NOVATREX 2,5 mg, comprimé

source: ANSM - Mis à jour le : 28/04/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

NOVATREX 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Méthotrexate. 2,5 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Psoriasis de l'adulte :

opsoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes),

oérythrodermie psoriasique,

opsoriasis pustuleux généralisé

Compte-tenu des incertitudes sur la tolérance à long terme, l'utilisation avant l'âge de 50 ans doit être soigneusement pesée.

·Polyarthrite rhumatoïde active.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Lattention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger dune prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur lordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré (voir rubrique 4.4).

1/ Dermatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

2/ Rhumatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Quelle que soit l'indication, l'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines, sans dépasser 25 mg par semaine.

Supplémentation en acide folique :

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg/semaine, est recommandée lors dun traitement par méthotrexate (même à faible dose).

Quel que soit le schéma dadministration de lacide folique choisi, lacide folique ne doit pas être pris le jour de ladministration hebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque ladministration dacide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.

Mode dadministration

Voie orale

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

·insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4),

·atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire (voir rubrique 4.4),

·insuffisance respiratoire chronique,

·grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

·en association avec les vaccins vivants atténués,le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, lacide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique 4.5),

·syndrome dimmunodéficience acquise,

·hypersensibilité au méthotrexate ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Lattention des patients doit être attirée sur le rythme hebdomadaire de ladministration du méthotrexate (voir rubrique 4.2). Il existe un risque dune toxicité potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexate quotidienne (voir rubrique 4.9) au lieu dhebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Il est recommandé de préciser sur lordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré, afin déviter toute confusion pouvant entrainer un surdosage accidentel.

Les patients doivent être informés des bénéfices et des risques potentiels liés à lutilisation du méthotrexate (y compris des signes et des symptômes précoces de toxicité), de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas dapparition de ces signes ou symptômes et de la nécessité dune surveillance étroite, incluant des analyses biologiques périodiques pour contrôler la toxicité du médicament.

Chez les patients fumeurs et/ou atteints de certaines affections broncho-pulmonaires, en particulier dilatation des bronches ou fibrose, il est conseillé dévaluer la fonction respiratoire avant linstauration du traitement. Dans tous les cas, une radiographie pulmonaire doit être pratiquée avant de débuter le traitement par méthotrexate.

Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, incluant la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, peut survenir tout au long du traitement et même à de faibles doses. Celle-ci nest pas toujours complètement réversible. Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde courent le risque de développer un poumon rhumatoïde, souvent associé à une pneumopathie interstitielle. Le méthotrexate peut exacerber cette pathologie pulmonaire sous-jacente. Lapparition de symptômes évocateurs (toux sèche, dyspnée, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées et, si nécessaire, à larrêt du traitement.

En raison de ses propriétés immunodépressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc :

·de rechercher un foyer infectieux et, le cas échéant, de léradiquer avant la mise en route du traitement,

·dassurer une surveillance régulière, la survenue dune infection étant possible tout au long du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas dulcérations digestives évolutives. La survenue dune stomatite sévère ou dulcérations digestives impose larrêt du traitement.

Ce médicament est tératogène

Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant ladministration de méthotrexate (voir rubrique 4.6).

Des cas de dépressions médullaires sévères inattendues (certaines dissue fatale), daplasies médullaires et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lors de ladministration concomitante de méthotrexate et dAINS (voir rubrique 4.5).

Des cas de fibroses hépatiques et de cirrhoses ont été rapportés lors de lutilisation prolongée de faibles doses de méthotrexate. Ces complications peuvent ou non être associées à des symptômes cliniques ou des anomalies des tests hépatiques.

Des cas de réactivation du virus de lhépatite B ou daggravation dinfection par le virus de lhépatite C ont été rapportés, parfois dévolution fatale. Certains cas étant apparus après larrêt du méthotrexate.

Chez les patients ayant des antécédents dhépatite B ou C, des taux élevés danticorps, dantigènes et une PCR positive (présence dADN viral) doivent faire retarder la mise en route du traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Le méthotrexate est déconseillée en association avec la phénytoïne (fosphénytoïne), les pénicillines, lacitrétine, la ciprofloxacine.

Le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine est déconseillé avec le kétoprofène, avec les autres AINS (sauf phénylbutazone, voir en « contre-indication »), les antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite des patients. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence dadministration ; les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement.

La plupart de ces effets sont réversibles sils sont détectés précocement et lorsquils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté.

La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité.

Une surveillance biologique régulière est nécessaire

·pour l'état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois puis mensuelle ;

·pour l'état rénal (urée, créatinine), pour l'état hépatique (albumine, transaminases, bilirubine) : surveillance mensuelle.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après larrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément et donc ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être instauré.

Supplémentation en acide folique

Une carence en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique à une dose ≥ 5 mg/semaine, est recommandée lors dun traitement par méthotrexate (même à faible dose). Quel que soit le schéma dadministration de lacide folique choisi, lacide folique ne doit pas être pris le jour de ladministration hebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque ladministration dacide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.

Toxicité gastro-intestinale

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusquà complet rétablissement.

Toxicité hématologique

Le méthotrexate peut induire une cytopénie isolée (anémie, neutropénie ou thrombopénie), voire une pancytopénie ou une aplasie médullaire. Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement hématopoïétique préexistant (voir rubrique 4.5). Des séquelles cliniques, telles quune fièvre, des infections et une hémorragie dans diverses localisations sont susceptibles de se produire. Le méthotrexate doit être immédiatement arrêté en cas de modification significative de la numération formule sanguine.

Toxicité hépatique

Le méthotrexate peut induire des hépatites aiguës, parfois précoces, et une fibrose, voire une cirrhose lors de son utilisation prolongée (généralement > 2 ans). La cirrhose sobserve plus volontiers dans le psoriasis que dans la polyarthrite rhumatoïde.

Parmi les facteurs prédisposant à la cirrhose, on note la dose cumulée totale de méthotrexate (en règle générale > 1,5 g), la prise dalcool, lobésité, le diabète et un âge avancé. Une hépatite chronique de type B ou C pourrait également potentialiser ce risque (à rechercher de principe avant de débuter le traitement).

Bien que la cirrhose puisse se développer en labsence de perturbation des tests hépatiques, la persistance danomalies des tests hépatiques (transaminases notamment) ou lapparition dune hypo-albuminémie (< 33g/L), doit remettre en question la poursuite du traitement par le méthotrexate. La décision devra prendre en compte le rapport bénéfice/risque individuel, en saidant si nécessaire dune ponction-biopsie du foie (PBF).

Une augmentation ponctuelle des transaminases supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale est fréquente et justifie une adaptation posologique.

Etats infectieux et immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas dinfection en cours. Le méthotrexate est contre-indiqué dans les syndromes dimmonudéficience acquise. Dans les autres cas de déficit immunitaire, le rapport bénéfice/risque du méthotrexate doit être soigneusement évalué avant ladministration.

Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir. Léventualité dune pneumonie à Pneumocystis carinii doit être évoquée chez un patient présentant des symptômes pulmonaires.

Vaccination

La vaccination par des vaccins vivants est contre-indiquée. Des cas de disséminations après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés.

Neurologie

Des cas de leucoencéphalopathie décrits après plusieurs années de traitement, parfois fatals, ont aussi été rapportés chez des patients ayant reçu du méthotrextae par voie orale.

En cas dapparition de symptômes évocateurs dune leucoencéphalopathie, il est impératif de suspendre le traitement, et de pratiquer des examens complémentaires (IRM en particulier).

Toxicité pulmonaire

Des signes pulmonaires tels quune toux, pouvant être sèche, de la fièvre, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe dune affection potentiellement dangereuse nécessitant une hospitalisation. Ce type de symptomatologie doit faire lobjet dinvestigations appropriées et si nécessaire dune interruption du traitement. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une pathologie infectieuse pulmonaire doit être éliminée.

Toxicité rénale

Le traitement par méthotrexate doit être entrepris avec la plus grande précaution et à des doses réduites chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, car cette affection ralentit lélimination du méthotrexate.

Lutilisation concomitante dinhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et d'une forte dose de méthotrexate doit, si possible, être évitée et la prudence est de mise chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale.

Toxicité cutanée

Des réactions cutanées sévères dont certaines dissue fatale ont été rapportées dans les jours ayant suivi ladministration du méthotrexate.

Surveillance clinique et biologique

Les patients sous méthotrexate doivent être régulièrement surveillés afin de détecter rapidement lapparition deffets indésirables.

Avant la mise en route du traitement, les examens suivants doivent être effectués : numération formule sanguine et plaquettaire, dosage des enzymes hépatiques, dépistage dune infection par le virus de lhépatite B ou C, évaluation de la fonction rénale et radiographie du thorax.

Une évaluation régulière de la fonction rénale est recommandée en raison de la néphrotoxicité potentielle du méthotrexate et de la nécessité dajuster la posologie, voire darrêter le traitement par méthotrexate, en cas de dégradation de la fonction rénale, quelle soit liée ou non au méthotrexate.

Tests de la fonction pulmonaire

Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire (par ex. une pneumopathie interstitielle) est suspectée, notamment avant la mise en route du traitement.

Dosage du méthotrexate

Le dosage du taux sérique de méthotrexate peut diminuer significativement la toxicité et la mortalité, car il permet dadapter la posologie du méthotrexate et de mettre en place des mesures correctrices.

Les patients présentant les affections suivantes sont prédisposés à des taux de méthotrexate élevés ou prolongés et devraient bénéficier dun contrôle régulier de leur taux : épanchement pleural, ascite, obstruction gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie, troubles de la fonction rénale.

Certains patients peuvent présenter une clairance du méthotrexate diminuée en labsence de ces affections. Il est important didentifier ces patients dans les 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut ne pas être réversible si un traitement adéquat par acide folinique nest pas entrepris dans les 42 à 48 heures.

La surveillance des concentrations de méthotrexate varie dun établissement à lautre. Elle devrait inclure le dosage du méthotrexate à 24, 48 ou 72 heures et une évaluation de la vitesse de diminution des concentrations de méthotrexate (afin de déterminer la durée du traitement par acide folinique).

Utilisation gériatrique

Chez les personnes âgées, du fait de laltération potentielle des fonctions hépatique et rénale et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.

Des cas de toxicité fatale ont été rapportés suite à une prise de méthotrexate quotidienne au lieu dhebdomadaire, en particulier chez les patients âgés ou chez des patients atteints de troubles cognitifs ou visuels.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES NEPHROTOXIQUES

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fievre jaune, virus des oreillons, virus rougeoleux, virus rubeoleux, virus varicelle-zona, virus vivant atténué de la grippe): risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle, et jusqu'à au moins six mois après larrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant lobjet de précaution demploi

+ Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les antivitamines K et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de lINR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AU METHOTREXATE

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi quinhibition de la dihydrofolate réductase).

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par lacide acétylsalicylique).

+ Phénylbutazone toutes formes y compris locales

Quelle que soit la dose de méthotrexate. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Kétoprofène : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Respecter un intervalle dau moins 12 heures entre larrêt ou le début dun traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

+ Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Risque daugmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

+ Acitrétine

Risque de majoration de lhépatotoxicité du méthotrexate. Si lassociation est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

Associations faisant lobjet de précautions demploi

+ Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à des doses antiagrégantes plaquettaires :avecméthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine :

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par lacide acétylsalicylique). Contrôle hebdomadaire de lhémogramme durant les premières semaines de lassociation. Surveillance accrue en cas daltération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine :

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par lacide acétylsalicylique). Contrôle hebdomadaire de lhémogramme durant les premières semaines de lassociation. Surveillance accrue en cas daltération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ AINS (autres quacide acétylsalicylique): méthotrexate utilisé à faibles doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : avec le méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 20 mg/semaine :

Risque daugmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité

Des troubles de la fertilité, une oligospermie et des troubles menstruels ont été rapportés chez lhumain durant le traitement par méthotrexate et pendant une courte période à larrêt de celui-ci.

Grossesse

Les études effectuées chez lanimal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène.

En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits.

Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Il convient déviter toute conception si lun des deux partenaires est traité.

Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après larrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.

Allaitement

Lallaitement est contre-indiqué en raison du passage du méthotrexate dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Certains effets mentionnés dans la rubrique « effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Lincidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence dadministration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections, sont dautres effets indésirables fréquemment signalés. Les ulcérations de la muqueuse buccale sont généralement les signes les plus précoces de toxicité.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe. Les catégories de fréquence sont définies de la façon suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Tableau des effets indésirables

Classe de système dorgane

Effet indésirable

Infections et infestations

Rare

Sepsis

Fréquence indéterminée

Infections (incluant septicémie fatale) ; pneumonie ; pneumonie à Pneumocystis carinii ; nocardiose ; histoplasmose ; cryptococcose ; zona ; hépatite à H. simplex ; H. simplex disséminé ; infection à cytomégalovirus (incluant la pneumonie à cytomégalovirus) ; réactivation dhépatite B ; aggravation dhépatite C

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent

Lymphome (incluant lymphome réversible)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Macrocytose

Peu fréquent

Insuffisance médullaire ; anémie ; thrombopénie

Très rare

Aplasie médullaire

Fréquence indéterminée

Agranulocytose ; pancytopénie ; leucopénie ; neutropénie ; adénopathies et syndromes lymphoprolifératifs (parfois réversibles) ; éosinophilie ; anémie mégaloblastique

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réactions anaphylactoïdes

Affections psychiatriques

Rare

Troubles de lhumeur ; troubles cognitifs transitoires

Affections du système nerveux

Très fréquent

Vertige

Peu fréquent

Leucoencéphalopathie; céphalées

Rare

Somnolence

Fréquence indéterminée

Pression du LCR augmentée ; neurotoxicité ; arachnoïdite ; paraplégie ; stupeur ; ataxie ; démence ; sensation vertigineuse

Affections oculaires

Rare

Vision floue ; troubles visuels graves, troubles visuels généralement associés à des signes de neurotoxicité

Très rare

Perte de la vue transitoire ; conjonctivite

Affections cardiaques

Rare

Hypotension

Affections vasculaires

Rare

Evénements thromboemboliques (incluant thrombose cérébrale, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombophlébite, thrombose de la veine rétinienne)

Très rare

Vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Pneumopathie interstitielle (certaines dissue fatale)

Rare

Fibrose pulmonaire

Fréquence indéterminée

Alvéolite ; dyspnée ; douleur thoracique ; hypoxie ; toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Douleurs abdominales

Peu fréquent

Anorexie, diminution de lappétit ; vomissements ; diarrhée ; stomatite

Rare

Ulcération et saignements gastro-intestinaux ; méléna ; entérite ; gingivite

Très rare

Hématémèse

Fréquence indéterminée

Perforation intestinale ; péritonite non infectieuse ; glossite ; nausées

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques

Rare

Fibrose chronique et cirrhose ; hépatite aiguë

Fréquence indéterminée

Insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Peu fréquent

Syndrome de Lyell ; syndrome de Stevens-Johnson ; alopécie

Rare

Erythème polymorphe ; rash érythémateux ; érosion douloureuse des plaques psoriasiques ; photosensibilité ; ulcération cutanée ; urticaire ; acné ; ecchymoses ; modification de la pigmentation ; prurit, nodulose

Très rare

Furonculose ; télangiectasies

Fréquence indéterminée

Syndrome dhypersensibilité médicamenteuse (DRESS); dermatite ; pétéchies

Affections musculo-squelettiques, systémiques

Rare

Arthralgie/myalgie

Fréquence indéterminée

Ostéonécrose

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Insuffisance rénale ; néphropathie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

Trouble urogénital

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare

Nodule

Très rare

Mort subite

Fréquence indéterminée

Fièvre ; frissons ; malaise ; fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosage par voie orale peuvent survenir lors dune prise accidentelle quotidienne au lieu dune prise hebdomadaire (prise unique ou fractionnée : voir rubrique 4.2). Dans certains cas, ces surdosages sont asymptomatiques. Les symptômes fréquemment rapportés suite à un surdosage par voie orale incluent ceux rapportés aux doses carcinologiques, en particulier des réactions hématologiques et gastro-intestinales comme, par exemple, une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie par aplasie médullaire, une mucite, une stomatite et/ou des ulcérations buccales, des nausées, des vomissements, des ulcérations et/ou un saignement gastro-intestinaux.

Des décès par surdosage ont été rapportés : ils sont le plus souvent liés à une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale ou une aplasie médullaire.

Traitement recommandé

Au vu du caractère du surdosage, le patient peut être au besoin pris en charge par une unité de soins intensifs appropriée. La prise en charge dun surdosage en méthotrexate consiste en ladministration le plus tôt possible de folinate de calcium (et non dacide folique). En effet, lefficacité du folinate de calcium est dautant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

Lhémodialyse standard et la dialyse péritonéale nont pas montré defficacité dans lélimination du méthotrexate. Cependant, lhémodialyse à haut débit et lhémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Code ATC : L01BA01

Le méthotrexate appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase, qui permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques.

Cette étape est nécessaire pour la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilate synthétase.

Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antimétabolite et un analogue de lacide folique. Il pénètre dans les cellules via un système de transport actif pour folates réduits. Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate-réductase. Les dihydrofolates doivent être réduits en tétrahydrofolates par cette enzyme pour pouvoir être utilisés comme vecteurs des groupes monocarbonés dans la biosynthèse de nucléotides puriques et de thymidylates. Par conséquent, le méthotrexate inhibe la synthèse et la réparation de lADN ainsi que la réplication cellulaire. Laffinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate est beaucoup plus grande que son affinité pour lacide folique ou lacide dihydrofolique ce qui explique pourquoi même de grandes quantités dacide folique ne contrent pas les effets du méthotrexate. Le médicament semble également provoquer une augmentation de la désoxyadénosine triphosphate intracellulaire, qui inhiberait la réduction des ribonucléotides et la polynucléotide ligase, une enzyme impliquée dans la synthèse et la réparation de lADN.

Les tissus à prolifération active comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules ftales, la muqueuse buccale et intestinale, la spermatogonie et les cellules vésicales sont en général plus sensibles aux effets du méthotrexate. La prolifération des cellules étant accrue, le méthotrexate pourrait être en mesure de freiner la croissance des tissus malins sans atteinte irréversible des tissus normaux.

Dans le psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est nettement supérieure à celle de la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue la base de lemploi du méthotrexate pour contrôler le processus psoriasique.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le mécanisme daction précis du méthotrexate est inconnu. Il est administré en monothérapie en traitement de fond antirhumatismal ou en association à dautres traitements.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Chez ladulte, labsorption du médicament administré par voie orale semble dépendre de la dose. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. Une variabilité de labsorption du méthotrexate a été décelée chez les sujets recevant un traitement par voie orale, du fait de la dénudation épithéliale induite par le médicament, des modifications de la motilité et des altérations de la flore intestinale. Les concentrations sériques maximales pouvant être atteintes après administration orale sont légèrement inférieures à celles observées après injection intramusculaire du médicament ; ces valeurs maximales sont atteintes en 1 à 4 heures après administration orale.

Distribution

Le méthotrexate est largement distribué dans les tissus corporels, les concentrations les plus élevées se trouvant dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau.

Le méthotrexate diffuse dans les érythrocytes et le liquide synovial.

Le méthotrexate administré par voie orale ne traverse pas la barrière hématocéphalo-rachidienne aux doses thérapeutiques.

De faibles quantités ont été décelées dans la salive et le lait maternel.

Le médicament traverse la barrière placentaire.

Métabolisme

Le métabolisme représente 10 à 40 % de la dose administrée. Il semble exister un cycle entérohépatique.

A faibles doses, le méthotrexate ne semble pas subir de métabolisme significatif. Après administration de doses élevées, le méthotrexate subit un métabolisme hépatique et intracellulaire et il est transformé en polyglutamates qui peuvent être reconvertis en méthotrexate par des enzymes hydrolases. Ces polyglutamates sont des inhibiteurs de la dihydrofolate-réductase et de la thymidylate-synthétase. De faibles quantités de polyglutamates peuvent demeurer dans les tissus pendant de longues périodes. La rétention et laction prolongée de ces métabolites actifs varient selon les cellules, tissus et tumeurs. Une petite quantité du médicament peut être métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate aux doses habituellement prescrites. Le métabolite 7-OH méthotrexate n'a pas été retrouvé aux faibles doses administrées. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans leau est 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère. Le méthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale après une administration par voie orale.

La demi-vie terminale enregistrée pour le méthotrexate est denviron trois à dix heures chez les patients traités par le méthotrexate pour un psoriasis ou une polyarthrite rhumatoïde.

Elimination

Lexcrétion rénale constitue la principale voie délimination et dépend de la dose et de la voie dadministration.

Lexcrétion rénale se fait par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une élimination non linéaire due à la saturation de la réabsorption tubulaire rénale a été observée chez des patients atteints de psoriasis, à des doses comprises entre 7,5 et 30 mg. Une insuffisance rénale ainsi que lutilisation concomitante de médicaments tels que des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les concentrations sériques de méthotrexate. Il a été fait état dune excellente corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

La clairance totale du méthotrexate est en moyenne de 12 l/h, mais les vitesses de la clairance varient grandement et diminuent généralement aux doses élevées. Le retard de clairance du médicament a été identifié comme lun des principaux facteurs responsables de la toxicité du méthotrexate. Certains ont émis lhypothèse que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépendait davantage de la durée de lexposition au médicament que de la concentration maximale atteinte. Lorsque lélimination du médicament est plus longue chez un patient en raison dune fonction rénale altérée, dun épanchement dans un troisième secteur ou pour dautres causes, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent demeurer élevées pendant de longues périodes.

Effets de lalimentation

La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale nest pas réduite par la prise daliments et il peut être administré à tout moment, sans tenir compte des repas.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Pouvoir mutagène

La DL50 du composé était de 180 mg/kg par voie orale chez le rat. La tolérance du méthotrexate augmentait avec lâge chez la souris. Les principales cibles après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal (GI).

Les effets toxiques après administration répétée de méthotrexate ont été évalués chez des souris et des rats. Les principales cibles du méthotrexate chez les animaux susmentionnés étaient le système hémolymphopoïétique, le tractus GI, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance de doses chroniques de méthotrexate augmentait avec lâge chez la souris.

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant dutiliser le méthotrexate en association avec dautres médicaments, en particulier chez lenfant et le jeune adulte.

Cancérogenèse

On a fait état, chez lanimal, dun pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut-être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez lhomme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez lanimal, nont pas permis de tirer des conclusions. Bien que des données montrent que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques dans les cellules somatiques animales et les cellules de la moelle osseuse humaines, la signification clinique demeure incertaine.

Pouvoir tératogène

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts ftales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez la femme en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Flacon :

Conserver le flacon dans lemballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Plaquettes :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans lemballage extérieur, à labri de la lumière et de lhumidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

8, 12, 16, 20 et 24 comprimés en flacons (Polyéthylène)

12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 334 980 3 0 : 8 comprimés en flacon (Polyéthylène)

·34009 334 982 6 9 : 12 comprimés en flacon (Polyéthylène)

·34009 334 983 2 0 : 16 comprimés en flacon (Polyéthylène)

·34009 334 984 9 8 : 20 comprimés en flacon (Polyéthylène)

·34009 334 985 5 9 : 24 comprimés en flacon (Polyéthylène)

·34009 300 678 4 0 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

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source: ANSM - Mis à jour le : 28/04/2017

Dénomination du médicament

NOVATREX 2,5 mg, comprimé

Méthotrexate

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que NOVATREX 2,5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NOVATREX 2,5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre NOVATREX 2,5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NOVATREX 2,5 mg, comprimé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE NOVATREX 2,5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasique - code ATC : L01BA01

Ce médicament est préconisé dans le traitement:

·de la polyarthrite rhumatoïde active (maladie chronique des articulations);

·de certaines formes sévères de psoriasis (maladie de la peau).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NOVATREX 2,5 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Vous devez discuter avec votre médecin des risques et des bénéfices de la prise de NOVATREX avant de commencer ce traitement. Il est très important de prendre votre traitement exactement comme votre médecin vous la prescrit. Une prise quotidienne de NOVATREX, ou une prise à une dose plus importante que celle qui vous a été prescrite peut entrainer des maladies graves, voire le décès.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Si vos défenses immunitaires sont diminuées, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais NOVATREX 2,5 mg, comprimé :

·grossesse, femmes et hommes en âge de procréer et ne prenant pas de contraception fiable pendant le traitement. La prise de NOVATREX par la femme ou par son partenaire avant ou pendant la grossesse peut provoquer des anomalies de lenfant à la naissance. Les femmes et les hommes doivent utiliser un moyen de contraception fiable pendant le traitement par NOVATREX, et après son arrêt (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

·allaitement,

·allergie au méthotrexate ou à l'un des composants de NOVATREX,

·insuffisance respiratoire chronique,

·insuffisance rénale sévère,

·atteinte hépatique sévère (maladie grave du foie),

·syndrome dimmunodéficience acquise (SIDA),

·en association avec les vaccins vivants atténués, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, lacide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique 4.5).

Avertissements et précautions

Une surveillance biologique régulière est nécessaire:

·de l'état sanguin (numération formule sanguine, plaquettes): surveillance hebdomadaire pendant les 3 premiers mois puis mensuelle

·de l'état rénal (urée, créatinine)

·de l'état hépatique (albumine, transaminases, bilirubine) : surveillance mensuelle

Le traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE.

Celle-ci comporte habituellement:

·un examen médical,

·des examens biologiques précisant:

ol'état du sang (numération formule sanguine, plaquettes),

oles fonctions hépatique et rénale.

Cette surveillance médicale sera particulièrement étroite en cas de :

·tabagisme,

·antécédents d'affection hépatique, pulmonaire, rénale ou hématologique,

·maladie pulmonaire suspectée,

·obésité, diabète, ulcère de l'estomac ou du duodénum en évolution.

Prévenez votre médecin sans tarder :

·si vous présentez des symptômes évocateurs d'une pathologie pulmonaire (toux sèche, difficulté à respirer, fièvre),

·si vous présentez des symptômes évocateurs d'une infection (fièvre, maux de gorge, fatigue),

·si vous présentez des symptômes évocateurs d'un ulcère (douleur abdominale, rejet de sang par la bouche, présence de sang dans les selles, coloration des selles en noir),

·si vous présentez des réactions cutanées,

·si vous êtes exposés à la varicelle ou au zona et que vous navez pas eu ces maladies auparavant,

·si vous présentez des saignements ou des contusions inhabituels, du sang dans les urines ou dans les selles, ou des taches rouges sur la peau,

·en cas de vomissements, diarrhée et déshydratation,

·si vous devez être vacciné. Lefficacité de certains vaccins peut être diminuée pendant votre traitement par NOVATREX, et les vaccins « vivants » doivent être évités ; discutez-en avec votre médecin ou votre pharmacien.

·en cas de diminution des défenses immunitaires,

·si vous présentez des symptômes évocateurs dune atteinte des cellules sanguines (fatigue, fièvre, saignements anormaux).

·Le méthotrexate doit être évité en association avec la phénytoïne (fosphénytoïne), les pénicillines, lacitrétine, la ciprofloxacine.

·Le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine doit être évité avec le kétoprofène, avec les autres AINS, avec les antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons (voir rubrique 4.5).

NOVATREX peut rendre votre peau sensible au soleil, ainsi, évitez lexposition au soleil et nutilisez pas de lampe à bronzer sans en discuter avec votre médecin ou votre pharmacien.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et NOVATREX 2,5 mg, comprimé

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec les vaccins vivants atténués, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, lacide acétylsalicylique utilisé aux doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires lorsque le méthotrexate est utilisé aux doses supérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique « Ne prenez jamais NOVATREX 2,5 mg, comprimé dans les cas suivants »).

Ce médicament DOIT ETRE EVITE en association :

·avec la phénytoïne (fosphénytoïne), les pénicillines, lacitrétine, la ciprofloxacine,

·avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine : le kétoprofène, les autres AINS avec les antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons (voir « Avertissements et précautions »).

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, notamment de l'aspirine ou substances apparentées (salicylés), certains AINS, le probénécide, le triméthoprime même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

NOVATREX 2,5 mg, comprimé avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Le méthotrexate peut nuire à votre enfant.

Ce médicament est donc contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Avant de commencer un traitement par méthotrexate, assurez-vous que vous n'êtes pas enceinte.

Il convient ensuite, pendant toute la durée du traitement, d'utiliser ou de maintenir une méthode contraceptive fiable.

Celle-ci sera poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.

En cas de grossesse ou de désir de grossesse, prévenez immédiatement votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets secondaires, tels que la somnolence et la fatigue peuvent affecter la conduite de véhicule ou l'utilisation de machines.

NOVATREX 2,5 mg, comprimé contient du lactose

3. COMMENT PRENDRE NOVATREX 2,5 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Posologie

Ce médicament ne doit pas être pris tous les jours. Vous devez prendre strictement la dose prescrite 1 seule fois par semaine selon le jour indiqué sur l'ordonnance.

En cas de doute, contactez votre médecin ou votre pharmacien

La posologie de ce médicament est adaptée à chaque cas par le médecin. Vous devez prendre NOVATREX le jour de la semaine que le médecin a précisé sur lordonnance.

A titre indicatif:

·dans la polyarthrite rhumatoïde, la dose varie de 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique,

·dans le psoriasis, la dose varie entre 3 et 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Quelle que soit l'indication, l'institution du traitement et ses ajustements ne doivent pas dépasser 10 comprimés par semaine.

Une prise quotidienne de NOVATREX, y compris à de faibles doses et sur une durée limitée, ou la prise dune dose plus importante que celle qui vous a été prescrite peut entrainer des problèmes graves, nécessitant souvent lhospitalisation et pouvant conduire au décès.

Mode d'administration

Voie orale.

Avaler les comprimés avec un verre d'eau.

Si vous avez l'impression que l'effet de NOVATREX n'est pas celui attendu, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez pris plus de NOVATREX 2,5 mg, comprimé que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre NOVATREX 2,5 mg, comprimé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre et contactez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre NOVATREX 2,5 mg, comprimé :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

·Des modifications du bilan sanguin, telles quune baisse du nombre des globules blancs, des plaquettes ou de lhémoglobine, pouvant se manifester par un saignement des gencives, des bleus, une fièvre. Un contrôle régulier de l'hémogramme permettra de surveiller le traitement. Des cas de maladies graves du sang (leucémie et lymphome, parfois réversibles) ont été peu fréquemment décrits.

·Des déficiences de la moelle osseuse telles quune insuffisance de production des cellules du sang ou très rarement une aplasie médullaire,

·Une inflammation des ganglions lymphatiques,

·Des réactions allergiques,

·Des troubles de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale définitive,

·Des troubles de la fonction du foie (augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, insuffisance hépatique, cirrhose),

·Des troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales (parfois dinstallation brutale, signes dune possible péritonite), perte de l'appétit, ulcérations ou inflammation douloureuse de la bouche ou des lèvres, sang dans les selles (selles rouges ou noires), vomissements de sang,

·Des troubles neurologiques: fatigue inhabituelle, maux de tête, vertiges, étourdissements, troubles de l'humeur, de la mémoire, fourmillements, paralysie des membres, manque de coordination des mouvements,

·Des maladies pulmonaires sévères, parfois fatales, qui peuvent se manifester par une toux, des difficultés respiratoires, une fièvre,

·Des éruptions cutanées, acné, urticaire, rougeur des extrémités, démangeaisons, ulcérations cutanées et muqueuses, chute des cheveux, apparition de cloques sur la peau ou les muqueuses, éruption après exposition au soleil, modification localisée de la couleur de la peau, nodules sous la peau, érosion douloureuse des plaques de psoriasis, taches cutanées de couleur rouge à violacée,

·Une diminution de la résistance aux infections,

·Une conjonctivite, une vision trouble, une diminution ou une perte de la vision,

·Une chute de la pression artérielle,

·Des malaises,

·Une somnolence,

·Des frissons,

·Des douleurs dans les articulations ou les muscles,

·Des douleurs osseuses,

·Formation de caillots dans les vaisseaux sanguins, inflammation des artères,

·Des infections parfois sévères, pouvant être fatales, notamment pulmonaires, une septicémie. Un zona.

Ces troubles peuvent survenir même si le traitement a un effet favorable. Veuillez en parler avec votre médecin.

Vous devez contacter immédiatement votre médecin et arrêter de prendre NOVATREX en cas :

·de fièvre, de toux ou de difficulté à respirer,

·de faiblesse ou de fatigue inhabituelle,

·de diarrhée, de vomissements ou de douleurs abdominales,

·déruption cutanée,

·de saignement,

·de maux de tête importants,

·de coloration jaune des yeux ou de la peau.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER NOVATREX 2,5 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Flacon :

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Plaquettes :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans lemballage extérieur, à labri de la lumière et de lhumidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient NOVATREX 2,5 mg, comprimé   Retour en haut de la page

·La substance active est:

Méthotrexate . 2,5 mg

Pour un comprimé.

·Les autres composants sont:

Le lactose monohydraté, l'amidon de maïs prégélatinisé, le stéarate de magnésium, l'hydroxyde de sodium.

Quest-ce que NOVATREX 2,5 mg, comprimé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé. Flacon de 8, 12, 16, 20 et 24 comprimés ou plaquette de 12 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, avenue du Docteur Lannelongue

75014 PARIS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER PFE FRANCE

23-25, avenue du Docteur Lannelongue

75014 PARIS

Fabricant  Retour en haut de la page

HAUPT PHARMA GMBH

PFAFFENRIEDER STRASSE 5

82515 WOLFRATSHAUSEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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