet 3 unités anti-Xa/ml dans le liquide d'amorçage (priming fluid).

Au-delà d'une heure d'intervention, une perfusion continue supplémentaire sera initiée en même temps que la CEC, à raison de 7 unités anti-Xa/kg/h. L'administration sera arrêtée avant la fin de la CEC (pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.5). Surveillance biologique et clinique:

úPendant la CEC, l'activité anti-Xa spécifique plasmatique doit être comprise entre 1,5 et 2 unités/ml.

úCliniquement, l'apparition de caillots ou de filaments de fibrine dans le circuit doit faire pratiquer l'injection dans le circuit de CEC d'un bolus de 750 unités anti-Xa si le patient pèse moins de 55 kg et de 1250 unités anti-Xa si son poids est supérieur à 55 kg. Dans la mesure du possible, cette injection ne devra pas être pratiquée moins d'une heure avant la fin prévisible de l'intervention de façon à éviter une majoration du risque hémorragique.

En fin d'intervention, le sang contenu dans le circuit peut être partiellement réinfusé. Toutefois, ce sang contient des concentrations de danaparoïde élevées pouvant être à l'origine de saignements péri-opératoires. Il sera alors préférable soit d'autotransfuser le patient avec du sang prélevé avant l'intervention soit de laver, par l'intermédiaire d'un récupérateur de cellules, le sang récupéré dans le circuit de CEC avant de le réinjecter au patient. L'administration de danaparoïde en post-opératoire ne sera nécessaire que lorsqu'il existe une situation à risque thrombotique élevé (ex: valve mécanique). Elle s'effectuera le cas échéant selon le protocole suivant:

úsoit 150 à 200 unités/h en perfusion

úsoit 1250 unités par voie sous-cutanée 2 fois par jour (ou 750 unités 3 fois par jour), pouvant être ramenées à 750 unités 2 fois par jour si nécessaire.

oSituations avec insuffisance rénale

§Insuffisance rénale: Chez les patients insuffisants rénaux, une surveillance de l'activité anti-Xa spécifique devra être instaurée. Si les taux augmentent et/ou la créatininémie s'élève au-dessus de 220 µmol/l, la dose journalière de danaparoïde sera diminuée afin de maintenir le taux plasmatique d'activité anti-Xa désiré. Dans le cas d'une insuffisance rénale plus sévère, voir § "Hémodialyse" et "Hémofiltration".

§Hémodialyse périodique: Les recommandations posologiques suivantes s'appliquent à des séances d'une durée moyenne de 4 à 6 heures. En cas de durée plus longue ou de nécessité d'allonger la séance de dialyse, une mesure de l'activité anti-Xa sera effectuée afin d'adapter éventuellement la posologie. Séance d'hémodialyse effectuée tous les 2 jours ou moins fréquemment

úPoids ≤ 55 kg 2500 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel juste avant chacune des deux premières séances d'hémodialyse puis 2000 unités anti-Xa avant les séances ultérieures, en veillant à ce qu'il n'y ait pas de dépôts de fibrine dans les filtres et pièges à bulles.

úPoids > 55 kg 3750 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel juste avant chacune des deux premières séances d'hémodialyse puis 3000 unités anti-Xa avant les séances ultérieures, en veillant à ce qu'il n'y ait pas de dépôts de fibrine dans les filtres et pièges à bulles.

Surveillance biologique: Avant la deuxième séance d'hémodialyse et avant chaque séance ultérieure, un échantillon de plasma devra être prélevé pour le dosage de l'activité anti-Xa spécifique (ce dosage servira à calculer la dose de danaparoïde à administrer lors de la 3ème séance d'hémodialyse et des séances ultérieures). Si l'activité anti-Xa plasmatique est inférieure à 0,3 unité/ml, la dose de danaparoïde à injecter lors de la 3ème séance d'hémodialyse ou des séances ultérieures devra être de:

ú2000 unités pour les patients pesant moins de 55 kg,

ú3000 unités pour les patients pesant plus de 55 kg.

Si l'activité anti-Xa plasmatique est comprise entre 0,3 et 0,35 unité/ml, la dose devra être de:

ú1500 unités pour les patients pesant moins de 55 kg,

ú2500 unités pour les patients pesant plus de 55 kg.

Si l'activité anti-Xa plasmatique est comprise entre 0,35 et 0,4 unité/ml, la dose devra être de:

ú1500 unités pour les patients pesant moins de 55 kg,

ú2000 unités pour les patients pesant plus de 55 kg.

Si l'activité anti-Xa plasmatique est supérieure à 0,4 unité/ml, il ne faudra pas administrer de danaparoïde avant la dialyse; cependant, si des dépôts de fibrine se forment dans les filtres et pièges à bulles, 1500 unités devront être administrées dans le circuit artériel quel que soit le poids du patient. Pendant la dialyse, l'activité anti-Xa plasmatique doit être comprise entre 0,5 et 0,8 unité/ml. Cas particulier: dialyse quotidienne:

úPoids ≤ 55 kg 2500 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel immédiatement avant la première séance d'hémodialyse puis 2000 unités anti-Xa immédiatement avant la deuxième séance d'hémodialyse.

úPoids > 55 kg 3750 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel immédiatement avant la première séance d'hémodialyse puis 2500 unités anti-Xa immédiatement avant la deuxième séance d'hémodialyse.

Surveillance biologique: Avant la deuxième séance d'hémodialyse et avant chaque séance ultérieure, un échantillon de plasma devra être prélevé pour le dosage de l'activité anti-Xa spécifique (ce dosage servira à calculer la dose de danaparoïde à administrer lors de la 3ème séance d'hémodialyse et des séances ultérieures). Si l'activité anti-Xa plasmatique est supérieure à 0,4 unité/ml, il ne faudra pas administrer de danaparoïde avant la dialyse. Cependant, si des dépôts de fibrine se forment dans les filtres et pièges à bulles, 1500 unités devront être administrées dans le circuit artériel quel que soit le poids du patient. Si, pour une dialyse donnée, il ne faut pas administrer de danaparoïde en raison d'une activité anti-Xa plasmatique pré-dialytique trop élevée, la dose choisie pour la dialyse suivante sera la même que celle administrée pour la dialyse précédente.

§Hémofiltration continue:

úPoids ≤ 55 kg 2000 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel, suivies d'une perfusion dans le circuit artériel de 400 unités/h pendant 4 h; instaurer ensuite un traitement d'entretien de 150 à 400 unités/h de manière à ce que l'activité anti-Xa plasmatique se maintienne entre 0,5 et 1,0 unité/ml.

úPoids > 55 kg 2500 unités anti-Xa en bolus dans le circuit artériel, suivies d'une perfusion dans le circuit artériel de 600 unités/h pendant 4 h, puis de 400 unités/h pendant les 4 h suivantes; instaurer ensuite un traitement d'entretien de 200 à 600 unités/h de manière à ce que l'activité anti-Xa plasmatique se maintienne entre 0,5 et 1,0 unité/ml.

oUtilisation en pédiatrie (patient âgé de moins de 17 ans et pesant moins de 55 kg) Bien que l'expérience soit limitée chez ce type de patients, deux protocoles peuvent être proposés:

§Prévention des complications thrombo-emboliques: Dans les cas où la voie sous-cutanée est possible, administrer 10 unités anti-Xa par kg de poids corporel, 2 fois par jour.

§Dialyse rénale: Enfants de moins de 10 ans: 30 unités anti-Xa par kg de poids corporel en bolus intraveineux plus 1000 unités immédiatement avant la première et la deuxième dialyse. Pour les enfants entre 10 et 17 ans: 30 unités anti-Xa par kg de poids corporel en bolus intraveineux plus 1500 unités immédiatement avant la première et la deuxième dialyse. Surveillance biologique: Les doses de danaparoïde lors de la troisième séance d'hémodialyse et des séances ultérieures seront calculées en fonction de l'activité anti-Xa spécifique plasmatique mesurée avant la dialyse précédente. Si elle est supérieure ou égale à 0,5 unité/ml, il ne faudra pas administrer de danaparoïde lors de la dialyse suivante. Si elle est comprise entre 0,3 et 0,5 unité/ml, la dose totale devra être réduite de 250 unités. Si elle est inférieure à 0,3 unité/ml, il faudra administrer la dose qui avait été retenue pour la dialyse précédente.

oRelais par les anticoagulants oraux Le relais par les anticoagulants oraux est possible après administration sous-cutanée ou après administration intraveineuse de danaparoïde. Toutefois, il est recommandé de n'instituer ce traitement que lorsque le risque thrombo-embolique est bien contrôlé par le danaparoïde: soit 5 à 7 jours après le début du traitement (quand les plaquettes sont remontées au-delà de 100 000/mm3).

§Lorsque le danaparoïde est administré à la dose de 750 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 ou 3 fois par jour, le traitement anticoagulant oral doit être instauré au minimum 72 heures avant le retrait du danaparoïde, retrait à réaliser lorsque l'INR (International Normalized Ratio) se situe dans les zones thérapeutiques 2 jours de suite. Le contrôle de l'INR doit être réalisé avant l'injection de danaparoïde le matin, le contrôle de l'INR n'étant pas fiable dans les 5 heures suivant l'injection de danaparoïde.

§Lorsque le danaparoïde est administré à la dose de 1250 unités anti-Xa par voie sous-cutanée 2 ou 3 fois par jour, il convient de ramener cette dose à 750 unités par voie sous-cutanée 2 fois par jour et de suivre la procédure préconisée ci-dessus avant de commencer l'anticoagulant oral.

§Lorsque le patient est sous perfusion intraveineuse de danaparoïde, un transfert à la voie sous-cutanée sera d'abord réalisé avant le relais par les anticoagulants oraux (voir ci-dessus).

3. Traitement curatif des manifestations thrombo-emboliques chez des patients atteints de TIH aiguë ou ayant des antécédents de TIH.

·Patients atteints d'une TIH aiguë ou ayant des antécédents de TIH:

oPoids ≤ 55 kg: 1250 unités anti-Xa en bolus intraveineux.

oPoids > 55 kg et ≤ 90 kg: 2500 unités anti-Xa en bolus intraveineux.

oPoids > 90 kg: 3750 unités anti-Xa en bolus intraveineux.

Suivi d'une administration en perfusion intra-veineuse (pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.5) ou par voie sous-cutanée:

oSchéma IV: perfusion de 400 unités/h pendant 4 heures, puis 300 unités/h pendant les 4 heures suivantes, puis perfusion d'entretien de 150 à 200 unités/h pendant 5 à 7 jours. Ce schéma thérapeutique est particulièrement recommandé chez les patients qui présentent un risque élevé d'extension de la thrombose, ainsi que chez les sujets pesant plus de 90 kg.

oSchéma sous-cutané:

§1500 unités anti-Xa 2 fois par jour par voie sous-cutanée pour les patients avec un poids ≤ 55 kg,

§2000 unités anti-Xa 2 fois par jour par voie sous-cutanée pour les patients avec un poids > 55 kg et ≤ 90 kg,

§1750 unités anti-Xa 3 fois par jour par voie sous-cutanée pour les patients avec un poids > 90 kg en cas d'impossibilité à utiliser la voie IV, à administrer pendant 5 à 7 jours.

La survenue de signes d'intolérance locale par voie sous-cutanée (voir rubrique 4.8) fera diviser le volume total à injecter et préférer 2 sites d'injection. Voir modalités de relais par les anticoagulants au § ci-dessous. En cas d'impossibilité (situation exceptionnelle), le traitement par ORGARAN sera poursuivi aux doses curatives prescrites initialement.

Surveillance biologique: Surveillance de la numération plaquettaire: voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi. Mesure de l'activité anti-Xa: en général, la surveillance de l'activité anti-Xa plasmatique chez les patients atteints de TIH ou ayant des antécédents de TIH et recevant de l'ORGARAN pour le traitement des manifestations thrombo-emboliques n'est pas nécessaire. Une surveillance peut être envisagée dans certaines situations cliniques, en particulier en cas de surpoids, de cachexie, d'insuffisance rénale ou de risque hémorragique élevé.

oSchéma IV: l'activité plasmatique anti-Xa doit être comprise entre 0,5 et 0,7 unité/ml lorsqu'elle est mesurée 5 à 10 minutes après le bolus; elle ne doit pas dépasser 1,0 unité/ml pendant la phase d'ajustement et doit être comprise entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant le traitement d'entretien (soit 3 à 5 jours après le début du traitement).

oSchéma SC: l'activité anti-Xa plasmatique, mesurée au 3ème jour de traitement, doit être comprise entre 0,4 et 0,8 unité/ml; elle sera effectuée à mi-chemin entre 2 injections.

·Utilisation en pédiatrie (patient âgé de moins de 17 ans et pesant moins de 55 kg) Bien que l'expérience soit limitée chez ce type de patient, le protocole suivant peut être proposé: 30 unités anti-Xa/kg en bolus intraveineux suivies d'une perfusion de 1,2 à 2,0 unités/kg/heure selon la sévérité de la thrombose. Surveillance biologique: A l'état d'équilibre, l'activité anti-Xa plasmatique doit être comprise entre 0,4 et 0,6 unité/ml (0,5 à 0,8 unité/ml pour les doses les plus élevées). Une surveillance de l'activité anti-Xa plasmatique est recommandée immédiatement après le bolus intraveineux ainsi qu'à l'état d'équilibre (à partir du 3ème jour).

·Relais par les anticoagulants oraux:

oLe relais par les anticoagulants oraux est possible après l'administration sous-cutanée ou après administration intraveineuse de danaparoïde. Toutefois, il est recommandé de n'instituer ce traitement que lorsque le risque thrombo-embolique est bien contrôlé par le danaparoïde, soit 5 à 7 jours après le début du traitement (quand les plaquettes sont remontées au-delà de 100 000/mm3).

oLe traitement anticoagulant oral doit être instauré au minimum 72 heures avant le retrait du danaparoïde, retrait à réaliser lorsque l'INR (International Normalized Ratio) se situe dans les zones thérapeutiques 2 jours de suite. Le contrôle de l'INR doit être réalisé avant l'injection de danaparoïde le matin, le contrôle de l'INR n'étant pas fiable dans les 5 heures suivant l'injection de danaparoïde.

oLorsque le patient est sous perfusion IV de danaparoïde, un transfert à la voie SC sera d'abord effectué avant le relais par AVK. Lors de ce relais, les patients recevront une posologie SC plus faible pour limiter le risque hémorragique:

§si poids inférieur à 55 kg: 750 unités SC 2 fois/j,

§si poids compris entre 55 et 90 kg: 1000 unités SC 2 fois/j,

§si poids supérieur à 90 kg: 1250 unités SC 2 fois/j.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants:

·affection hémorragique grave, par exemple hémophilie et purpura thrombocytopénique idiopathique, sauf si le patient présente une TIH et qu'il n'existe aucune alternative thérapeutique,

·accident vasculaire cérébral hémorragique à la phase aiguë,

·situation hémorragique non contrôlable,

·insuffisance rénale ou hépatique sévères, sauf si le patient présente une TIH et qu'il n'existe aucune alternative thérapeutique,

·hypertension artérielle sévère, avec notamment rétinopathie grave,

·ulcère gastroduodénal évolutif, sauf si cet ulcère est la cause de l'intervention chirurgicale,

·rétinopathie diabétique,

·endocardite bactérienne aiguë,

·hypersensibilité au danaparoïde,

·test d'agrégation plaquettaire in vitro positif en présence de danaparoïde chez les patients ayant des antécédents de thrombopénie induite par l'héparine ou par un anticoagulant apparenté,

·hypersensibilité aux sulfites.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

·Ce produit ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

·Il contient du sulfite de sodium. L'hypersensibilité aux sulfites peut entraîner un bronchospasme ou un choc anaphylactique, en particulier chez les patients asthmatiques.

Précautions d'emploi

·Le risque de réactivité croisée in vitro entre le danaparoïde et le plasma des patients ayant présenté une thrombopénie induite par l'héparine existe (entre 5 % et 10 %). Afin de limiter ce risque:

oun test d'agrégation plaquettaire avec le danaparoïde devra si possible être pratiqué avant l'instauration du traitement afin de vérifier l'absence de réaction croisée in vitro. Le traitement pourra cependant être entrepris sans attendre le résultat de ce test. Mais il devra être arrêté si le test revient positif.

oL'administration du danaparoïde se fera sous surveillance plaquettaire quotidienne.

oAu vu des éléments cliniques (apparition d'une nouvelle thrombose artérielle ou veineuse ou extension d'une thrombose pré-existante) et/ou biologiques (aggravation de la thrombopénie) faisant suspecter une réactivité croisée, arrêter le traitement si nécessaire.

oAu moindre doute, pratiquer un test de réactivité croisée in vitro.

·Le danaparoïde sera utilisé avec précaution chez les patients:

oatteints d'insuffisance rénale,

oatteints d'insuffisance hépatique modérée associée à des troubles de l'hémostase,

oprésentant des lésions ulcératives du tube digestif ou toute autre affection qui pourrait conduire à une augmentation du risque hémorragique au niveau d'un organe vital,

odevant subir une chirurgie cardiopulmonaire (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le danaparoïde peut être utilisé en association aux anticoagulants oraux, aux médicaments interférant avec l'activité plaquettaire (tels que l'aspirine et les AINS) ou aux médicaments à potentialité ulcérogène (tels que les corticostéroïdes), mais la prudence reste nécessaire du fait de l'augmentation du risque hémorragique.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

·Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque tératogène ni de passage transplacentaire.

·Bien que le danaparoïde ait pu être utilisé avec succès dans un petit nombre de grossesses, les informations disponibles sont encore insuffisantes pour en recommander l'utilisation; cependant, si aucun traitement antithrombotique de substitution n'est envisageable (par exemple chez les patientes présentant une TIH), il est possible d'utiliser le danaparoïde. Dans les quelques cas où la présence d'une activité anti-Xa a été recherchée en clinique dans le sang du cordon ombilical, aucun taux significatif n'a été retrouvé.

·Aucune donnée concernant l'excrétion du danaparoïde dans le lait maternel n'étant disponible, l'utilisation de ce produit pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

·Une majoration des saignements ou des hématomes peut se produire au niveau du site opératoire. Des ecchymoses, des hématomes ou des douleurs aux points d'injection ont été rapportés, notamment lors de l'utilisation par voie sous-cutanée dans l'indication curative, en raison du volume important injecté. Des manifestations cutanées et des réactions d'hypersensibilité locale ou générale ont également été décrites.

·Lors du traitement par danaparoïde, de rares cas de thrombopénie analogue à celle causée par l'héparine non fractionnée ou par les héparines de bas poids moléculaire ont été observés, mais seulement chez des patients déjà sensibilisés soit à l'héparine non fractionnée soit aux héparines de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas d'hémorragie grave (autre que celle liée à un problème chirurgical), le traitement par le danaparoïde devra être interrompu et il faudra déterminer s'il est nécessaire de pratiquer une transfusion sanguine ou de recourir à l'administration de plasma frais congelé ou de plaquettes. Si l'hémorragie est incontrôlable, une plasmaphérèse pourra être envisagée.

Bien que la protamine neutralise partiellement l'activité anticoagulante du danaparoïde, le bien-fondé de son utilisation n'est pas établi; on ne peut donc pas en recommander l'usage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

ANTITHROMBOTIQUE/GROUPE DE L'HEPARINE, Code ATC: B01AB09

(B: sang et organes hématopoïétiques).

Le danaparoïde sodique est un mélange de glycosaminoglycanes sulfatés de bas poids moléculaire extraits de la muqueuse intestinale de porc et renfermant du sulfate d'héparane, du sulfate de dermatane et une faible quantité de sulfate de chondroïtine.

L'efficacité antithrombotique du danaparoïde sodique a été démontrée aussi bien chez l'animal que chez l'homme.

Aux doses thérapeutiques, le danaparoïde sodique a un effet minime sinon nul sur la formation du clou hémostatique et sur les fonctions et l'agrégabilité plaquettaires, et aucun effet significatif sur le temps de saignement. Occasionnellement, après administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée de doses élevées, on a pu observer un allongement du temps de saignement.

L'activité anticoagulante du danaparoïde sodique mesurée à l'aide de tests de coagulation comme le temps de prothrombine, le temps de céphaline plus activateur, le temps de céphaline-kaolin et le temps de thrombine, est faible et caractérisée par une courbe dose-réponse très aplatie même après traitement par des doses relativement élevées.

D'une façon générale, le danaparoïde n'entraîne qu'une faible augmentation du risque hémorragique aux doses thérapeutiques. L'ultime étape de la coagulation sanguine-la transformation du fibrinogène en fibrine- dépend essentiellement de la génération de thrombine, à laquelle participent dans une large mesure le facteur Xa et la thrombine elle-même.

Le profil anticoagulant du danaparoïde sodique est caractérisé par un rapport d'activité anti-Xa/activité anti-IIa élevé (supérieur à 20), d'où une inhibition efficace de la formation de thrombine et par voie de conséquence de la formation du thrombus. L'activité anti-Xa s'exerce par l'intermédiaire de l'antithrombine III et n'est pas inactivée par les facteurs endogènes de neutralisation de l'héparine. La faible activité antithrombine s'exerce par l'intermédiaire du second cofacteur de l'héparine et de l'antithrombine III.

Lors d'expérimentations chez l'animal, il a été montré que la fraction de sulfate d'héparane qui a une faible affinité pour l'antithrombine III et qui est dépourvue in vitro d'effet significatif sur les facteurs de la coagulation Xa et IIa, contribue fortement à l'activité antithrombotique par un mécanisme encore inexpliqué.

Le risque de réactivité croisée du danaparoïde vis-à-vis de l'anticorps héparine-dépendant existe (entre 5 % et 10 %); ceci s'explique par l'absence de molécule d'héparine (ou d'un de ses fragments) dans sa composition et par son faible degré de sulfatation ainsi que par une plus faible densité de charge. (voir rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les études de pharmacocinétique ont été conduites à partir de la cinétique d'action anticoagulante du danaparoïde sodique, aucune méthode de dosage chimique spécifique n'étant disponible. Chez l'animal, l'évolution de l'activité anti-Xa reflète directement l'activité antithrombotique du danaparoïde sodique.

La biodisponibilité absolue du danaparoïde sodique après administration sous-cutanée est voisine de 100 %. Chez l'homme, le temps nécessaire pour atteindre le maximum d'activité anti-Xa au niveau plasmatique est d'environ 4 à 5 heures.

Les demi-vies d'élimination liées à l'activité anti-Xa et à l'effet inhibiteur de la génération de thrombine sont respectivement de 25 h et 7 h environ et sont indépendantes de la dose aussi bien après administration sous-cutanée qu'intraveineuse.

L'état d'équilibre évalué à partir de l'activité anti-Xa au niveau plasmatique est généralement atteint après 4 à 5 jours de traitement. Evalué à partir de l'effet inhibiteur de la génération de thrombine, il est atteint plus rapidement, en 1 à 2 jours.

Le danaparoïde sodique est principalement éliminé par voie rénale et les études effectuées chez l'animal ont montré que le foie n'intervient pas dans son métabolisme. Chez les malades atteints d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'activité anti-Xa peut être prolongée.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sulfite de sodium anhydre, chlorure de sodium et/ou acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

Après dilution, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 12 heures à une température ne dépassant pas +25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Ampoule de verre (Type 1) de 1 ml contenant 750 unités anti-Xa de danaparoïde sodique (0,6 ml), soit 1250 unités anti-Xa par millilitre. Boîte de 10 ou 20 ampoules.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Le danaparoïde est compatible et peut être ajouté aux solutions pour perfusion suivantes: chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 %.

Les contenants utilisables pour la dilution sont:

·poches de perfusion en chlorure de polyvinyle,

·seringues en polypropylène.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 lake drive

citywest business campus

dublin 24

irlande

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·559 856-8: 0,6 ml (750 U anti-Xa) en ampoule (verre). Boîte de 10.

·559 857-4: 0,6 ml (750 U anti-Xa) en ampoule (verre). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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source: ANSM - Mis à jour le : 29/03/2016

Dénomination du médicament

ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule

Danaparoïde sodique

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule ?

3. COMMENT UTILISER ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

ANTITHROMBOTIQUE/GROUPE DE L'HEPARINE

(B01AB09: sang et organes hématopoïétiques)

Indications thérapeutiques

Ce médicament empêche la formation ou prévient l'extension de caillots dans les veines ou les artères (thromboses). Il est préconisé:

·dans la prévention des thromboses veineuses pouvant survenir après certaines interventions chirurgicales, oncologiques ou orthopédiques;

·dans la prévention et le traitement des thromboses artérielles ou veineuses chez les patients souffrant ou ayant souffert dans le passé de thrombopénie induite par l'héparine (complication du traitement anticoagulant par l'héparine se manifestant par un abaissement important du taux de plaquettes sanguines).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule dans les cas suivants:

·si vous avez une tendance à saigner facilement ou si vous avez des saignements incontrôlables,

·immédiatement après une hémorragie cérébrale,

·si vous souffrez de troubles hépatiques ou rénaux sévères,

·si votre tension artérielle est très élevée,

·si vous avez un ulcère gastroduodénal, sauf si l'on vous opère pour cette raison,

·si vous avez des problèmes particuliers aux yeux dûs à un diabète (rétinopathie),

·si vous avez une atteinte infectieuse des valves cardiaques (endocardite bactérienne aiguë),

·si vous êtes allergique à ce produit (danaparoïde),

·si vous êtes allergique aux sulfites,

·si lors d'un traitement précédent par une héparine (les héparines sont des antithrombotiques fréquemment utilisés) le nombre de vos plaquettes sanguines a chuté et qu'un test sanguin montre que ce produit peut produire le même effet.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule:

Mises en garde spéciales

·Ce produit ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

·Ce produit contient des sulfites qui peuvent entraîner ou aggraver des réactions de type allergique en particulier chez les sujets asthmatiques: bronchospasme (spasme bronchique), choc anaphylactique (choc allergique),

Précautions d'emploi

En cas de suspicion de thrombopénie induite par l'héparine, un test d'agrégation plaquettaire sera pratiqué pour confirmer le diagnostic sur du plasma prélevé avant d'instaurer le traitement par danaparoïde, car celui-ci peut modifier les résultats du test.

Votre médecin peut décider qu'une surveillance particulière est nécessaire dans certains cas. Avant de prendre ce médicament, vous devez avertir votre médecin si vous souffrez ou si vous avez souffert d'un des troubles suivants:

·problèmes liés à une tendance héréditaire ou acquise aux saignements, comme par exemple l'hémophilie,

·ulcère gastroduodénal ou lésion ulcéreuse du tube digestif,

·insuffisance rénale,

·insuffisance hépatique (du foie) accompagnée de saignements,

·si vous devez subir l'une des interventions suivantes: chirurgie cardiaque ou pulmonaire.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN, en particulier: les anticoagulants oraux, l'aspirine ou les anti-inflammatoires non-stéroïdiens, les corticostéroïdes.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

·En cas de besoin, ce médicament peut être pris pendant la grossesse sur avis médical.

·Aucune donnée n'étant disponible sur le passage dans le lait maternel, son utilisation est déconseillée en cas d'allaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Sans objet.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipients à effet notoire: sulfite, sodium.

3. COMMENT UTILISER ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La posologie est adaptée à l'indication.

SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION MEDICALE.

Mode d'administration

SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION MEDICALE.

Fréquence d'administration

SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION MEDICALE.

Durée du traitement

SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION MEDICALE.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule que vous n'auriez dû:

En cas de surdosage, des pertes sanguines inhabituelles peuvent se produire, comme par exemple:

·des saignements du nez ou des gencives,

·l'émission de selles noirâtres (qui peut traduire une hémorragie du tube digestif),

·la présence de sang dans les urines,

·la survenue de règles anormalement abondantes.

En cas d'hémorragies importantes, il convient d'arrêter l'administration et d'envisager une transfusion sanguine.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet:

·des saignements ou des épanchements sanguins peuvent parfois se produire à l'endroit où l'intervention chirurgicale a été pratiquée.

·Des hématomes ou des ecchymoses accompagnés ou non de douleurs peuvent parfois se produire au point d'injection, notamment lors de l'administration par voie sous-cutanée.

·Des éruptions cutanées ont été rapportées occasionnellement.

·Une thrombopénie (chute du nombre de plaquettes sanguines) a été observée dans de rares cas chez des patients auxquels on avait administré ce produit alors qu'ils présentaient une sensibilité particulière à l'héparine.

Vous devez prévenir votre médecin si vous avez l'un ou l'autre de ces effets secondaires ou si vous avez l'impression d'avoir des pertes sanguines anormales.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule ?

La substance active est:

Danaparoïde sodique 750 unités anti-Xa

Pour une ampoule.

Les autres composants sont:

Sulfite de sodium anhydre, chlorure de sodium et/ou acide chlorhydique, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ORGARAN 750 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en ampoule et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en ampoule. Boîte de 10 ou 20.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 lake drive

citywest business campus

dublin 24

irlande

Exploitant

ASPEN France

100 ROUTE DE VERSAILLES

78160 MARLY-LE-ROI

Fabricant

N.V. ORGANON

P.O. BOX 20

5340 BH OSS

PAYS-BAS

OU

FAMAR HEALTH CARE SERVICES MADRID, SAU

AVDA LEGANES, 62

28923 ALCORCON (MADRID)

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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