OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé

source: ANSM - Mis à jour le : 04/05/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Olanzapine.............. 10,00 mg

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 312,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Adultes

Lolanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, lolanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Lolanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par lolanzapine lors dun épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Adultes

Schizophrénie : La dose initiale recommandée dolanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre dun trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par lolanzapine lors dun épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par lolanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon lexpression clinique de lépisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications, la posologie journalière de lolanzapine peut être adaptée en fonction de létat clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de larrêt de lolanzapine.

Populations particulières

Personnes âgées

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) nest pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas dinsuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Fumeurs

La dose initiale et lintervalle de doses ne nécessitent pas dadaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme de lolanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de lolanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).

Lexistence de plus dun facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsquelle est indiquée, laugmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. (Voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique

Lutilisation de lolanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans nest pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité demploi et lefficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées avec une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Lors duntraitementantipsychotique, laméliorationclinique dupatientpeutnécessiterplusieursjours voire plusieurs semaines. Les patients doiventêtreétroitementsurveillés pendantcette période.

Démence accompagnée detroubles psychotiques etoutroubles ducomportement

Lutilisation delolanzapine chezles patients présentantunedémence accompagnée detroubles psychotiquesetoutroublesdu comportementestdéconseilléedu faitdune augmentation durisque de mortalité etdaccidents vasculaires cérébraux. Au cours dessaiscliniquescontrôlés versusplacebo (durée de6 à 12semaines),réaliséschezdes patients âgés (âge moyen 78 ans)souffrantde démence accompagnée de troubles psychotiquesetou de troubles du comportement, lincidencedes décès dans le groupeolanzapinea étédeux foisplus importante que celle observée dansle groupe placebo 3,5% versus 1,5%respectivement). Lincidenceplus élevéede décès na pas étécorlée à la dose dolanzapine (dose moyenne quotidienne de 44 mg)ou à ladurée de traitement.Dans cette population de patients,un âge surieurà 65ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition etune déshydratation,une pathologie pulmonaire tellequune pneumopathie avec ou sans inhalation)ou une utilisationconcomitante debenzodiazépines peuventêtre des facteurs prédisposantà une augmentation durisquedemortalité. Néanmoins, indépendammentde cesfacteurs de risque, lincidence de mortalité a été supérieure dans le groupeolanzapine(comparativementau placebo

Des événements indésirables vasculairescérébraux tels quaccidents vasculaires cérébraux,accidents ischémiques transitoires), dontcertains àissuefatale, ontété rapportés dans ces mêmes essais cliniques.Trois fois plus dévénements indésirablesvasculairescérébraux ontétérapportés dansle groupe de patientstraités parolanzapine comparativementau groupe depatientstraités parplacebo (1,3%versus0,4%respectivement). Tousles patientstraités parolanzapine ouparplacebo ayant présenté un événementvasculaire cébral, avaientdesfacteurs de risque préexistants. Uge supérieurà75 ans etune mence de type vasculaire ou mixte ontété identifiés comme des facteurs de risque dévénements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. Lefficacité de lolanzapine na pas été montrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

Ladministration de lolanzapineà des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistesdopaminergiques)estdéconseillée. Aucours dessaiscliniques,une aggravation dela symptomatologie parkinsonienneetdeshallucinationsontététrès fréquemmentrapportéesetde façon plusfréquente quavecle placebo(voirrubrique 4.8); lolanzapinenétaitpas plusefficace que le placebo dansletraitementdes symptômes psychotiques. Danscesessais, les patientsdevaientêtre stabilisés endébutdétudeavec la posologie minimale efficace dutraitementantiparkinsonien (agoniste dopaminergique)etpoursuivre le même traitementantiparkinsonien,aumême dosage, pendanttoute létude. La posologieinitiale de lolanzapineétaitde 25 mgjourpuis pouvaitêtre ajustéeparlinvestigateur jusquà un maximumde 15 mgjour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques(SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)estunsyndrome potentiellementmortelassocié aux traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin desNeuroleptiques (SMN)ontégalementété notifiés sous olanzapine. Lessignes cliniques duSMNsont lhyperthermie, la rigidité musculaire,laltération desfacultés mentales, etdes signes dinstabiliténeurovégétative (instabilité dupouls etdelapression artérielle,tachycardie, hypersudationettroubles du rythme cardiaque). Peuventsajouterdes signes telsquélévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse)et insuffisancerénaleaiguë. Siun patientprésente dessignes oudes symptômes évoquantun SMN, ou une hyperthermieinexpliquée nonaccompagnée dautres signes de SMN, tous lesmédicaments antipsychotiques ycomprislolanzapine doiventêtre arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Des casdhyperglymie etou desurvenue ou exacerbation dun diabète,associésparfois à une acidocétoseou uncoma, avec uneissuefatale pourcertainscas,ontété rapportés de manière peu fréquente (voirrubrique4.8). Danscertainscas,une prise de poids antérieure,quipourraitêtre un facteurprédisposant,a été rapportée. Une surveillanceclinique appropriée estsouhaitable conformémentauxrecommandations en vigueursurlesantipsychotiques, parexemple mesurerla glycémie au débutdutraitementparolanzapine, 12semaines aprèslinstaurationdu traitementpuis touslesans. Les patientstraités pardes médicaments antipsychotiques, incluantlolanzapine, doivent être surveillésafin dedétecterles signesetsymptômes dunehyperglymie (telsque polydipsie, polyurie, polyphagie etfaiblesse)etlespatientsayantun diabète detype IIou des facteursderisque de diabète detype IIdoiventresuivisrégulièrementpoursurveillerla détérioration du contrôledela glycémie. Le poids doitre surveillé régulièrement, parexemple au débutdu traitement, 4, 8et 12 semainesaprèslinstauration dutraitementparolanzapine puistousles 3 mois.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiquesontété observées chezdes patients traités parlolanzapine au cours dessais cliniques versusplacebo (voirrubrique 4.8). Lesmodifications lipidiquesdoiventêtre prises encharge de façon appropriéeau planclinique, notammentchez les patients présentantdes troubles lipidiqueset chezlespatientsayantdes facteursderisque pouvantfavoriserle développementde troubles lipidiques.Le bilan lipidique des patientstraités pardes médicaments antipsychotiques,incluant lolanzapine, doitêtre surveillérégulièrementconformémentaux recommandationsen vigueursurles antipsychotiques, parexemple au débutdutraitement,12 semainesaprèslinstauration dutraitement parolanzapine puistous les5 ans.

Activité anticholinergique

Bien que lolanzapine aitmontré uneactivité anticholinergiquein vitro,lincidence deseffets liésà cette activitéa été faibleaucoursdesessais cliniques.Cependant,lexpériencecliniquede lolanzapine étantlimitéechezles patients ayantune pathologie associée, la prudence est recommandée lorsde sa prescriptionchezdes patientsprésentantdessymptômes dhypertrophie prostatique, diléusparalytique ou de touteautre pathologie en rapportaveclesystème cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoiresetasymptomatiquesdesaminotransférases(ALATet ASAT)ontété fréquemmentobservées notammenten débutdetraitement. Laprudence simpose chezles patients présentantune élévation des ALATetou des ASAT, chezles patients psentantdes signes etdes symptômes évocateurs dune atteinte hépatique,chez les patientsatteints dune insuffisance hépatique prétraitementetchezles patients traités pardes médicaments potentiellementhépatotoxiquesetun suividoitre instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée comprenantdes atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitementparolanzapine doitêtre arrêté.

Neutronie

La prudencesimpose chezles patients dontle nombre de leucocytes et/oude neutrophilesestfaible quelle quen soitla cause, chezles patientsrecevantdes médicaments connus pourinduiredes neutropénies, chezles patients ayantdesantécédents de dépression médullaireoude myélotoxicité médicamenteuse,chezles patients atteints de dépression médullairequelle soitenrelation avec une pathologieintercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapieetchez les patients atteints dhyperéosinophilie ou de syndromesmyéloprolifératifs. Des neutropénies ontéfréquemment rapportéeslors deladministration concomitante de lolanzapineetdu valproate (voirrubrique 4.8).

Arrêtdutraitement

Des symptômes aigus tels que sueurs,insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont étérarementrapportés001 %,< 0,1%)lors delarrêtbrutaldutraitementparolanzapine.

Intervalle QT

Au coursdesessais cliniques, unallongementdu QTccliniquementsignificatif(QTcorrigé selonla formule de Fridericia[QTcF]≥500 millisecondes [msec]ànimporte quelmomentaprèslinclusion chezlespatientsayantàlinclusionun QTcF<500 msec)a étérapporté de manière peu fréquente (0,1%à 1%)chez les patientstraités parolanzapine,sans difrencesignificative parrapportau placebo quantaux évènements cardiaquesassociés. Cependant, la prudence estrecommandée lorsde la coprescription avec desmédicaments connus pourallongerlintervalle QTcnotammentchezle sujegé ouchezdes patients psentantun syndrome de QTlongcongénital, uneinsuffisance cardiaque congestive, une hypertrophiecardiaque,unehypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Atteintesthromboemboliques

Des atteintesthromboemboliques veineuses ontétérapportéesde manière peu fréquente avec lolanzapine(≥0,1 %,< 1%). Ilnapasétéétablide lien de causalité entre la survenue de ces atteintes etletraitementparolanzapine. Cependantlespatients schizophrènes présentantsouventdes facteurs de risquethromboembolique veineux,toutfacteurderisque potentieldatteintes thrombo- emboliques veineuses(tellelimmobilisation prolongée)doitreidentifié etdesmesures préventives mises en uvre.

Activité généralesurle Système Nerveux Central

Compte tenu des principaux effets delolanzapinesurle Système Nerveux Central, ilfaudra être prudentlors delassociation avec des médicaments à action centrale etavec lalcool. Du faitdeson activitéantagoniste deladopamine in vitro,lolanzapine peutantagoniserleseffetsdes agonistes directs et indirects de ladopamine.

Convulsions

Lolanzapinedoitêtre utilisée avec prudence chezlespatients quiontdesantécédents de convulsions ou quisontplacés dans desconditions susceptibles dabaisserleurseuilconvulsif.Des cas de convulsions ontétérapportés de manière peu fréquente chezles patients traités parolanzapine. Dans la plupartde ces cas,ilexistaitsoitdesantécédents deconvulsions soitdes facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égaleà un an, la survenue desdyskinésiesliéesau traitementa été significativementplusfaible dans le groupe olanzapine. Cependant le risquede survenue de dyskinésie tardive augmentantavec la durée delexposition,laréduction posologique voire larrêtdutraitementdoiventêtre envisagés dèslapparitionde signes dedyskinésietardive. Ces symptômes peuventprovisoirementsaggraverou même surveniraprèslarrêtdutraitement.

Hypotensionorthostatique

Une hypotension orthostatique a étérarementobservéechezlessujets âgés lorsdes essais cliniques. Il estrecommandé de mesurerpériodiquement la pression artérielle despatientsdeplus de 65ans.

Mortsubite dorigine cardiaque

Depuislacommercialisationde lolanzapine, des cas de mortsubitedoriginecardiaqueontété rapportés chezlespatientstraitésavec lolanzapine. Dans uneétude observationnelle rétrospective, le risque de mortsubite présumée doriginecardiaquechezles patients traités avec lolanzapinea été environle doubledu risqueexistantchezlespatientsne prenantpasdantipsychotiques. Danscette étude, le risque avec lolanzapine aétécomparable aurisque avec des antipsychotiquesatypiques inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

Lolanzapinenestpasindiquée chezlesenfants etlesadolescents. Des études réaliséeschezdes patients âgés de 13 à17 ansontmontrédiversévénementsindésirables,incluantprise de poids, modification desparamètres métaboliques elévations destauxsanguins de prolactine(voir rubriques 4.8et51).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les études dinteraction ont été réalisées uniquement chez ladulte. Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine.

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de lolanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de lolanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la Cmax de lolanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. Laugmentation moyenne de lASC de lolanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de lolanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de lolanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de lolanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il na pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effets potentiels de lolanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate na pas montré la nécessité dadapter la posologie du valproate après linstauration dun traitement par lolanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de lalcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

Lutilisation concomitante de lolanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence simpose si lolanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger lintervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique na été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité dinformer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par lolanzapine. Cependant, lexpérience chez la femme étant limitée, lolanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques ftaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après laccouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de lalimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, lolanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. Lexposition moyenne des nouveau-nés à létat déquilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose dolanzapine reçue par la mère (en mg/kg). Lallaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Fertilité

Les effetssurlafertiliténesontpas connus(voirles informations pcliniques mentionnées àla rubrique5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de lutilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et dème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Trèsfréquent

Fréquent

Peufréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections hématologiques etdusystèmelymphatique

Eosinophilie Leucopénie10

Neutronie10

Thrombopénie11

Affections dusystème immunitaire

Hypersensibilité11

Troubles dumétabolisme etdela nutrition

Prisede poids1

Augmentation dela cholestérolémie2,3

Augmentation dela glycémie4

Augmentation dela triglycérimie2,5

Glucosurie Augmentation de lappétit

Survenue ou

exacerbation dun diabète,associée

parfoisà une

acidocétoseou un coma, avec une

issue fatale pour

certains

cas (voirrubrique 4.4)11

Hypothermie12

Affections dusystème nerveux

Somnolence

Vertiges Akathisie6

Parkinsonism6Dyskinésie6

Convulsions avec,

dansla plupart des cas, des antécédentsde convulsions ou des facteurs de risque de convulsions rapportés11

Dystonie (incluantdes crises oculogyres)11

Dyskinésie tardive11

Amnésie9

Dysarthrie

Syndrome des jambes sans repos

Syndrome Malin

des Neuroleptiques (voirrubrique 4.4)12

Symptômes à larrêtdu traitement 7,12

Affections cardiaques

Bradycardie

Allongementdu QTc(voir

rubrique4.4)

Tachycardie/

fibrillation ventriculaire

Mortsubite (voir rubrique4.4)11

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique10

Atteinte thrombo-

embolique (comprenant embolie

pulmonaireet thrombose

veineuse

profonde)(voir rubrique4.4)

Affections respiratoires,thoraciquesetmédiastinales

Epistaxis9

Affections gastrointestinales

Effets

anticholinergiques légersettransitoires tels queconstipationet bouchesèche

Distension abdominale9

Pancréatite11

Affections hépatobiliaires

Elévationstransitoires

etasymptomatiques des aminotransférases

(ASAT, ALAT),

particulièrementen débutde traitement (voirrubrique4.4)

Hépatite

(comprenantdes atteintes

hépatiques

cytolytiques, cholestatiques ou mixtes)11

Affections dela peauetdutissusous-cutané

Rash

Réaction de

photosensibilité Alopécie

Syndrome

dhypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS)

Affectionsmusculosquelettiquesetsystémiques

Arthralgie9

Rhabdomyolyse11

Affections dureinetdes voies urinaires

Incontinence

urinaire

Rétention urinaire

Retard àla miction11

Affections gravidiques, puerpérales etpérinatales

Syndrome de

sevrage médicamenteux

du nouveauné

(voirsection 4.6)

Affections des organes dereproductionetdusein

Dysfonction érectile

chezleshommes Diminutionde la

libido chezles hommes et les femmes

Aménorrhée

Tension mammaire

Galactorrhée chez lesfemmes

Gynécomastie/ tension mammaire chez

les hommes

Priapisme12

Troubles générauxetanomaliesausitedadministration

Astnie

Fatigue Oedème Fièvre10

Investigations

Augmentation

de la prolactimie8

Phosphatase alcaline sanguineaugmentée10Créatine

phosphokinase sanguineaugmentée11Gamma- glutamyltransférase augmentée10

Urimieaugmentée10

Augmentation de

la bilirubinetotale

1Uneprisede poidscliniquementsignificative aété observée danstouteslescatégories dIndice de Masse Corporelle (IMC)dedépart. Aprèsun traitementde courte durée (durée médianede 47jours), une augmentation depoidssupérieure ou égaleà 7%parrapportau poidsinitialaététrès fquente (22,2%),une augmentationde poids supérieureou égale à 15 %parrapportaupoids initiala été fréquente 4,2%)etune augmentation de poids supérieureou égaleà 25%parrapportau poidsinitial a été peufréquente(0,8%).Une augmentationde poids supérieure ou égale à 7, à 15%età 25 par rapportau poidsinitiala été trèsfréquente(64,4, 31,7 %et12,3%respectivement) lors dune utilisationprolongée au moins 48 semaines).

2Lesaugmentations moyennes des tauxlipidiquesàjeun (cholestérol total, cholestérolLDLet triglycérides)ontétéplus élevées chez les patients sanssignes de trouble des lipides au débutdu traitement.

3Observéepourdes taux à jeun normaux au débutdutraitement(< 5,17 mmol/l)quisontdevenus élevés(≥6,2 mmol/l).Uneaugmentation destaux de cholestéroltotajeunayantune valeurlimite au débutdu traitement(≥5,17-< 6,2mmol/l)àdes valeurs élevées ≥6,2 mmol/l)aété très fréquente.

4Observéepourdes taux à jeun normaux au débutdutraitement(< 5,56 mmol/l)quisontdevenus élevés(≥7mmol/l). Une augmentation des taux de glucoseàjeun ayantune valeurlimite audébutdu traitement≥5,56 -< 7 mmoll)à desvaleurs élevées≥7 mmol/l)a ététrèsfréquente.

5Observéepourdes taux à jeun normaux au débutdutraitement(< 1,69 mmol/l)quisontdevenus élevés(≥2,26 mmol/l). Une augmentationdestaux detriglycérides àjeunayantune valeurlimite au débutdu traitement(≥1,69-< 2,26mmol/l)à desvaleurs élevées (≥2,26 mmol/l)a été trèsfréquente.

6Aucoursdessaiscliniques, lincidence des troubles parkinsoniensetdes dystonies dansle groupe olanzapine étaitnumériquementsupérieure àcelledu groupe placebo(pas dedifférence statistique significative).Les patients traitéspar lolanzapine ontprésentéune plusfaible incidencede troubles parkinsoniens, dakathisie etde dystonie quelespatients traitéspar lhalopéridolàdes posologies comparables. Enlabsencedinformation pciseconcernantlesantécédents de mouvements anormaux extrapyramidauxde survenue aiguë ou tardive, on ne peutconclureà cejourque lolanzapine entraîne moinsde dyskinésiestardives etou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

7Dessymptômes aigus telssueurs, insomnie, tremblements,anxiété, nausées etvomissements ontété rapportéslorsdelarrêtbrutaldu traitementparolanzapine.

8Dansdesétudescliniquesallantjusquà 12semaines,une prolactimie dépassant la limite supérieure de la normale aété observée chezenviron 30 %des patients traités aveclolanzapineet ayantun taux de prolactinenormalau débutdu traitement. Chez la majoritéde cespatients,les augmentationsétaientgénéralement légères etsontrestéesinférieures àdeuxfois la limite supérieure de lanormale.

9Effet insirable identifiéà partirdelabase de données des essais cliniques intégrant lolanzapine.

10Tellesquévaluées gceaux valeurs mesurées àpartirde labasede données desessaiscliniques intégrantlolanzapine.

11Effetindésirableidentifiéà partir delanotification spontanée dontlafréquence estdéterminée en utilisantla base dedonnéesintégrantolanzapine.

12Effetindésirableidentifiéà partirdelanotification spontanée dontlafréquenceestestimée à la limite de lintervalle deconfiance à95%en utilisantlabase de donnéesintégrantolanzapine.

Utilisation prolongée (aumoins 48 semaines)

La proportionde patients ayantprésenté des modificationsindésirablescliniquementsignificativesdu poids(augmentation),du glucose,du cholestérol totalHDLLDLou destriglycérides aaugmenté au coursdu temps. Chezles patientsadultes quiontsuivi912mois de traitement, letaux daugmentation de la glymie sanguine moyenne a diminuéaprès 6 mois environ.

Informationcomplémentaire concernantdes populations particulières

Au coursdessaiscliniqueschezdes patients âgés déments,letraitementparolanzapinea été associéà une incidence supérieure dedécès etdévénementsindésirables vasculaires cérébraux parrapportau placebo(voirrubrique4.4).Une démarcheanormaleetdes chutes ontété des événements indésirables très fréquemmentrapportésavec olanzapine. Des pneumopathies,une augmentation de la température corporelle, uneléthargie, un érytme, des hallucinations visuelles etdes incontinences urinaires ont étéfréquemmentobservés.

Au coursdessaiscliniquesmenés chezdes patients parkinsoniens souffrantde psychoses médicamenteuses(agonistes dopaminergiques), uneaggravation delasymptomatologie parkinsonienne etdes hallucinations ontététrès fquemmentrapportées etce,defaçonplus fréquente, quavecle placebo.

Au coursdun essaiclinique mené chezdes patients présentantun épisode maniaque dans lecadre de troubles bipolaires,lors de la priseconcomitantede valproatela fquence des neutropénies aété de 4,1 %;unfacteurcontributifpotentielpourraitre destaux plasmatiques élevés de valproate.Une augmentation supérieureà10 %des cas de tremblements, bouchesèche, augmentation delappétitet prise depoids aétéobservée lors delassociation de lolanzapine aulithiumou au valproate. Des troubles delélocution ontégalementétéfréquemmentrapportés. Lors de lassociation delolanzapine au lithiumou au valproateune augmentation supérieure ou égaleà 7%du poids initialestsurvenue chez17,4 %despatientspendantla phase aiguë du traitementjusquà 6 semaines. Lors du traitement au longcours parlolanzapine jusquà 12mois)dans la préventiondesrécidives chezles patients présentantun trouble bipolaire, uneaugmentation de poidssupérieureou égale à 7%parrapportau poidsinitiala étérapportéechez39,9 %despatients.

Population pédiatrique

Lolanzapinenestpasindiquée chezlesenfants etadolescents âgés de moins de 18 ans. Bien quaucuneétude clinique comparantles adolescents aux adultes naitétéréalisée,les donnéesissues des études réaliséeschezladolescentontétécomparées à cellesissuesdesessaischezladulte.

Le tableau suivantrésume les effetsindésirablesrapportés avec une fréquenceplus importantechez les patientsadolescents (âgés de 13 à 17ans)quechezles patientsadultes ouleseffetsindésirables uniquementobservés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chezlespatients adolescents. Une prise de poidscliniquementsignificative ≥7%) surviendraitplusfréquemmentchezles adolescentscomparésà despatients adultesavec uneexposition comparable. Lamplitude de la prise de poids etla proportion des patientsadolescents quionteu une augmentation dupoidscliniquement significative ontété plusimportanteslors dune exposition prolongée (au moins24semaines)quelors duneexpositionde courtedurée.

Au seinde chaquecatégorie de fquence, les effetsindésirablessontprésentés parordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquencesontdéfiniesainsi:Très fréquent≥110, fréquent(≥1100,< 110).

Troubles dumétabolismeetdela nutrition

Trèsfquent:Prise depoids13, augmentationdelatriglycérimie14, augmentation de lappétit.

Fréquent:Augmentation delacholestérolémie15

Affections dusystème nerveux

Trèsfquent:Sédation(donthypersomnie, léthargie,somnolence)

Affections gastrointestinales

Fréquent:Bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Trèsfquent:Elévationsdes aminotransférases (ASAT, ALAT;voirrubrique44).

Investigations

Trèsfquent:Diminutionde labilirubinetotale,augmentationdela Gamma Glutamyl Transférase, augmentationde laprolactimie16.

13Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors dune exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

14Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l).

15Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.

16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite dun surdosage par environ 2 g dolanzapine orale.

Conduite à tenir

Il ny a pas dantidote spécifique de lolanzapine. Il nest pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). Ladministration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de lolanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en uvre selon létat clinique, y compris un traitement de lhypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser ladrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver lhypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler déventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusquà la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC : N05A H03.

Effets pharmacodynamiques

Lolanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, lolanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques M1-M5, α1 adrénergiques et histaminiques H1. Des études de comportement chez lanimal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que lolanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que lolanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que leffet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans lactivité motrice est limité. Lolanzapine réduit la réponse dévitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables dinduction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue deffets indésirables moteurs. Contrairement à dautres agents antipsychotiques, lolanzapine augmente la réponse à un test « danxiolyse ».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), lolanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude dimagerie en tomoscintigraphie démission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à lolanzapine que chez les patients répondant à dautres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Efficacité clinique

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, lolanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs dintensités variables (score initial à léchelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était lévolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (- 6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de lévaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant lefficacité dun traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission dun épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal dévaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères dévaluation dune récidive maniaque et dune récidive dépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de lolanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission dun épisode maniaque, après un traitement associant lolanzapine avec le lithium, a été menée. Lolanzapine sest montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de létude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p = 0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant lolanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant lolanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue dune récidive syndromique.

Population pédiatrique

Les données comparatives defficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. Lolanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusquà 20 mg par jour. Durant le traitement par lolanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. Lampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il ny a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité demploi à long terme sont principalement limitées à des données non-contrôlées en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Lolanzapineestbien absorbée aprèsadministration orale,lesconcentrations plasmatiques maximales étantatteintesdans un délaide 5 à 8heures. Labsorption nestpasinfluencéeparla psence daliments. La biodisponibilité orale absolue parrapportàladministrationintraveineuse na pas été déterminée.

Distribution

Le taux de fixation de lolanzapine aux protéines plasmatiques est denviron 93 %, pour une fourchette de concentration allant denviron 7 à 1000 ng/ml. Lolanzapine se lie essentiellement à lalbumine et à lα1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

Lolanzapineestmétabolisée dans le foie parconjugaison etoxydation. Leprincipalmétabolite circulantest le10Nglucuronide;ilne franchitpas labarrière hématoencéphalique. Lescytochromes P450CYP1A2 etP450CYP2D6 entraînentla formation du métabolite Ndesmethyletdu métabolite 2hydroxymethyl. Ces deuxmétabolitesontmontré uneactivitépharmacologique in vivo significativementplus faible quelolanzapine danslesétudes animales. Lactivitépharmacologique principaleestdueà la molécule mère,lolanzapine.

Élimination

Après administration orale, la demi-vie moyenne délimination terminale de lolanzapine chez le sujet sain varie selon lâge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne délimination de lolanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour nont pas été associées à un profil deffets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à lhomme, la demi-vie délimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant lolanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez lhomme (n=869).

Insuffisant rénal

Chez les patients atteints dinsuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie délimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 L/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré quenviron 57 % dune dose dolanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Fumeurs

Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie délimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).

Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie délimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18.6 vs 27.7 l/heure).

La clairance plasmatique de lolanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, limpact de lâge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de lolanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, na montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne dexposition à lolanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à lobservation de la moyenne dexposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient denviron 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusquà 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusquà 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées

Dans des études dune durée allant jusquà 3 mois chez la souris et jusquà 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à laugmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de lutérus, des modifications morphologiques de lépithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire na été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (lexposition totale à lolanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle dun homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

Toxicité de la reproduction

Lolanzapine na montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité daccouplement des rats mâles. Les cycles straux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de lolanzapine, un retard du développement ftal et une diminution transitoire du taux dactivité des petits ont été observés.

Mutagénicité

Lolanzapine na montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors dune série complète de tests standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

Carcinogénicité

Daprès les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que lolanzapine nest pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau : Lactose monohydraté, hyprolose, crospovidone, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Enrobage : Hypromellose, mélange de couleur blanche filmogène YS-1-18027-A [dioxyde de titane (E171), macrogol, polysorbate 80, hypromellose].

Autres : cire de carnauba.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière et de lhumidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Boite de 28 comprimés enrobés sous plaquettes (Alu/Alu).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

CRISTERS

22 Quai GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 221 445 5 9 : 28 comprimés enrobés sous plaquettes (Alu/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

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source: ANSM - Mis à jour le : 04/05/2017

Dénomination du médicament

OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé

Olanzapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Quest-ce que OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé et dans quels cas est-il utilisé?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé ?

3. Comment prendre OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations

1. QUEST-CE QUE OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

OLANZAPINE CRISTERS contient la substance active olanzapine. OLANZAPINE CRISTERS appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques et est utilisé pour traiter les pathologies suivantes :

·La schizophrénie, une maladie qui saccompagne de symptômes tels quentendre, voir et sentir des choses qui nexistent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.

·Des épisodes maniaques modérés à sévères, caractérisés par un état dexcitation ou deuphorie.

Il a été démontré que lolanzapine prévient les récidives de ces symptômes chez les patients présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par lolanzapine lors dun épisode maniaque.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais OLANZAPINE CRISTERS :

·Sivous êtesallergique àlolanzapineou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.Une réactionallergique peutprendre la forme duneéruption, de démangeaisons, de gonflementdelafaceou des lèvres, ou de difficulté à respirer. Sivous avezdéjà éprouvé de telles manifestations, vous devezen informervotre médecin.

·Sion vousa préalablementdiagnostiqué desproblèmesoculairestels que certains types de glaucome (augmentation dela pressionintraoculaire).

·

Avertissementsetprécautions

Adressezvous à votre médecinou pharmacienavantde prendreOLANZAPINE CRISTERS.

·Lutilisation dOLANZAPINE CRISTERS chezlespatientgés souffrantde démence, estdéconseillée carelle peutentraînerdeseffetsindésirables graves.

·Comme pour tousles médicaments decetype, OLANZAPINE CRISTERS peutprovoquerdes mouvements anormaux, principalementde laface oude la langue.En cas de survenue detelseffetsaprès avoir reçu OLANZAPINE CRISTERS, informez votre médecin.

·Trèsrarement, les médicamentsde ce type peuvententraînersimultanémentde la fièvre, une accélération de la respiration, une sudation,unerigiditémusculaire etune somnolence ou une envie de dormir. Side telseffetssurviennent, consultezimmédiatementvotre médecin.

·Une prise de poidsa été observée chezdes patients prenantde lolanzapine. Vousetvotremédecin devezvérifiervotrepoids régulièrement. Envisagezde vous orienterversun diététicien ou une aideavec un régime alimentairesinécessaire.

·Des taux élevés desucre etde graisses(triglyrides etcholestérol)danslesangonté observéschezdespatientsprenantde lolanzapine. Votremédecin devraréaliserdes testssanguins afinde vérifierles taux de sucreetde certaines graissesdans votre sangavantquevous ne commenciezà prendre OLANZAPINE CRISTERS etrégulièrementpendantle traitement.

·Informezle médecin sivous ou quelquun dautre dansvotre familleavezdes antécédents de caillotssanguinscarles médicamentsde cette classe ontété associés àla formation de caillots sanguins.

Sivous souffrezde lune des maladies suivantes, veuillezen informervotre médecin le plus tôt possible :

·Accidentvasculaire cérébral ou accident ischémique transitoiresymptômes temporaires daccidentvasculaire cébral),

·Maladie de Parkinson,

·Problèmes de prostate,

·Constipationimportante(ileus paralytique),

·Maladie dufoie ou des reins,

·Troubles du sang,

·Maladie cardiaque,

·Diabète,

·Convulsions,

·Sivouspensezavoirunecarenceenselrésultantdediarrhéesetdevomissementssévèreset prolongés ou induiteparlutilisation de traitementsdiutiques.

Sivous souffrezde démence etsivous avezdéjà eu unaccidentvasculairecérébral(«attaque »), vous ou votre personnelsoignantentourage devezen informervotre médecin

Atitre de précaution, sivous avezplus de65 ans, votrepression artérielle peutêtrecontlée parvotre médecin.

Enfants et adolescents

OLANZAPINE CRISTERSnestpasindiqué chez les patients de moins de 18ans.

Autres médicaments et OLANZAPINE CRISTERS

Pendantle traitementparOLANZAPINE CRISTERS, vous ne devezprendre dautres médicaments que sivotre médecin vous yautorise. La prise dOLANZAPINE CRISTERSpeutentraînerune somnolence sivous prenez OLANZAPINE CRISTERS avec des antidépresseurs oudes médicaments pourlanxiétéou linsomnie (tranquillisants).

Informez votre médecinsivous prenez, avezrécemment prisou pourriezprendretoutautre médicament.

En particulier, informez votre médecinsivous prenez:

·un traitementpourla maladie de Parkinson.

·de lacarbamazépine un antiépileptiqueetstabilisateurdelhumeur), delafluvoxamine (un antipresseur)oudela ciprofloxacine (unantibiotique)-ilpeutêtre nécessaire demodifiervotre dose dOLANZAPINE CRISTERS.

OLANZAPINE CRISTERS avec de lalcool

Ne buvezpas dalcoolpendantletraitementparOLANZAPINE CRISTERScarson associationavec lalcoolpeut entraînerune somnolence.

Grossesse et allaitement

Sivous êtes enceinte ou que vous allaitez, sivous pensezêtreenceinte ouplanifiezune grossesse, demandezconseivotre médecin avantde prendre cemédicament. Ce médicamentne doitpas vous être prescritsivous allaitez, carde faibles quantités dOLANZAPINE CRISTERSpeuventpasserdansle laitmaternel.

Les symptômes suivants peuventapparaître chezlesnouveaunés dont les mères ontutilisé OLANZAPINE CRISTERS durantle derniertrimestre (lestroisderniers mois deleurgrossesse):tremblement, raideuret/ou faiblesse musculaire,endormissement, agitation,problème de respiration etdifficulté à salimenter. Si votre bébé développelun de cessymptômes, vous devezcontactervotre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Le traitementparOLANZAPINE CRISTERScomporte unrisque de somnolence. En cas de somnolence, ilest déconseillé deconduire oudutilisercertains outilsoumachines. Informez votremédecin.

OLANZAPINE CRISTERS contient du lactose monohydraté.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Votre médecin vous indiquera combien de comprimés dOLANZAPINE CRISTERS vous devez prendre et pendant combien de temps. La dose journalière dOLANZAPINE CRISTERS se situe entre 5 mg et 20 mg. Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais narrêtez pas de prendre OLANZAPINE CRISTERS sauf nouvelle indication de votre médecin.

OLANZAPINE CRISTERS doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin. Efforcez- vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après les repas. Avalez les comprimés dOLANZAPINE CRISTERS entiers, avec de leau.

Si vous avez pris plus dOLANZAPINE CRISTERS enrobé que vous n'auriez dû :

Les patients ayant pris plus dOLANZAPINE CRISTERS quils nauraient dû ont présenté les symptômes suivants : accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes délocution, mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes peuvent être : confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, dune accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou dune envie de dormir ; diminution de la fréquence respiratoire, « fausse route », pression artérielle élevée ou basse, troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement si vous présentez lun des symptômes ci-dessus. Montrez-lui votre boîte de comprimés.

Si vous oubliez de prendre OLANZAPINE CRISTERS :

Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre OLANZAPINE CRISTERS :

Narrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est important que vous preniez OLANZAPINE CRISTERS aussi longtemps que votre médecin vous laura indiqué. Sivous arrêtezbrutalementde prendre OLANZAPINE CRISTERS, des symptômes tels quesueurs, incapacité àdormir, tremblement, anxiété ou des nauséesetdes vomissements peuventsurvenir.Votremédecin peutdonc vous demanderderéduire les doses progressivementavantdarrêterle traitement

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin immédiatement si vous avez :

·des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusquà 1 patient sur 10), particulièrement du visage et de la langue ;

·des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusquà 1 patient sur 100), en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe) qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusquaux poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;

·lassociation dune fièvre, dune respiration plus rapide, de sueurs, dune raideur musculaire et dune somnolence (la fréquence de cet effet indésirable ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d1 patient sur 10) comprennent prise de poids ; envie de dormir ; et augmentation des taux de prolactine dans le sang. Au début du traitement, certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti), en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.

Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 10) comprennent modifications des taux de certaines lignées cellulaires sanguines, de lipides circulants et au début du traitement, augmentation transitoire des enzymes du foie ; augmentation des taux de sucre dans le sang et lurine ; augmentation des taux de lacide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang ; augmentation de la sensation de faim ; vertiges ; impatience (difficultés à rester immobile) ; tremblements ; mouvements anormaux (dyskinésies) ; constipation ; bouche sèche ; éruption cutanée ; diminution de la force ; fatigue intense ; rétention deau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds ; fièvre ; douleurs articulaires ; et dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.

Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 100) comprennent réactions dhypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée) ; apparition ou aggravation dun diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (corps cétoniques dans le sang et dans les urines) ou un coma ; convulsions, habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie) ; raideur ou spasmes musculaires (dont des mouvements des yeux) ; syndrome des jambes sans repos ; problèmes délocution ; ralentissement du pouls ; hypersensibilité au soleil ; saignement de nez ; distension abdominale ; perte de mémoire ou moment dinattention ; incontinence urinaire ; difficultés à uriner ; perte de cheveux ; absence ou diminution des règles ; et modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle quune production anormale de lait ou une augmentation anormale de son volume.

Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 1000) comprennent diminution de la température corporelle ; anomalies du rythme cardiaque ; mort soudaine inexpliquée ; inflammation du pancréas entraînant dimportantes douleurs à lestomac, de la fièvre et un état de malaise général ; maladie du foie se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire ; atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées ; et érection prolongée et/ou douloureuse.

Les effets indésirables très rares incluent des réactions allergiques graves telles quun syndrome dhypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Le syndrome dhypersensibilité médicamenteuse se présente initialement comme des symptômes évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis une éruption étendue, avec élévation de la température, gonflement des ganglions lymphatiques, augmentation des enzymes du foie observées dans les examens sanguins et augmentation dun type de globules blancs (éosinophiles).

Lors de la prise dolanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche. Des décès ont été rapportés dans ce groupe spécifique de patients.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, OLANZAPINE CRISTERS peut aggraver les symptômes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière et de lhumidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Olanzapine......... 10,00 mg

Pour un comprimé enrobé.

·Les autres composants sont :

Noyau : Lactose monohydraté, hyprolose, crospovidone, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Enrobage : Hypromellose, mélange de couleur blanche filmogène YS-1-18027-A [dioxyde de titane (E171), macrogol, polysorbate 80, hypromellose].

Autres : cire de carnauba.

Quest-ce que OLANZAPINE CRISTERS 10 mg, comprimé enrobé et contenu de lemballage extérieur ?  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé enrobé.

Boite de 28 comprimés enrobés sous plaquettes.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

CRISTERS

22 Quai GALLIENI

92150 SURESNES

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

CRISTERS

22 Quai GALLIENI

92150 SURESNES

Fabricant  Retour en haut de la page

DELPHARM REIMS

10, RUE DU COLONEL CHARBONNEAUX

51100 REIMS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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