ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 07/06/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé contient 5 mg d'olanzapine

Excipients: 60,60 mg de lactose monohydraté correspondant à 57,57 mg de lactose anhydre

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé orodispersible.

Comprimé jaune, rond, biconvexe avec un diamètre de 6,0 mm ± 0,1 mm et d'épaisseur de 2,6 mm ± 0,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Adultes

ONEZYP est indiqué pour le traitement de la schizophrénie.

ONEZYP maintient efficacement l'amélioration clinique pendant le traitement d'entretien chez les patients qui ont initialement répondu au traitement.

ONEZYP est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Chez les patients dont l'épisode maniaque a répondu au traitement par l'olanzapine, cette dernière est indiquée pour la prévention des récidives de trouble bipolaire (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Adultes

Schizophrénie: la posologie initiale recommandée est de 10 mg/jour d'olanzapine.

Episode maniaque: la dose initiale est de 15 mg en une seule prise par jour en monothérapie ou de 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives de trouble bipolaire: la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients qui ont reçu de l'olanzapine pour un épisode maniaque, poursuivre le traitement à la même dose pour prévenir la récidive. S'il survient un nouvel épisode maniaque, mixte ou dépressif, il faut poursuivre le traitement par l'olanzapine (en optimisant la dose si nécessaire) et associer un médicament actif sur les troubles de l'humeur si la situation clinique l'exige.

Pendant le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques et lors de la prévention des récidives de maladie bipolaire, on peut ultérieurement ajuster la dose journalière en fonction de l'état clinique du patient, en allant de 5 à 20 mg/jour. Une augmentation au-delà de la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et doit généralement être réalisée à des intervalles d'au moins 24 heures. L'olanzapine peut être prise pendant ou en dehors des repas car son absorption n'est pas affectée par la prise d'aliments. Lors de l'arrêt du traitement, il faut réduire la dose progressivement.

ONEZYP comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissous dans la salive, et donc facilement avalé. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée. Il peut être également dissous dans un grand verre d'eau ou dans toute autre boisson adaptée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration.

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. La posologie et la fréquence d'administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés pelliculés. L'olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé pelliculé.

Enfants et adolescents

L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportés selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir aussi rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Sexe

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez la femme par rapport à l'homme.

Fumeurs

Il n'est pas nécessaire d'ajuster systématiquement la dose et la fourchette des doses chez les non-fumeurs, comparativement aux fumeurs.

Quand il existe plus d'un facteur susceptible de ralentir le métabolisme (sexe féminin, âge avancé, non-fumeur), il faut envisager de réduire la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation de la dose sera faite avec précaution chez ces patients.

Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, les comprimés pelliculés d'ONEZYP doivent être utilisés.

(Voir rubriques 4.5 et 5.2).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un de ses excipients.

·Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement

L'olanzapine n'est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d'une augmentation du risque de mortalité et d'accidents vasculaires cérébraux. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu'accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu'avec le placebo (voir aussi rubrique 4.8); l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15 mg/jour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

De rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques, incluant ONEZYP, doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l'olanzapine au cours d'essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par anti-psychotiques, incluant ONEZYP, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques.

Activité anticholinergique

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndromes myélo-prolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont été très rarement rapportés (< 0,01 %) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l'olanzapine (< 0,01 %). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thromboembolique veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en uvre.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

Compte-tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments à action centrale et avec l'alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la réduction posologique voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés dès l'apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d'autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Mort subite d'origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l'olanzapine, des cas de mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec l'olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée d'origine cardiaque chez les patients traités avec l'olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d'antipsychotiques. Dans cette étude, le risque avec l'olanzapine a été comparable au risque avec des antispychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces évènements n'ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Lactose

Les comprimés orodispersibles d'olanzapine contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Interactions potentielles affectant l'olanzapine

Etant donné que l'olanzapine est métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les inducteurs ou inhibiteurs spécifiques de cette iso-enzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction de la CYP1A2

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition de la CYP1A2

La fluvoxamine, un inhibiteur spécifique de la CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. L'augmentation moyenne de la Cmax de l'olanzapine après la prise de fluvoxamine a atteint 54 % chez les femmes non-fumeuses et 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine a été de respectivement 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur de la CYP1A2 comme, par exemple, la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur de la CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé provoque une réduction de 50 à 60 % de la biodisponibilité de l'olanzapine orale et doit donc être pris au moins 2 heures avant ou après l'olanzapine.

La fluoxétine (un inhibiteur de la CYP2D6), des doses uniques d'antiacides (aluminium, magnésium) et la cimétidine n'affectent pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effets possibles de l'olanzapine sur d'autres médicaments

L'olanzapine peut neutraliser les effets des agonistes dopaminergiques directs et indirects.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été constatée lors de l'utilisation concomitante d'olanzapine et de lithium ou de bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

L'utilisation concomitante de l'olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques ftaux potentiels.

De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l'olanzapine durant le 3e trimestre de grossesse.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de sensations vertigineuses, les patients doivent être avertis sur ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été: somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et dème.

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 %, < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 %, < 1 %), rare (≥ 0,01 %, < 0,1 %), très rare (< 0, 01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie.

Leucopénie. Neutropénie.

Thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Réaction allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids1

Augmentation de la cholestérolémie2,3. Augmentation de la glycémie4. Augmentation de la triglycéridémie2,5. Glucosurie. Augmentation de l'appétit.

Survenue ou exacerbation d'un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4). Hypothermie.

Affections du système nerveux

Somnolence

Vertiges. Akathisie6. Parkinsonisme6. Dyskinésie6.

Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés. Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4). Dystonie (incluant des crises oculogyres). Dyskinésie tardive. Symptômes à l'arrêt du traitement7.

Affections cardiaques

Bradycardie. Allongement du QTc (voir rubrique 4.4).

Tachycardie/fibrillation ventriculaire. Mort subite (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique.

Atteinte thromboembolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde).

Affections gastro-intestinales

Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche.

Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4).

Hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Réaction de photosensibilité. Alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence urinaire.

Dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie. Fatigue. dème.

Investigations

Augmentation de la prolactinémie8.

Elévation de la créatine phosphokinase. Augmentation de la bilirubine totale.

Augmentation des phosphatases alcalines.

1 Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente.

4 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente.

5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente.

6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

7 Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

8 Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale. Chez les patients souffrant de schizophrénie, les taux de prolactine moyens ont diminué sans interruption du traitement, alors que des augmentations moyennes ont été observées chez les patients avec d'autres diagnostics. Les variations moyennes étaient modérées. Généralement, chez les patients traités avec l'olanzapine, les répercussions cliniques potentiellement associées au niveau mammaire et sur les cycles menstruels (par exemple, aménorrhée, tension mammaire, galactorrhée chez les femmes et gynécomastie/tension mammaire chez les hommes) ont été peu fréquentes. Des réactions indésirables potentiellement associées à la fonction sexuelle (par exemple, dysfonction érectile chez les hommes et diminution de la libido chez les femmes et les hommes) ont été fréquemment observées.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu'avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Enfants et adolescents

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.

Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 %, < 10 %).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: prise de poids9, augmentation de la triglycéridémie10, augmentation de l'appétit.

Fréquent: augmentation de la cholestérolémie11.

Affections du système nerveux

Très fréquent: sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).

Affections gastro-intestinales

Fréquent: bouche sèche.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: élévations des aminotransférases (ASAT, ALAT; voir rubrique 4.4).

Investigations

Très fréquent: diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase, augmentation de la prolactinémie 12.

9 Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l).

11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.

12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont: la tachycardie, l'agitation/agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et les altérations de la conscience qui peuvent aller de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont: délire, convulsions, coma, éventuellement syndrome malin des neuroleptiques, dépression respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies (<2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g d'olanzapine orale.

Traitement du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en uvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire, et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêtasympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: Antipsychotiques: diazépines, oxazépines et thiazépines, Code ATC: N05AH03.

L'olanzapine est un médicament antipsychotique, antimaniaque et thymorégulateur, doté d'un large profil d'action pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Lors des études précliniques, l'olanzapine a fait preuve d'une affinité pour divers récepteurs (Ki <100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, les récepteurs muscariniques cholinergiques m1-m5, les récepteurs alpha1 adrénergiques et récepteurs histaminiques H1. Des études du comportement animal sous traitement par l'olanzapine montrent un effet antagoniste sur les récepteurs 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. In vitro, l'olanzapine a une plus forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 et sur des modèles in vivo elle a plus d'activité 5HT2 que D2. Des études électrophysiologiques prouvent que l'olanzapine réduit sélectivement la transmission au niveau des neurones dopaminergiques mésolimbiques (A10), en n'ayant que peu d'effet sur les voies striées (A9) qui interviennent dans la fonction motrice. L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné (test qui indique une activité antipsychotique) à des doses inférieures à celles qui induisent une catalepsie, signe d'effets indésirables moteurs. Contrairement à certains autres antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse dans un test «d'anxiolyse».

Dans une étude menée par tomographie par émission de positrons (PET) chez des volontaires sains après la prise d'une dose orale unique (10 mg), le taux d'occupation par l'olanzapine des récepteurs 5HT2A a été plus élevé que le taux d'occupation des récepteurs dopaminergiques D2. En outre, une étude d'imagerie menée chez des schizophrènes avec le procédé SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography, tomographie par émission monophotonique) a montré que, chez les patients sensibles à l'olanzapine, le taux d'occupation des récepteurs striés D2 était plus faible que chez les patients répondant à d'autres antipsychotiques et à la rispéridone, mais comparable à celui observé chez les patients sensibles à la clozapine.

Dans les deux essais contrôlés menés contre placebo et dans deux des trois essais contrôlés menés contre médicament actif chez plus de 2 900 schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante

Lors d'une étude internationale comparative menée en double aveugle chez 1 481 patients souffrant de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs et de troubles apparentés s'accompagnant de symptômes dépressifs plus ou moins intenses (valeur moyenne initiale de 16,6 du score de l'échelle de dépression de Montgomery-Asberg), une analyse prospective secondaire des modifications du score de l'humeur entre l'examen initial et la fin de l'étude a prouvé une amélioration statistiquement significativement plus importante (P = 0,001) avec l'olanzapine (-6,0) qu'avec l'halopéridol (-3,1).

Chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine, utilisée pendant 3 semaines, a été plus efficace qu'un placebo et le valproate semi-sodique (divalproex) pour réduire les symptômes maniaques. Au bout de 6 et 12 semaines, l'efficacité de l'olanzapine était comparable à celle de l'halopéridol du point de vue de la proportion de patients en rémission symptomatique de manie et de dépression. Une étude du traitement concomitant par l'olanzapine et le lithium ou le valproate a montré que l'adjonction de 10 mg d'olanzapine au lithium ou au valproate administrés depuis au moins 2 semaines a induit, au bout de 6 semaines, une réduction plus importante des symptômes maniaques que le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo, évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire.

Pour les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non-infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30 %, lithium 38,3 %; p = 0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive syndromique.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d'efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg par jour. Durant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés pelliculés.

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.

L'olanzapine est métabolisée dans le foie, par des voies de conjugaison et d'oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide, qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les iso-enzymes CYP1A2 et CYP2D6 du système du cytochrome P450 interviennent dans la formation des métabolites N-déméthylé et 2-hydroxyméthylé; chez l'animal, l'activité pharmacologique in vivo de ces deux métabolites est significativement moindre que celle de l'olanzapine. L'activité pharmacologique émane essentiellement de la molécule mère, l'olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'olanzapine chez les sujets sains varie suivant l'âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgés (65 ans et plus), la demi-vie d'élimination moyenne est plus longue que chez des sujets jeunes (51,8 contre 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 contre 18,2 l/heure). La variabilité pharmacocinétique observée chez les personnes âgées est comparable à celle constatée chez les personnes plus jeunes. Chez 44 schizophrènes âgés de plus de 65 ans, l'administration de 5 à 20 mg/jour n'ont pas été associées à un profil d'effets indésirables particulier.

Chez les femmes, la demi-vie d'élimination moyenne est un peu plus longue que chez les hommes (36,7 contre 32,3 heures) et la clairance est moindre (18,9 contre 27,3 l/heures). Cependant, le profil de tolérance de l'olanzapine (5-20 mg) s'est avéré comparable chez les sujets féminins (n = 467) et masculins (n = 869).

On n'a pas constaté de différence significative entre des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 ml/min) et des sujets en bonne santé, du point de vue de la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 contre 32,4 heures) ou de la clairance (21,2 contre 25,0 l/heures). Une étude de bilan de masse montre qu'environ 57 % de l'olanzapine radiomarquée apparaissent dans l'urine, principalement sous forme métabolisée.

Chez les fumeurs présentant un léger dysfonctionnement hépatique, la demi-vie d'élimination moyenne est allongée (39,3 heures) et la clairance est réduite (18,0 l/heure) de même que chez les sujets sains non-fumeurs (48,8 heures et 14,1 l/heure, respectivement).

Chez les non-fumeurs des deux sexes, la demi-vie d'élimination moyenne est plus longue que chez les fumeurs (38,6 contre 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 contre 27,7 l/heure).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus basse chez les personnes âgées que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Cependant, l'ampleur de l'impact de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible comparativement à la variabilité interindividuelle globale.

Une étude portant sur des sujets caucasiens, japonais et chinois n'a pas montré de différences entre ces trois populations sur le plan des paramètres pharmacocinétiques.

Le taux de liaison de l'olanzapine aux protéines plasmatiques est d'environ 93 % pour des concentrations allant d'environ 7 à environ 1 000 ng/ml. L'olanzapine est essentiellement liée à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d'exposition à l'olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l'observation de la moyenne d'exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité aiguë (dose unique)

Chez les rongeurs, les signes de toxicité après administration orale sont les signes caractéristiques des neuroleptiques puissants: hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation et diminution de la prise de poids. Les doses létales médianes ont été d'environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rat). Des chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg sans mortalité. Les signes cliniques étaient les suivants: sédation, ataxie, tremblements, accélération de la fréquence cardiaque, difficultés respiratoires, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont induit une prostration et les doses plus fortes un état de semi-conscience.

Toxicité de doses répétées

Les études menées pendant des durées allant jusqu'à 3 mois chez la souris et un an chez le rat et le chien ont essentiellement montré une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des anomalies hématologiques périphériques. Les animaux ont développé une tolérance vis-à-vis de l'effet dépresseur sur le SNC. Les doses élevées ont induit une diminution des paramètres de la croissance. Les effets réversibles traduisant une augmentation du taux de prolactine chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus et des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique:

Des effets hématologiques ont été constatés dans toutes les espèces, notamment des réductions dose-dépendantes des leucocytes circulants chez la souris et des réductions non-spécifiques des leucocytes circulants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été observé. Une neutropénie, une thrombopénie ou une anémie réversible sont apparues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/jour (l'exposition totale à l'olanzapine [aire sous la courbe -ASC] étant 12 à 15 fois supérieure à l'exposition humaine après l'administration d'une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, on n'a pas observé d'effets néfastes sur les précurseurs cellulaires ou cellules prolifératives de la moelle osseuse.

Toxicité sur la reproduction

L'olanzapine n'a pas d'effet tératogène. La sédation a affecté les capacités d'accouplement des rats mâles. Les cycles straux ont été affectés à la dose de 1,1 mg/kg (3 fois la dose humaine maximale) et les paramètres de la reproduction ont été influencés chez les rats recevant 3 mg/kg (9 fois la dose humaine maximale). Dans les portées issues de rats traités par l'olanzapine, on a observé un ralentissement du développement ftal et des diminutions transitoires de l'activité des petits.

Mutagénicité

Une batterie complète de tests standard, comprenant des tests de mutation bactérienne et des tests effectués in vitro et in vivo sur des mammifères, montre que l'olanzapine n'est ni mutagène ni clastogène.

Cancérogénicité

A la lumière des résultats des études menées chez la souris et le rat, il a été conclut que l'olanzapine n'a pas de potentiel cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Crospovidone (type A), lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, hydroxypropylcellulose, arôme menthe*, talc, stéarate de magnésium.

*Arôme menthe: huile essentielle de menthe, huile essentielle de menthe sans terpène, menthone, isomenthone, acétate de méthyle, menthol.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

28, 35, 56 et 70 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

accord healthcare France sas

45 rue du Faubourg de Roubaix

59000 lille

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·418 763-3 ou 34009 418 763 3 2: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Aluminium/PVC/ Aluminium).

·418 765-6 ou 34009 418 765 6 1: 35 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Aluminium/PVC/ Aluminium).

·418 766-2 ou 34009 418 766 2 2: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Aluminium/PVC/ Aluminium).

·418 767-9 ou 34009 418 767 9 0: 70 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Aluminium/PVC/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 07/06/2013

Dénomination du médicament

ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible

Olanzapine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible ?

3. COMMENT PRENDRE ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

ONEZYP appartient à un groupe de médicaments appelés antipsychotiques.

Indications thérapeutiques

ONEZYP est utilisé pour le traitement d'une maladie qui se manifeste par les symptômes suivants: le patient entend, voit ou sent des choses qui n'existent pas, il a des idées erronées, il est anormalement méfiant et il se replie sur lui. Les personnes qui ont cette maladie peuvent aussi se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.

ONEZYP est utilisé pour le traitement d'un trouble dont les symptômes peuvent être les suivants: sentiment d'euphorie, énergie excessive, diminution très nette du besoin de sommeil, élocution rapide et accélération des idées et parfois irritabilité très prononcée. Le médicament est également un régulateur de l'humeur et empêche ainsi la répétition de ces troubles de l'humeur invalidants (euphorie et dépression).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible:

·si vous êtes allergique (hypersensible) à l'olanzapine ou à tout autre composant d'ONEZYP. Une réaction allergique peut se manifester par une éruption, des démangeaisons, un gonflement du visage ou des lèvres ou des difficultés pour respirer. Si vous avez déjà présenté de telles manifestations, prévenez-votre médecin.

·Si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible:

Comme pour tous les médicaments de ce type, ONEZYP, peut provoquer des mouvements anormaux, principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels effets après avoir reçu ONEZYP, informez votre médecin.

Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez immédiatement votre médecin.

L'utilisation d'ONEZYP chez les patients âgés souffrant de démence est déconseillée car elle peut entraîner des effets indésirables graves.

Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, prévenez votre médecin dans les meilleurs délais:

·diabète,

·maladie cardiaque,

·maladie du foie ou des reins,

·maladie de Parkinson,

·épilepsie,

·problèmes de prostate,

·constipation importante (iléus paralytique),

·troubles du sang,

·accident vasculaire cérébral ou «mini» accident vasculaire cérébral. (accident ischémique transitoire).

Si vous souffrez de démence, vous ou votre entourage devez dire à votre médecin si vous avez des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de «mini» accident vasculaire cérébral.

Par mesure de précaution, si vous avez plus de 65 ans votre médecin surveillera votre pression artérielle.

ONEZYP n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Pendant le traitement par ONEZYP, vous ne devez prendre d'autres médicaments que si votre médecin vous y autorise. La prise d'ONEZYP peut entraîner une somnolence si vous prenez ONEZYP avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie (tranquillisants).

Vous devez informer votre médecin si vous prenez de la fluvoxamine (un antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique), car il peut être nécessaire de modifier votre dose d'ONEZYP.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez un traitement pour la maladie de Parkinson.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Ne buvez pas d'alcool sous traitement par ONEZYP car l'association alcool + ONEZYP peut provoquer une somnolence.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous devez informer votre médecin le plus rapidement possible si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous l'êtes. Vous ne devez pas prendre ce traitement si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez parlé à votre médecin. Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d'olanzapine peuvent passer dans le lait maternel.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

ONEZYP peut provoquer une somnolence. Si tel est votre cas, vous ne devez ni conduire ni utiliser d'outils ou de machines. Consultez votre médecin.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d'ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible:

ONEZYP contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Prenez toujours ONEZYP en respectant strictement les instructions de votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Votre médecin vous dira combien de comprimés de ONEZYP vous devez prendre et pendant combien de temps. La dose journalière d'olanzapine est comprise entre 5 et 20 mg.

Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n'arrêtez pas de prendre ONEZYP sauf si votre médecin vous le prescrit.

Vous devez prendre vos comprimés d'ONEZYP une fois par jour en respectant les directives de votre médecin. Efforcez-vous de prendre vos comprimés tous les jours à la même heure. Vous pouvez les prendre avant, pendant ou après les repas. Les comprimés orodispersibles d'ONEZYP doivent être pris par voie orale.

Les comprimés d'ONEZYP se cassent facilement. Il convient donc de les manipuler avec soin. Ne prenez pas les comprimés avec des mains humides car les comprimés peuvent s'effriter.

1. Tenir la plaquette thermoformée par un bord et séparer une cellule du reste de la plaquette en la détachant délicatement suivant la ligne de pré-découpage.

2. Détacher avec soin du support.

3. Pousser doucement le comprimé.

4. Mettre le comprimé dans la bouche. Il se dissoudra directement dans votre bouche, et pourra alors être aisément avalé.

Au lieu de mettre le comprimé dans votre bouche, vous pouvez également l'ajouter à un grand verre d'eau, de jus d'orange, de jus de pomme, de lait ou de café et remuer. Avec certaines boissons, le mélange peut changer de couleur et éventuellement devenir trouble. Le boire immédiatement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus d'ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible que vous n'auriez dû:

Les patients ayant pris plus d'ONEZYP qu'ils n'auraient dû ont présenté les symptômes suivants: accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d'élocution, mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes peuvent être: confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d'une accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d'une envie de dormir; diminution de la fréquence respiratoire, « fausse route », pression artérielle élevée ou basse, troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement. Montrez-lui votre boîte de comprimés.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible:

Prenez vos comprimés dès que vous constatez l'oubli. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible:

N'arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est important que vous preniez ONEZYP aussi longtemps que votre médecin vous l'aura indiqué.

Si vous arrêtez brutalement de prendre ONEZYP, vous risquez de présenter des symptômes tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété ou nausées et vomissements. Votre médecin vous conseillera de réduire progressivement la dose avant d'arrêter le traitement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Effets indésirables très fréquents: (affecte 1 utilisateur sur 10)

·Prise de poids.

·Envie de dormir.

·Augmentation des taux de prolactine dans le sang.

Effets indésirables fréquents: (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)

·Modifications du taux de certaines lignées cellulaires sanguines et de lipides circulants.

·Augmentation des taux de sucre dans le sang et l'urine.

·Augmentation de la sensation de faim.

·Vertiges.

·Impatience (difficultés à rester immobile).

·Tremblements.

·Raideur ou spasme musculaire (dont des mouvements des yeux).

·Problèmes d'élocution.

·Mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue).

·Constipation.

·Bouche sèche.

·Eruption cutanée.

·Diminution de la force.

·Fatigue intense.

·Rétention d'eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds

·Au début du traitement, certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.

·Dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.

Effets indésirables peu fréquents: (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000)

·Ralentissement du pouls.

·Hypersensibilité au soleil.

·Incontinence urinaire.

·Perte de cheveux.

·Absence ou diminution des règles.

·Modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle qu'une production anormale de lait ou une augmentation anormale de son volume.

Autres effets indésirables possibles: (dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·Réaction allergique (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée).

·Apparition ou aggravation d'un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (cétones dans le sang et dans les urines) ou un coma.

·Diminution de la température corporelle.

·Convulsions, habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie).

·Association d'une fièvre, d'une respiration plus rapide, de sueurs, d'une raideur musculaire et d'une somnolence.

·Spasme du muscle oculaire, entraînant un mouvement rotatoire de l'il à type de plafonnement du regard.

·Anomalies du rythme cardiaque.

·Mort soudaine inexpliquée.

·Caillots sanguins, tels thromboses veineuses profondes des jambes ou caillot dans le poumon.

·Inflammation du pancréas entraînant d'importantes douleurs à l'estomac, de la fièvre et un état de malaise général.

·Maladie du foie, se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire.

·Atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées.

·Difficultés à uriner.

·Erection prolongée et/ou douloureuse.

Lors de la prise d'olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche.

Quelques cas mortels ont été signalés dans ce groupe particulier de patients.

En cas de maladie de Parkinson, ONEZYP peut aggraver les symptômes.

Dans de rares cas, des femmes qui avaient pris des médicaments de ce type pendant longtemps ont commencé à secréter du lait et à ne plus avoir leurs règles ou seulement de façon irrégulière. Si un tel phénomène persiste, parlez-en à votre médecin. Très rarement, les bébés dont la mère a pris ONEZYP pendant la dernière phase de la grossesse (troisième trimestre) peuvent présenter un tremblement, une somnolence ou une envie de dormir.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible après la date de péremption mentionnée sur la plaquette et la boîte après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible ?

La substance active est: l'olanzapine.

Un comprimé orodispersible contient 5 mg d'olanzapine.

Les autres composants sont:

Les autres composants sont les suivants: crospovidone (type A), lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, hydroxypropylcellulose, arôme menthe*, talc, stéarate de magnésium.

*Arôme menthe: huile essentielle de menthe, huile essentielle de menthe sans terpène, eucalyptol, menthone, isomenthone, acétate de méthyle, menthol.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible et contenu de l'emballage extérieur ?

ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible sont des comprimés orodispersibles de couleur jaune.

Comprimé orodispersible est le nom technique pour un comprimé qui se dissout directement dans la bouche, ainsi il peut être facilement avalé.

ONEZYP 5 mg, comprimé orodispersible est disponible en boîtes de 28, 35, 56 ou 70 comprimés sous plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

accord healthcare France sas

45 rue du Faubourg de Roubaix

59000 lille

Exploitant

accord healthcare France sas

45 rue du Faubourg de Roubaix

59000 lille

Fabricant

PHARMATHEN S.A.

6, DERVENAKION STR.

153 51 PALLINI ATTIKI

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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