NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé

Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 20/02/2017

Ce médicament fait lobjet dune surveillance supplémentaire qui permettra lidentification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Monoxyde d'azote (NO) 200 ppm mole/mole

Monoxyde d'azote (NO) 0,2 ml dans 999,8 ml d'azote (N2).

Une bouteille de 2 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 400 litres (= 0,400 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

Une bouteille de 5 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 945 litres (= 0,945 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

Une bouteille de 10 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 1890 litres (= 1,890 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

Une bouteille de 20 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 3780 litres (= 3,780 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

Une bouteille de 40 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 7560 litres (= 7,560 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.

<Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.>

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gaz médicinal comprimé.

Gaz inodore et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Traitement des nouveau-nés dâge gestationnel ³ 34 semaines présentant une détresse respiratoire hypoxémique associée à des signes cliniques ou échocardiographiques dhypertension artérielle pulmonaire, dans le but daméliorer loxygénation et éviter le recours à loxygénation par circulation extracorporelle.

·Traitement des poussées dhypertension artérielle pulmonaire péri- et postopératoire dans le cadre de chirurgie cardiaque chez ladulte, les enfants et les nouveau-nés dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et loxygénation

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

A- Traitement de lhypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs néonataux. La prescription sera limitée aux services de réanimation et de soins intensifs dans lesquels le personnel soignant est formé à lutilisation du monoxyde dazote et du système d'administration. Noxap doit être administré uniquement sur prescription du médecin qui supervise ladministration.

NOXAP sera administré chez les nouveau-nés après instauration d'une assistance respiratoire optimale et chez qui la nécessité d'une ventilation assistée de plus de 24 heures est pressentie.

Pour favoriser l'action du monoxyde d'azote inhalé, il est nécessaire dassurer un recrutement alvéolaire optimal par un ajustement de la pression et du volume courants, lutilisation de surfactant, une fréquence de ventilation élevée et une ventilation sous pression positive en fin dexpiration ajustée en fonction des besoins du patient.

B Traitement de lhypertension pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque

La prescription de monoxyde dazote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie et soins intensifs cardiothoraciques. Lutilisation devra être réservée aux services de réanimation et de soins intensifs cardiothoraciques dans lesquels une formation adaptée du personnel soignant pour lutilisation dun système dadministration de monoxyde dazote est assurée. Noxap doit être administré uniquement sur prescription dun anesthésiste ou dun médecin spécialisé en soins intensifs.

Posologie

Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

Nouveau-nés dâge gestationnel ≥ 34 semaines : la dose maximale préconisée est de 20 ppm quil est recommandé de ne pas dépasser.

Dès que possible après le début du traitement et au cours des 4 à 24 premières heures, la dose de monoxyde d'azote inhalée sera progressivement diminuée jusqu'à 5 ppm ou moins sous contrôle de l'oxygénation et de la pression artérielle pulmonaire qui doivent rester dans les limites acceptables de manière à ajuster la dose administrée en fonction des besoins individuels du patient.

Le traitement par monoxyde dazote inhalé sera maintenu jusquà amélioration de l'oxygénation et jusqu'à ce que la FiO2 (fraction inspirée doxygène) nécessaire pour assurer une oxygénation satisfaisante du nouveau-né soit inférieure à 60 % (FiO2 < 0,60).

Le traitement peut être maintenu jusquà restauration de la saturation artérielle en oxygène et jusquà ce quil soit possible denvisager une épreuve de sevrage du traitement. La durée du traitement avec le monoxyde d'azote inhalé est variable mais elle doit être aussi brève que possible et dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours. En labsence de réponse clinique à linhalation de monoxyde dazote, consulter la rubrique 4.4.

Sevrage

Ladministration de monoxyde dazote ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque deffet «rebond». Larrêt du traitement ne sera envisagé que lorsque les paramètres cliniques recherchés seront stables dans les limites acceptables ou, dans les cas dinsuffisance respiratoire hypoxique, lorsque la nécessité dune ventilation assistée (FiO2 et pression expiratoire positive (PEEP)) a suffisamment diminué ou après 96 heures de traitement.

Lorsqu'il sera décidé d'arrêter le traitement par NOXAP, la dose sera alors diminuée à 1 ppm sur une période de 30 minutes à une heure.

Dans les cas avec insuffisance respiratoire hypoxique, si l'oxygénation artérielle reste stable à la dose de 1 ppm de NOXAP, la FiO2 sera augmentée de 10% à 20%, et ladministration du monoxyde dazote pourra être interrompue en surveillant étroitement létat clinique et loxygénation artérielle du nouveau-né. Si l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de 20%, le traitement par NOXAP sera à la dose de de 5 ppm et l'interruption du traitement par monoxyde dazote inhalée ne sera ré-envisagée quaprès 12 à 24 heures. Si le sevrage nest toujours pas possible après 4 jours de traitement, la conduite thérapeutique doit être réévaluée de à la recherche dune pathologie intercurrente.

Hypertension pulmonaire dans le cadre de chirurgie cardiaque :

Le traitement par monoxyde dazote ne doit être ne sera envisagé quaprès optimisation de lassistance respiratoire. Lors des études cliniques, le monoxyde dazote inhalé a été administré en association au traitement conventionnel péri-opératoire comprenant des médicaments inotropes et vasoactifs. Le traitement doit être administré sous control hémodynamique et surveillance de loxygénation. La dose sera adaptée en fonction de létat clinique du patient (sévérité de lhypertension artérielle pulmonaire) et de son âge (nouveau-né, enfant ou adulte). La dose dinitiation recommandée est de 20 ppm. La dose sera ajustée progressivement à la dose minimale efficace. Dans des cas exceptionnels, il peut être nécessaire daugmenter la dose au-delà de 20 ppm sans dépasser 40 ppm.

Le monoxyde dazote inhalé exerce un effet rapide, une réduction de la pression artérielle pulmonaire et une amélioration de loxygénation sobservent dans un délai de 5 à 20 minutes. La dose peut être augmentée en cas de réponse insuffisante après un délai minimum de 10 minutes. Sil nest pas observé deffet sur les paramètres hémodynamiques et sur loxygénation après 30 minutes dadministration, il ny a pas lieu de poursuivre le traitement.

Le traitement peut être initié à tout moment au cours de la période péri-opératoire si nécessaire pour améliorer lhémodynamique pulmonaire et loxygénation. Lors des études cliniques, le traitement était souvent débuté au moment de linterruption de la circulation extracorporelle. La durée de traitement la plus fréquente était de 24 à 48 heures, mais des traitements ont été administré sur des périodes péri-opératoires allant jusquà 7 jours.

Ladministration de NO en inhalation peut entrainer la formation de NO2 à des concentrations toxiques. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler en permanence la concentration en NO2 dans le mélange gazeux inhalé.

La durée du traitement par NOXAP est fonction de la pathologie en cause et de la réponse du patient à linhalation de NO. Le sevrage du traitement doit être régulièrement tenté jusquà stabilisation de lhémodynamique pulmonaire.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par NOXAP doivent débuter dès que lhémodynamique est stabilisée et de façon conjointe avec celui de lassistance ventilatoire et des traitements inotropes. Le traitement par monoxyde dazote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par pallier. Ladministration sera diminuée graduellement jusquà 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant son interruption. Le sevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque létat clinique du patient est stable à une faible dose de NOXAP. Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde dazote inhalé entraine un risque deffet rebond se traduisant par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisant à une déstabilisation de létat hémodynamique.

Informations supplémentaires concernant les populations spécifiques

Il nexiste pas de donnée pertinente permettant détablir des recommandations concernant ladaptation éventuelle de la dose en cas dinsuffisance rénale ou hépatique ou chez les patients âgés. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque le traitement par Noxap est envisagé chez ce type de patient.

Mode dadministration

Les différents systèmes utilisés pour ladministration de NOXAP peuvent avoir un retentissement sur la toxicité de ce médicament. Il convient de se conformer aux recommandations préconisées pour le mode dadministration.

Utilisation avec un système de ventilation mécanique

Le monoxyde dazote est administré par ventilation mécanique après dilution du gaz dans un mélange air/oxygène, à laide dun système dadministration spécifique pour administration de monoxyde dazote homologué conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE).

L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite en raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact direct de fortes concentrations de monoxyde dazote.

Le système dadministration utilisé doit assurer linhalation dune concentration stable de monoxyde dazote quel que soit le respirateur utilisé.

NOXAP peut être administré avec un ventilateur à débit continu ou intermittent dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation.

Avec les ventilateurs à débit intermittent, ladministration du NO en flux continu peut entrainer des pics de concentration plus élevées en NO générant des concentrations plus importantes de NO2, ainsi quune accumulation de petite quantité de NO dans la branche inspiratoire du circuit lors de lexpiration du patient diminuant la FiO2. Le système utilisé pour ladministration de monoxyde dazote dans un circuit de ventilation à débit intermittent doit permettre déviter ces pics de concentration. Une administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée.

Utilisation avec les appareils danesthésie

Ladministration de NOXAP dans la pièce en Y de la branche inspiratoire de lappareil danesthésie à proximité du patient exige des précautions particulières afin déliminer le monoxyde dazote et le NO2 expirés. En effet, lappareil danesthésie constitue un circuit semi-clos conduisant à laccumulation croissante du monoxyde dazote et du dioxyde dazote expirés. Des filtres devront être installés aux niveaux adaptés permettant lévacuation du monoxyde dazote et du NO2 expirés afin de prévenir les fluctuations extrêmes de la quantité de NO inspiré et éviter datteindre des concentrations toxiques de NO2.

Surveillance de ladministration de Noxap

Le système d'administration doit permettre le mélange correct du monoxyde d'azote au gaz circulant dans le circuit de ventilation tout en assurant un temps de contact entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire réduit au minimum afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le mélange gazeux inspiré. Il est ainsi recommandé d'administrer le monoxyde d'azote au niveau de la branche inspiratoire du circuit de ventilation ou sur la pièce en Y à un intervalle d'environ 15 cm au minimum à distance de la bouche du patient afin de permettre le mélange homogène avec le gaz en provenance du ventilateur.

Afin de parer aux risques derreur de dosage, la concentration de monoxyde d'azote devra être mesurée en continue et régulée en permanence dans le circuit inspiratoire à proximité du patient et de la sonde d'intubation. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même endroit à l'aide d'équipements de surveillance étalonnés et agréés (marqués CE). La concentration en NO2 dans le mélange inhalé doit être la plus faible possible. Si la concentration en NO2 dépasse 0.5 ppm, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO2 devront être réduites autant que possible, après avoir éliminé un éventuel dysfonctionnement du système d'administration. Pour la sécurité du patient, il est nécessaire de disposer d'alarmes réglées pour la détection des seuils d'alertes pour le monoxyde d'azote (± 2 ppm par rapport à la dose prescrite), de NO2 (maximum 0,5 ppm) et de la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en monoxyde d'azote, il convient de vérifier le système d'administration à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement et de vérifier l'étalonnage de l'analyseur.

La pression dans la bouteille de gaz contenant le NOXAP doit être contrôlée en continu et des bouteilles de rechange doivent être disponibles à proximité en vue de leur utilisation pour le remplacement immédiat sans interruption ou modification du traitement, au moment où la quantité de monoxyde d'azote dans la bouteille en cours d'utilisation devient insuffisante.

Il convient de prévoir une alimentation électrique par batterie de secours en cas de panne de courant électrique.

Le traitement NOXAP doit pouvoir être accessible pour une ventilation mécanique ainsi que manuelle pour que ladministration de NO puisse être assurée au cours du transport du patient ou en cas de réanimation. L'accès à proximité de la tête du patient doit rester libre pour mettre en place un système d'administration de monoxyde d'azote de secours si besoin.

Limites dexposition pour le personnel hospitalier

La valeur limite maximale d'exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier a été fixée par la législation du travail à 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/ m3) pour le monoxyde d'azote (NO) et 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/ m3) pour le dioxyde d'azote (NO2), dans la majorité des pays européens. En unité de soins intensifs, où le monoxyde d'azote en inhalation peut être administré sur des périodes couvrant 24 heures quotidiennes, il convient de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de 1,5 ppm. La surveillance en continue de la concentration en NO2 dans lair ambiant est obligatoire.

Surveillance de la formation de dioxyde dazote

Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote (NO) et de l'oxygène (O2).

Le monoxyde d'azote réagit rapidement avec l'oxygène pour former du dioxyde d'azote (NO2) en quantités variables en fonction des concentrations en NO et en O2. Le NO2 est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voies respiratoires, aussi sa formation doit être surveillée attentivement.

Le système d'administration doit être purgé immédiatement avant la mise en route du traitement pour chaque patient afin d'éliminer tout résidu de NO2 dans le circuit. La concentration de NO2 dans le mélange gazeux inspiré devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, l'ensemble du système d'administration doit être vérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être réétalonné, et si possible, la concentration de NOXAP et/ou la FiO2 devront être diminuées.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)

Après inhalation, le monoxyde d'azote passe rapidement dans la circulation systémique où il se retrouve principalement sous forme de méthémoglobine et de nitrates. Les nitrates sont excrétés par le rein et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase). L'activité de la MetHb-réductase des nouveau-nés est réduite par rapport aux adultes. Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent donc être étroitement surveillées. Un dosage de la méthémoglobinémie sera effectué avant le traitement, puis dans les 4 heures après le début du traitement par NOXAP. La méthode de dosage utilisée devra permettre de faire la distinction de façon fiable entre la méthémoglobine et l'hémoglobine ftale. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de monoxyde d'azote devra être réduite. S'il dépasse 5%, l'administration de monoxyde d'azote devra être interrompue et le recours à un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagé. Même si une augmentation cliniquement significative du taux de MetHb est peu fréquente si les mesures initiales indiquent des taux faibles, il est conseillé de répéter le dosage de la MetHb toutes les 12 à 24 heures.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.

·Déficit en méthémoglobine réductase (MetHb-réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Précautions visant à éviter l'exposition lors de traitement par inhalation de NOXAP

Respecter les procédures standardisées préconisées pour la préparation et l'utilisation de NOXAP.

Les appareils de ventilation doivent être équipés de dispositifs permettant le recueil du gaz expiré par le patient traité.

Prélever des échantillons d'air au cours des séances de formation des personnels soignants à l'administration d'un traitement par NO inhalé.

Le personnel soignant peut être équipé d'appareils portables individuels de détection déclenchant une alerte en cas de dépassement du seuil limite d'exposition en NO et NO2 défini par la législation du travail.

Précautions pour éviter le risque de fuites des bouteilles de gaz et actions à entreprendre le cas échéant

Le risque de survenue de fuite spontanée au départ d'une bouteille est très faible du fait des contrôles multiples effectués dans les zones de remplissage. La chute d'une bouteille endommageant le robinet et le système d'étanchéité peuvent être à l'origine d'une fuite. Il s'agit en principe de cas exceptionnels si la conformité du conditionnement des bouteilles de gaz et des robinets à la norme EN 962 relative à la protection et au test des robinets équipant les bouteilles de gaz, sont respectées.

Précautions pour parer à ce risque :

Le personnel hospitalier doit veiller en permanence à ce que les bouteilles de gaz soient entreposées verticalement et solidement arrimées afin d'éviter qu'elles tombent ou se renversent.

Les bouteilles de gaz doivent être manipulées avec précaution, en évitant de les soumettre à des chocs violents ou de les laisser tomber brutalement.

Ne déplacer les bouteilles de gaz qu'au moyen de véhicules et d'équipements de type et de taille adaptés pour cet usage.

Une fuite de NO gazeux peut être détectée par une coloration orange-brune caractéristique et une forte odeur douceâtre et métallique. Les mesures recommandées sont d'évacuer le local et d'ouvrir les fenêtres donnant sur l'extérieur afin d'assurer l'aération du local.

En cas de stockage dans un meuble ou un placard, un ventilateur avec évacuation directe à l'extérieur doit être installé afin de maintenir une pression négative pour assurer la ventilation autour des bouteilles.

L'installation de systèmes de détection et surveillance des concentrations en NO et N2 en continu dans l'air ambiant avec système d'alerte est utile autour des zones où sont entreposées les bouteilles de monoxyde d'azote ainsi que dans les salles de soins où est dispensé le NO afin de détecter toute fuite ou expositions accidentelles. L'azote sous forme gazeuse se substitue à l'air ambiant et réduit la teneur en oxygène dans l'atmosphère.

Formation des utilisateurs à l'administration du monoxyde d'azote

Le personnel des services hospitaliers utilisateurs de monoxyde d'azote doit être formé aux procédures standards pour l'administration et l'utilisation du monoxyde d'azote.

Les principaux points à inclure dans la formation du personnel hospitalier sont les suivants :

·Information sur les modalités d'installation de la bouteille et les dispositifs de raccordements aux appareils de ventilation

·Modalités d'utilisation

·Listage des vérifications et contrôles avant utilisation (Liste de procédures à effectuer immédiatement avant le début du traitement pour chaque patient afin de s'assurer que le système d'administration et de surveillance fonctionne correctement et que l'ensemble du système est purgé du NO2).

·Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyde d'azote à la concentration adaptée.

·Réglage des dispositifs de surveillance de NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.

·Utilisation des systèmes d'administration de secours.

·Procédures pour le remplacement adapté des bouteilles de gaz et de purge du système

·Vérification des dispositifs d'alarme en cas de défaillance ou dysfonctionnement du système.

·Etalonnage des dispositifs de surveillance et d'alarmes.

·Procédures de vérifications et procédures de maintenances mensuelles du système.

Evaluation de la réponse au traitement

L'absence de réponse au traitement par monoxyde d'azote peut être observée chez certains nouveau-nés de plus de 34 semaines d'âge gestationnel présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire. Selon les critères de réponse clinique prédéfinis, la proportion de non-répondeurs varie entre 30 et 45%. Les indicateurs classiques de réponse clinique sont notamment une augmentation de 20% de l'index d'oxygénation et/ou une réduction de 20% de la pression artérielle pulmonaire.

Chez les nouveau-nés avec syndrome d'inhalation méconiale, l'effet sur l'oxygénation est réduit. Par ailleurs, l'efficacité de l'administration de monoxyde d'azote en inhalation chez les patients atteints de hernie diaphragmatique congénitale n'a pas été établie lors des essais cliniques.

Si la réponse clinique après 4 à 6 heures d'administration de NOXAP reste insuffisante, les points suivants sont à prendre en considération:

·L'absence d'amélioration ou la dégradation de l'état clinique doivent faire envisager le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle si cette option est accessible et que le cas clinique répond aux critères de ses indications. Un index d'oxygénation (> 20) ou un gradient d'oxygène alvéolaire-artériel (AaO2 > 600) qui demeurent élevés en permanence après 4 heures de traitement par inhalation de N indiquent la nécessité d'une oxygénation par circulation extracorporelle en urgence. En cas d'absence de réponse au traitement par NOXAP, le traitement sera interrompu progressivement en évitant tout arrêt brutal qui peut être à l'origine d'une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou une détérioration de l'oxygénation sanguine (diminution de la pression partielle en oxygène dans le sang artériel PaO2). Ces effets peuvent également survenir spontanément chez les nouveau-nés dont l'état clinique n'a pas été amélioré par l'administration du monoxyde d'azote. L'arrêt du traitement par le monoxyde d'azote devra toujours se faire de façon progressive selon les recommandations pour le sevrage (voir chapitre Sevrage, rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

·En cas de transfert du nouveau-né traité par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant le transport afin d'éviter toute aggravation de l'état clinique qui pourrait être la conséquence d'une interruption brutale du monoxyde d'azote.

Surveillance de la fonction cardiaque

En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l'inhalation de NOXAP peut entrainer une augmentation du flux sanguin au niveau du shunt gauche-droit consécutive à l'effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire chez les sujets présentant une défaillance ventriculaire gauche peut entrainer une insuffisance cardiaque et un dème aigu du poumon. La surveillance attentive du débit cardiaque, de la pression intra-auriculaire gauche et de la pression capillaire pulmonaire est indispensable dans ces situations. Il est par conséquent recommandé de réaliser, avant l'administration du monoxyde d'azote, un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échocardiographie-doppler cardiaque.

Surveillance de l'hémostase

Des tests réalisés chez l'animal ont montré que le N est susceptible d'interférer sur l'hémostase et d'induire une augmentation du temps de saignement. Chez l'homme, les données disponibles chez l'adulte sont contradictoires et il n'a pas été observé d'augmentation significative de la fréquence de complications hémorragiques lors des études randomisées et contrôlées conduites chez les nouveau-nés. La surveillance de l'hémostase avec mesure du temps de saignement est recommandée lors de l'administration de NOXAP pendant plus de 24 heures chez des sujets présentant des anomalies fonctionnelles ou numériques des plaquettes, un déficit en facteurs de la coagulation ou un traitement anticoagulant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Oxygène : en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO2) est le principal composé formé. Au cours d'un traitement par monoxyde d'azote par voie inhalée avec des doses inférieures à 20 ppm la concentration en NO2 reste normalement inférieure à 0,5 ppm. S'il advient au cours du traitement que la concentration en NO2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra être immédiatement réduite. Pour la surveillance de la concentration en NO2, se conformer aux recommandations figurant à la rubrique 4.2.

Produits dit « donneurs de NO » : il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, notamment le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de méthémoglobinémie. La formation de méthémoglobine est augmentée lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (par exemple nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne). Par conséquent, la prudence est requise lors de l'administration au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé de médicaments ayant une action méthémoglobinisante.

Une action synergique a été décrite lors de l'administration de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines et d'inhibiteurs des phosphodiestérases sans augmentation significative des effets indésirables.

Il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse lors de l'utilisation de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes au cours d'un traitement par monoxyde d'azote inhalé.

Des travaux expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant, cela sans conséquence clinique démontrée.

Aucune étude dinteraction na été réalisée.

Aucune étude spécifique contrôlée d'interactions n'a été conduite, mais lors des essais cliniques menées en ambulatoire chez des patients recevant du monoxyde d'azote au long cours, il n'a pas été décrit d'interaction avec l'alimentation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il ny a pas de donnée concernant lutilisation de NOXAP chez la femme enceinte.

Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez lanimale sont insuffisantes.

Néanmoins, dans la mesure où la méthémoglobine est potentiellement néfaste pour le ftus et que le monoxyde dazote a une activité génotoxique par altérations structurelles de lADN (voir rubrique 5.3.), un effet délétère sur le ftus est attendu. Les risques potentiels chez lêtre humain ne sont pas connus.

NOXAP ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue lié à létat clinique de la femme.

Allaitement

Le passage de Noxap dans le lait na pas été étudié.

Le risque pour le nouveau-né qui est allaité ne peut être exclu.

Lallaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement pas NOXAP.

Fertilité

Le retentissement de Noxap sur la fertilité na pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Compte tenu de lindication (patients hospitalisés en service de soin intensif), il ny a pas lieu dévoquer leffet sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les réactions indésirables connues sont classées par systèmes dorganes.

Les effets indésirables connus sont classées par systèmes dorganes. Une classification basée sur la fréquence de survenue est difficilement possible en raison de labsence détude clinique conduite dans cet objectif. Lorsque les données de la littérature ont permis une estimation raisonnable des fréquences des effets indésirables, celles-ci sont précisées ci-après.

Définition des classes de fréquence : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100), rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000), inconnu (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Méthémoglobinémie :

La formation de méthémoglobine est dose dépendante et constitue un effet indésirable fréquent avec des doses élevées de monoxyde dazote par voie inhalée. Des taux sanguins élevés de méthémoglobine entrainent une hypoxie tissulaire. Avec des doses de monoxyde dazote inhalées inférieures à 20 ppm, la formation de méthémoglobine dépasse rarement 5% (1/10 000). Dans la population pédiatrique, lactivité de la MetHb réductase est réduite chez les nouveau-nés, ce qui les expose à un risque plus important de méthémoglobinémie lors du traitement par monoxyde dazote.

Hémostase : des études précliniques ont mis en évidence un effet inhibiteur du monoxyde dazote sur lagrégation plaquettaire mais les études cliniques menées chez lêtre humain ont fourni des résultats contradictoires. Les études cliniques contrôlées réalisées chez les nouveau-nés nont pas mis en évidence de différence significative entre les groupes témoins et les groupes traités par monoxyde dazote en termes de complications hémorragiques.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration :

Absence de réponse clinique : le taux de patients ne répondant pas suffisamment au traitement par monoxyde dazote varie entre 30 à 45% des cas.

Formation de NO2 : en présence doxygène (O2), le monoxyde dazote soxyde rapidement en dioxyde dazote (NO2) lorsque la concentration en monoxyde dazote est élevée. La réaction est plus lente aux concentrations préconisées pour la thérapeutique par voie inhalée.

Chez lanimal recevant des concentrations élevées de NO2 (> 10 ppm) ont été observés un dème pulmonaire, des hémorragies intra-alvéolaires, une altération du surfactant pulmonaire, une hyperplasie des cellules de la membrane alvéolaire, lapparition de dépôts intra-alvéolaires de fibrine, une accumulation de neutrophiles et de macrophages avec décès dans certains cas. Après inhalation prolongée de NO2 ont été observés une dégénérescence des cellules interstitielles pulmonaires et des lésions emphysémateuses modérées. Chez lhomme, linhalation de 2 ppm de NO2 entraine des lésions alvéolaires et une augmentation de la réactivité bronchique.

Il na pas été rapporté daugmentation significative de la concentration en NO2 avec des doses thérapeutiques faibles (< 20 ppm) de NO administré par voie inhalée, ni de signes évocateurs dune toxicité induite par le NO2 au cours de la plupart des études cliniques ; cette complication était observée avec une très rare fréquence (< 1/10.000). La concentration en NO2 dans le gaz inspiré doit toujours restée aussi faible que possible sans jamais dépasser 0,5 ppm.

Effet « rebond » : linterruption brutal du traitement par monoxyde dazote inhalé entraine le plus fréquemment (>1/10) un effet rebond immédiatement après larrêt de ladministration. Il se manifeste notamment par une vasoconstriction pulmonaire et une hypoxémie pouvant évoluer vers le collapsus cardiorespiratoire.

Après une période de traitement prolongé par le monoxyde dazote inhalé, linterruption de ladministration induit dans tous les cas une hypertension pulmonaire transitoire pendant environ une heure.

En pratique clinique, après inhalation pendant 10 à 30 heures de monoxyde dazote, des symptômes évocateurs deffet rebond, notamment une diminution de la saturation artérielle en oxygène dintensité variable, sont rapportés chez environ 75% des sujets. Dans environ un tiers des cas, apparait une instabilité hémodynamique avec une réduction de la PaO2 dautant plus marquée que la concentration en NO inhalé était élevée. Le maintien dun pallier à une concentration du monoxyde dazote de 1 ppm préalablement à larrêt total du traitement semble atténuer lintensité de la réduction de la PaO2 induite par linterruption de ladministration.

Effets indésirables à long terme : les études cliniques contrôlées réalisées ne rapportent pas deffets indésirables ayant nécessité une nouvelle hospitalisation ou une consultation médicale spécifique, de maladies pulmonaires ou datteintes neurologiques séquellaires imputables au traitement par monoxyde dazote survenant après larrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Un surdosage de NOXAP se manifeste par une augmentation de la formation de NO2 dans le gaz inhalé et une augmentation du taux sanguin de méthémoglobine.

Symptômes et conduite à tenir

Des taux élevés de NO2 peuvent provoquer des lésions pulmonaires aiguës.

Une augmentation du taux de méthémoglobine diminue la capacité de transport de loxygène dans le sang circulant. Au cours des études cliniques, des concentrations de NO2 > 3 ppm ou des taux sanguins de méthémoglobine > 7% ont régressés avec la diminution de la dose de monoxyde dazote inhalé ou linterruption du traitement.

En cas de persistance dune méthémoglobine malgré la réduction ou linterruption du traitement, linjection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de létat clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE,

code ATC : R07AX01

Mécanisme daction

Le monoxyde dazote est produit de façon endogène par de nombreuses cellules de lorganisme.

Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires et une vasodilatation, en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3,5-monophosphate cyclique. Ladministration de monoxyde dazote par voie inhalée entraine une vasodilatation pulmonaire

Effets pharmacodynamiques

Lintérêt thérapeutique du monoxyde dazote réside dans sa capacité à induire une vasodilatation pulmonaire sélective avec une moindre activité cardio-vasculaire systémique. Administrée par voie inhalée, le monoxyde dazote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation par fixation à lhème de lhémoglobine du sang circulant au voisinage de son point de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire. La demi-vie moyenne in vivo du NO inhalé nest que de quelques secondes.

En favorisant la vasorelaxation de façon sélective au niveau des zones ventilées, le monoxyde dazote inhalé permet lamélioration de loxygénation artérielle (PaO2) en diminuant leffet shunt par la redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumon ayant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les zones ventilées dans lesquelles le rapport ventilation/perfusion est normal.

Des travaux mettent en évidence une activité pharmacodynamique dans le poumon dès la concentration de 1 ppm dans les voies aériennes.

Efficacité et sécurité clinique

La capacité du monoxyde dazote en inhalation pour diminuer la résistance vasculaire pulmonaire et augmenter loxygénation a été observée dans les essais cliniques conduits dans différentes pathologies.

Lefficacité du monoxyde dazote en inhalation a été étudiée chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire hypoxémique détiologie variée. Chez les nouveau-nés présentant une hypertension artérielle pulmonaire persistante, ladministration de monoxyde dazote par voie inhalée a entrainé une amélioration de loxygénation sanguine et la diminution du recours à loxygénation par membrane extracorporelle. Une méta-analyse réalisée à partir dessais cliniques randomisés chez des nouveau-nés avec une hypertension artérielle pulmonaire persistante sans hernie diaphragmatique congénitale (n=548) a montré une réduction du recours à loxygénation par membrane extracorporelle ECMO (risque relatif : 0,73 ; IC 95% : 0,60 à 0,90) et une amélioration de loxygénation artérielle (PaO2 : amélioration moyenne : + 53,3 mm Hg ; [IC 95% : 44,8 à 61,4] ; Index dOxygénation (IO) diminution moyenne : -12,2 ; [IC 95% : -14,1 à -9,9]). Une méta-analyse a montré dans une population des nouveau-nés avec insuffisance respiratoire hypoxique (n=989), une amélioration de la PaO2 avec le monoxyde dazote inhalé par rapport aux groupes contrôles, différence de 46,4 Torr [IC 95% : 34,2 à 58,5] ainsi quune diminution significative de lIndex dOxygénation de 10,7 par rapport à un groupe contrôle [IC 95% : -14,1 à -7,4]. Le nombre de décès ou de recours à une oxygénation par membrane extracorporelle était significativement réduit dans la population traitée par le monoxyde dazote par rapport aux témoins : risque relatif : 0,72 ; [IC 95% : 0,6 à 0,87].

Hypertension pulmonaire et augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire sont fréquemment observés à la suite dune intervention de chirurgie cardiaque, survenant le plus souvent à larrêt de la circulation extracorporelle. Ceci est dû à une vasoconstriction pulmonaire probablement liée à une réaction inflammatoire consécutive à lintervention chirurgicale. Laugmentation de la résistance vasculaire pulmonaire peut entrainer une insuffisance ventriculaire droite. Il est bien établi que linhalation de monoxyde dazote réduit laugmentation de la pression artérielle pulmonaire en diminuant la résistance vasculaire pulmonaire et augmente ainsi la fraction déjection ventriculaire droite. Il en résulte une stabilisation hémodynamique et une amélioration de loxygénation.

Il y a un risque potentiel, de rétinopathie du prématuré (ROP) avec le NO inhalé administré chez les nouveau-nés dâge gestationnel < 34 semaines mais la relation entre ROP et NO inhalé est basée sur un nombre limité de données et nest pas encore confirmé de façon concluante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique du monoxyde dazote a été étudiée chez ladulte.

Dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation, le monoxyde dazote (NO) réagit avec loxygène du mélange gazeux pour former du dioxyde dazote (NO2), dérivé toxique.

Le monoxyde dazote administré par voie inhalée est absorbé. La majeure partie diffuse dans le système sanguin pulmonaire où il se fixe à lhémoglobine saturée en oxygène entre 60 et 100%. A cette saturation en oxygène, le monoxyde dazote se combine principalement à loxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde dazote peut se combiner à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes dazote et en méthémoglobine au contact de loxygène. Dans le poumon, le monoxyde dazote peut réagir avec leau et loxygène pour former du dioxyde dazote (NO2) et des nitrates, lesquels réagissent avec loxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde dazote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.

La formation de méthémoglobine est fonction du temps dexposition et de la concentration en monoxyde dazote. La méthémoglobine augmente dans les 8 premières heures après la mise en route du traitement. Des taux de méthémoglobine > 7% ont été observés chez des patients ayant reçu de fortes doses de NO (80 ppm).

Les nitrates sont éliminés en majorité dans les urines où ils sont retrouvés à des taux correspondant à 70 % de la dose inhalée. La vitesse délimination urinaire des nitrates est fonction du taux de filtration glomérulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Au cours des études de toxicité en dose unique réalisées chez des rongeurs, la dose létale de monoxyde dazote était denviron 300 ppm.

Dans les études en doses répétées conduites chez les rongeurs, les animaux ont survécus avec des doses administrées en continu se situant autour de 250 ppm. Le décès était consécutif à lanoxie induite par le taux élevé de méthémoglobine dans le sang.

Chez le chien, la dose létale se situe aux alentours de 640 ppm de NO pour 4 heures dexposition, alors que la dose de 320 ppm de NO na pas induit de létalité.

Chez les animaux décédés suite à lexposition au monoxyde dazote, les taux sanguins de méthémoglobine étaient supérieurs à 30%. Après régression de la méthémoglobinémie, la récupération clinique est rapide et le retour à la normale avec guérison complète est observé en moins de 24 heures. Il na pas été observé de méthémoglobinémie chez le mouton lors de ladministration de 80 ppm de NO pendant 3 heures.

Dans les tissus biologiques, le monoxyde dazote peut réagir avec le peroxyde (O2-) pour former des ions peroxynitrite (¯OONO), un composé instable et exerçant un effet toxique sur les tissus par réactions doxydo-réduction.

De plus, le monoxyde dazote présente une affinité vis-à-vis des métalloprotéines et pourrait également réagir avec les groupes sulfhydryle (-SH) des protéines pour former des dérivés nitrosyles. Le retentissement clinique de la réactivité chimique du monoxyde dazote dans les tissus nest pas connu.

Temps de saignement : lors dune étude portant sur des lapins et des sujets volontaires sains, il a été mis en évidence un doublement du temps de saignement avec le monoxyde dazote.

Il na pas été conduit détude préclinique sur les fonctions de reproduction ni détude de carcinogénicité.

Mutagénicité et génotoxicité : différents tests précliniques de génotoxicité ont mis en évidence un potentiel génotoxique du monoxyde dazote. Cette toxicité est due en partie aux ions peroxinitrites. Bien quil nait pas été montré de modification de lADN sur cellules humaines après exposition in vivo, les études précliniques in vitro et in vivo (bactéries et souris) ont mis en évidences des altérations chromosomiques induites par le NO. Ces observations pourraient résulter de la formation de nitrosamines mutagènes entrainant des altérations de lADN ou des mécanismes de réparation de lADN. La signification clinique de ces observations dans le cadre de lutilisation chez les nouveau-nés nest pas connue, de même que leffet potentiel sur les cellules germinales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Azote.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mis au contact d'autres produits, équipements ou dispositifs à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les équipements et les dispositifs suivants ne peuvent pas être utilisés simultanément : butylcaoutchouc, polyamide et polyuréthane.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Respecter toutes les règles applicables à la manipulation de récipients sous pression :

Conserver dans la bouteille d'origine.

Ne pas transvaser le contenu de la bouteille d'origine dans une autre bouteille. Les bouteilles doivent être entreposées verticalement dans des locaux bien ventilés.

Les bouteilles doivent être protégées de tout risque de choc ou de chute, des matières oxydantes ou inflammables, de l'humidité, des sources de chaleur ou d'ignition.

L'installation d'un système de canalisations de monoxyde d'azote, avec un système de distribution à partir de bouteilles, d'un réseau fixe et de prises murales, est interdite.

Conservation dans le service de pharmacie

Les bouteilles doivent être conservées dans un local exclusivement réservé à l'entreposage de gaz médicinaux, bien ventilé, propre et fermé à clé. Ce local de stockage doit inclure un emplacement spécifique réservé à l'entreposage des bouteilles de monoxyde d'azote.

Conservation dans le service utilisateur

Les bouteilles doivent être conservées dans un emplacement disposant d'un équipement approprié permettant de les maintenir en position verticale.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

<Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.>

NOXAP est conservé sous haute pression dans des bouteilles en aluminium ou en aluminium frettées. Les robinets des bouteilles sont en acier inoxydable. Les capacités des bouteilles sont de 2 litres, 5 litres, 10 litres, 20 litres et 40 litres.

NOXAP est conditionné dans ces bouteilles à l'état gazeux sous une pression de 200 bar.

Capacité (litres)

Pression de remplissage (bar)

Quantité en litres de mélange NO/N2 à 200 ppm

Quantité en m3 de mélange NO/N2 à 200 ppm

2

200

400

0,400

5

200

945

0,945

10

200

1890

1,890

20

200

3780

3,780

40

200

7560

7,560

Le code couleur de la bouteille est une ogive bleu turquoise sur un corps blanc.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Précautions générales

Tout personnel amené à manipuler des bouteilles de NOXAP doit avoir une connaissance suffisante des propriétés de ce gaz, des précautions requises, des mesures à prendre en cas d'urgence et des procédures de travail correctes pour son installation.

Transport des bouteilles

Les bouteilles doivent être transportées au moyen d'un équipement approprié afin de les protéger contre tout risque de choc ou de chute. Lorsque des patients sous traitement au NOXAP doivent être transférés vers un autre établissement hospitalier ou d'un service à un autre au sein du même hôpital, les bouteilles doivent être séparées et correctement fixées de manière à les maintenir en position verticale et à éviter tout risque de chute ou de modification incorrecte de l'administration du médicament. Une attention particulière devra être portée sur la fixation du manodétendeur afin d'éviter tout risque de rupture accidentelle.

Préparation avant utilisation

·Les robinets des bouteilles doivent être ouverts lentement.

·Les robinets des bouteilles ou de tout équipement annexe ne doivent jamais être lubrifiés et doivent toujours être exempts d'huile ou de graisse.

·Lors du raccordement d'un dispositif à la bouteille, ne jamais exercer une force excessive.

Utilisation des bouteilles de gaz

Pour éviter tout incident, respecter en permanence les instructions suivantes :

·Manipuler les bouteilles avec précaution ; éviter de les soumettre à des chocs brutaux ou de les laisser tomber.

·Toujours utiliser un chariot de type et de taille appropriés pour le transport des bouteilles.

·Les gaz médicinaux ne peuvent être utilisés qu'à des fins médicales.

·Toujours s'assurer que le matériel est en bon état avant utilisation.

·Ne pas utiliser la bouteille si son robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice.

·Ne pas ouvrir brutalement le robinet.

·Ne pas tenter de réparer un robinet défectueux.

·Utiliser un raccord spécifique, ainsi qu'un manodétendeur supportant une pression au moins égale à 1,5 fois la pression maximale de fonctionnement de la bouteille.

·Pour éviter tout risque d'inhalation de NO2, purger le manodétendeur avec le mélange azote/monoxyde d'azote avant chaque nouvelle utilisation.

·Ne pas serrer le manodétendeur avec une pince ou des tenailles car cela risquerait d'endommager le joint.

·Lors de son utilisation, la bouteille doit être solidement fixée dans un support adapté à ce type de bouteille afin d'éviter toute chute accidentelle.

·Evacuer le gaz expiré à l'extérieur. Il est conseillé d'assurer en permanence une possibilité de ventilation suffisante pour permettre l'évacuation du gaz en cas d'incident ou de fuite intempestive.

·Il est interdit de fumer ou d'amener des sources d'ignition dans la zone d'entreposage des bouteilles ou à proximité des orifices de ventilation.

·Après usage, fermer le robinet de la bouteille sans forcer, et laisser chuter la pression résiduelle dans le manodétendeur.

·Veiller à ce que le robinet de la bouteille soit fermé en permanence lorsque celle-ci n'est pas utilisée.

Compatibilité

L'ensemble de l'équipement utilisé pour l'administration de monoxyde d'azote, y compris les tuyaux, raccords et circuits, doit être fabriqué avec des matériaux compatibles avec ce gaz. En ce qui concerne le risque de corrosion, le système d'alimentation peut être divisé en deux zones : 1) du robinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et 2) de l'humidificateur à l'orifice de ventilation (gaz humide susceptible de contenir du NO2). Il a été démontré que la plupart des matériaux peuvent être utilisés avec des mélanges à base de NO et secs. Néanmoins, la présence de dioxyde d'azote et d'humidité donne naissance à une atmosphère corrosive. Le seul matériau métallique recommandé est l'acier inoxydable. Le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP) sont deux polymères, parmi d'autres, qui ont été testés et peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote. Le polytrifluorochloréthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs et sont considérés comme inertes.

Instructions d'élimination des bouteilles

Ne pas jeter les bouteilles vides. Les retourner immédiatement dans un site d'entreposage de bouteilles vides ou un lieu de stockage approprié en attendant leur collecte par le fournisseur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

AIR PRODUCTS

95 AVENUE DES ARRIVAUX

LIEUDIT AVENUE DES ARRIVAUX

38070 SAINT-QUENTIN-FALLAVIER

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·583 437-1 ou 34009 583 437 1 1 : Bouteille de 2 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

·577 593-5 ou 34009 577 593 5 3 : Bouteille de 5 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

·577 594-1 ou 34009 577 594 1 4 : Bouteille de 10 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

·577 595-8 ou 34009 577 595 8 2 : Bouteille de 20 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

·577 596-4 ou 34009 577 596 4 3 : Bouteille de 40 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

<{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

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Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 20/02/2017

Dénomination du médicament

NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé

Monoxyde d'azote

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?

3. Comment utiliser NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : R07AX01

Classe pharmacothérapeutique

NOXAP est un mélange gazeux pour inhalation.

NOXAP est un gaz médicinal comprimé composé d'un mélange de gaz contenant 200 ppm mole/mole de monoxyde d'azote.

Indications thérapeutiques

NOXAP est strictement réservé à l'usage en milieu hospitalier et doit être administré exclusivement par le personnel soignant.

NOXAP est indiqué dans les situations suivantes :

Chez les nouveau-nés en insuffisance respiratoire hypoxémique (déficit de l'oxygénation du sang) NOXAP permet d'améliorer l'oxygénation du sang diminuant ainsi la nécessité d'avoir recours à une oxygénation par circulation extracorporelle

Chez les adultes et les enfants dans les suites immédiates dune intervention de chirurgie cardiaque en cas délévation aigüe de la pression sanguine au niveau des poumons (hypertension pulmonaire). NOXAP diminue la pression sanguine au niveau des poumons et réduit le risque dinsuffisance cardiaque droite.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé :

·Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.

·Déficit congénital ou acquis en méthémoglobine réductase (MetHb réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

Avertissements et précautions

Faites attention avec NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé:

Chez les patients atteints de dysfonctionnement du ventricule cardiaque gauche, l'administration de NOXAP peut favoriser la survenue d'une insuffisance cardiaque et d'un dème aigu du poumon.

Chez les patients qui présentent des malformations cardiaques complexes.

Autres médicaments et NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé

Utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin.

Oxygène: en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote s'oxyde rapidement et donne naissance à des substances toxiques pour les poumons. Pour prévenir une telle situation, une surveillance doit être instaurée en continu pendant le traitement par NOXAP.

Produits dits «donneurs de NO»: certains médicaments destinés au traitement des troubles cardiaques tels que ceux contenant du nitroprussiate de sodium ou de la nitroglycérine sont susceptibles d'exercer un effet qui s'ajoute à celui de NOXAP, ce qui peut entrainer un risque accru de méthémoglobinémie en cas d'administration concomitante.

Médicaments augmentant les concentrations en méthémoglobine: lors d'administration de médicaments contenant des nitrates d'alkyle, des sulfamides ou de la prilocaïne en même temps que du monoxyde d'azote, il existe un risque accru de méthémoglobinémie.

Des effets synergiques ont été signalés lors d'administration de médicaments vasoconstricteurs tels que l'almitrine et la phényléphrine, de prostacyclines et d'inhibiteurs de la phosphodiestérase, sans augmentation significative des effets indésirables.

L'inhalation de monoxyde d'azote a été utilisée en association avec de la tolazoline, de la dopamine, de la dobutamine, de la noradrénaline, des stéroïdes et des surfactants exogènes sans qu'aucune interactions médicamenteuses ne soient observées.

NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Noxap ne doit pas être administré à une femme enceinte sauf si son état clinique le nécessite absolument ;

Compte tenu des risques pour le ftus exposé au monoxyde d'azote et du potentiel génotoxique par effet direct sur la structure de l'ADN, le risque d'effets néfastes pendant la grossesse ne peut être exclu.

Lallaitement maternel doit être interrompu lors dun traitement pas monoxyde dazote.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucun effet indésirable sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été signalé

NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé contient <{nommer le/les excipient (s)}>

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

NOXAP est strictement réservé à un usage en milieu hospitalier et doit être administré exclusivement par un personnel soignant.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

NOXAP s'administre par inhalation au moyen d'un système de ventilation qui distribue aux poumons le monoxyde d'azote dilué dans un mélange d'oxygène et d'air à la concentration prescrite par le médecin. Le médecin déterminera la posologie et la durée du traitement par NOXAP.

Si vous avez utilisé plus de NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé que vous nauriez dû :

le dispositif prévu pour l'administration et la surveillance du traitement munie d'une alarme doit émettre un signal d'alerte.

Le médecin réduira ou arrêtera alors l'administration de NOXAP et déterminera ensuite le traitement le mieux adapté.

Si vous oubliez dutiliser NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé :

Sans objet.

Si vous arrêtez de dutiliser NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé :

Risque de syndrome de sevrage

En fin de traitement, le médecin diminuera progressivement la dose de Noxap avant arrêt définitif de l'administration.

Le traitement par Noxap ne doit pas être interrompu brutalement, mais en diminuant progressivement les doses afin de permettre aux poumons de se réadapter à l'inhalation d'un mélange ne contenant que de l'oxygène dans de l'air.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à d'autres professionnels de santé.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Le médecin surveillera attentivement les éventuels effets indésirables. Les effets indésirables peuvent ne pas être perceptibles.

Troubles hématologiques et du système lymphatique:

·Une augmentation de la concentration en monoxyde d'azote dans le sang peut entrainer un risque de méthémoglobinémie. Dans ce cas, la capacité de transport de l'oxygène dans le sang pour assurer l'oxygénation des tissus de l'organisme peut se trouver réduite. Le médecin réduira alors immédiatement la dose de monoxyde d'azote afin de permettre au sang de retrouver sa capacité normale de transport de l'oxygène. Le risque de méthémoglobinémie est accru chez les jeunes enfants ou chez les sujets présentant un déficit en méthémoglobine réductase, une enzyme présente à l'état normal dans le sang. La formation de méthémoglobine à une concentration supérieure à 5% est très rare (< 1/10.000) pour des concentrations en monoxyde d'azote inhalé inférieures à 20 ppm.

·Temps de saignement : au cours des travaux expérimentaux précliniques, il a été constaté que le monoxyde d'azote une augmentation du temps de saignement. Néanmoins, dans les études cliniques contrôlées il n'a pas été mis en évidence de différence significative entre le groupe témoin et le groupe traité par monoxyde d'azote en termes de complications hémorragiques.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration :

·Une réponse insuffisante au traitement s'observe dans 30 à 45% des cas.

·Une élévation significative de la concentration en dioxyde d'azote (NO2) pour des doses thérapeutiques faibles (< 20 ppm) de monoxyde d'azote en inhalation, de même que des signes de toxicité clinique du NO2 sont des complications pouvant survenir très rarement (< 1/10 000).

·L'interruption brutale du traitement par le monoxyde d'azote en inhalation engendre très fréquemment (> 1/10) des réactions dites d'effets « rebond » qui surviennent immédiatement après l'interruption et qui se manifestent par une intensification de la vasoconstriction pulmonaire et une hypoxémie.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette.

Toutes les réglementations relatives à la manipulation de bouteilles de gaz sous pression doivent être respectées.

Le stockage est surveillé par des spécialistes à l'hôpital. Les bouteilles doivent être entreposées dans un local bien ventilé ou dans un emplacement ventilé et être protégées de la pluie et du rayonnement solaire direct.

Les bouteilles doivent être protégées de tout risque de choc ou de chute, des matières oxydantes ou inflammables, de l'humidité, des sources de chaleur ou d'ignition.

Conservation dans le service de pharmacie

Les bouteilles doivent être conservées dans un local exclusivement réservé à l'entreposage de gaz médicinaux, bien ventilé, propre et fermé à clé. Ce local de stockage doit inclure un emplacement spécifique réservé à l'entreposage des bouteilles de monoxyde d'azote.

Conservation dans le service utilisateur

Les bouteilles doivent être conservées dans un emplacement disposant d'un équipement approprié permettant de les maintenir en position verticale.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé  Retour en haut de la page

NOXAP est un mélange de gaz.

La substance active est: Monoxyde d'azote 200 ppm mole/mole.

L'autre composant est: Azote.

Quest-ce que NOXAP 200 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

NOXAP est un gaz médicinal comprimé.

NOXAP est conservé sous haute pression dans des bouteilles en aluminium ou en aluminium frettées. Les robinets des bouteilles sont en acier inoxydable. Les capacités des bouteilles sont de 2 litres, 5 litres, 10 litres, 20 litres et 40 litres.

NOXAP est conditionné dans ces bouteilles à l'état gazeux sous une pression de 200 bar. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Capacité (litres)

Pression de remplissage (bar)

Quantité en litres de mélange NO/N2 à 200 ppm

Quantité en m3 de mélange NO/N2 à 200 ppm

2

200

400

0,400

5

200

945

0,945

10

200

1890

1,890

20

200

3780

3,780

40

200

7560

7,560

Le code couleur de la bouteille est une ogive bleu turquoise sur un corps blanc.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

AIR PRODUCTS

95 AVENUE DES ARRIVAUX

LIEUDIT AVENUE DES ARRIVAUX

38070 SAINT-QUENTIN-FALLAVIER

FRANCE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

AIR PRODUCTS

LISLE DABEAU

95 AVENUE DES ARRIVAUX

38070 SAINT-QUENTIN-FALLAVIER

FRANCE

Fabricant  Retour en haut de la page

S.E. DE CARBUROS METALICOS S.A.

C. / ARAGON 300, 08009 - BARCELONA

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  Retour en haut de la page

Sans objet.

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Source : ANSM

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