NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé

source: ANSM - Mis à jour le : 18/06/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé contient 200 mg de névirapine anhydre.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 464 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, ovale, biconvexe de 19 mm dépaisseur, avec une barre de cassure sur chaque face, gravé « NE » et « 200 » de part et dautre de la barre de cassure sur une face du comprimé et « M » sur lautre face.

La barre de cassure nest là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

NEVIRAPINE MYLAN est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de tout âge infectés par le VIH-1 (voir rubrique 4.4).

L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix dun traitement à la suite dun traitement par NEVIRAPINE MYLAN doit être basé sur lexpérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

NEVIRAPINE MYLAN doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie

Patients âgés de 16 ans et plus

La posologie recommandée de NEVIRAPINE MYLAN est d'un comprimé à 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées) puis d'un comprimé à 200 mg deux fois par jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

Population pédiatrique (adolescent)

Les comprimés de NEVIRAPINE MYLAN dosés à 200 mg, selon la posologie décrite ci-dessus, conviennent aux enfants les plus grands, notamment les adolescents, de moins de 16 ans et pesant plus de 50 kg ou dont la surface corporelle est supérieure à 1,25 m2 selon la formule de Mosteller. Pour les enfants de ce groupe dâge pesant moins de 50 kg ou dont la surface corporelle est inférieure à 1,25 m2, une suspension orale est disponible sous forme de suspension buvable dont la posologie peut être ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de néviparine, suspension buvable)

NEVIRAPINE MYLAN peut être pris avec ou sans nourriture.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnelle de 200 mg de néviparine après chaque dialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr ≥ 20ml/min ne nécessitent pas dadaptation de dose, voir rubrique 5.2.

Insuffsance hépatique

La néviparine ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent pas dadaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

La néviparine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, la posologie de NEVIRAPINE MYLAN ne doit pas être augmentée tant que les troubles cutanés persistent. Les cas déruption cutanée isolée doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4). La posologie de 200 mg une fois par jour de néviparine ne doit pas être poursuivie au-delà dune durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison dun possible risque de sous-exposition et de résistance.

Tout traitement par néviparine interrompu pendant plus de sept jours doit être réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la période dinitiation de 2 semaines.

Pour les manifestations de toxicité du produit nécessitant linterruption du traitement par néviparine, voir rubrique 4.4.

Mode dadministration

Les comprimés doivent être pris avec une boisson et ils ne doivent être ni écrasés ni mâchés

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients.

NEVIRAPINE MYLAN ne doit pas être ré-administré aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite dune éruption cutanée sévère, dune éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions dhypersensibilité ou de manifestations cliniques dhépatite liées à ladministration de névirapine.

NEVIRAPINE MYLAN ne doit pas être administré en cas dinsuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux dASAT ou dALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusquà ce que les taux de base dASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.

NEVIRAPINE MYLAN ne doit pas être ré-administré à des patients ayant présenté, lors dun précédent traitement par la névirapine, des taux dALAT ou dASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de névirapine (voir rubrique 4.4).

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en même temps que la prise de NEVIRAPINE MYLAN du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

NEVIRAPINE MYLAN doit être administré en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

NEVIRAPINE MYLAN ne doit pas être utilisé comme le seul traitement antirétroviral étant donné quun antirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par la névirapine constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin de déceler léventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell) et dhépatite /insuffisance hépatique sévères.

Le risque de réactions hépatiques ou de réactions cutanées est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé (> 250/mm3 chez les femmes adultes et > 400/mm3 chez les hommes adultes) lors de linitiation du traitement par la névirapine sont associés à un risque plus élevé d'événements indésirables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique dARN du VIH-1 détectable - cest-à-dire une concentration ≥ 50 copies/ml - à l'instauration du traitement par la névirapine. Etant donné que des cas dhépatotoxicité sévères et menaçant le pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement par la névirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique dARN du VIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel.

Dans certains cas, latteinte hépatique a progressé malgré larrêt du traitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes dhépatite, une réaction cutanée sévère ou des réactions dhypersensibilité doivent arrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement par la névirapine ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou dhypersensibilité (voir rubrique 4.3).

La posologie recommandée doit être strictement respectée, en particulier au cours de la période initiale de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Atteintes cutanées

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, y compris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement. Il sagit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyell et de réactions dhypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines de traitement. En cas de survenue dune éruption isolée, son évolution doit être étroitement surveillée. L'administration de la névirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou dune éruption accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, dème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. La névirapine doit être interrompu définitivement chez tout patient présentant une réaction dhypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux et datteintes viscérales telles quhépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

L'administration de NEVIRAPINE MYLAN à une dose supérieure à la posologie recommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité des effets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromes de Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de NEVIRAPINE MYLAN.

Ladministration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement par NEVIRAPINE MYLAN), ne semble pas réduire lincidence des éruptions cutanées liées au traitement par la névirapine, et pourrait être associée à une augmentation de lincidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue datteintes cutanées sévères, ont été identifiés : non respect de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entre lapparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanée que les hommes, quelles reçoivent ou non un traitement comprenant de la névirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients quune des principales manifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas de survenue dune éruption cutanée et déviter tout retard entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période. Les patients doivent également être informés quen cas de survenue dune éruption cutanée au cours des deux premières semaines de traitement, la posologie de NEVIRAPINE MYLAN ne doit pas être augmentée tant que persiste léruption cutanée. La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivie au-delà dune durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison dun possible risque de sous-exposition et de résistance.

En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant de signes généraux (par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, dème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaise général), le patient doit interrompre le traitement et consulter immédiatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administré dans ce cas.

En cas de survenue dun rash possiblement associé à la prise de névirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Les patients présentant une élévation modérée à sévère des taux dASAT ou ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, doivent arrêter définitivement le traitement par la névirapine.

En cas de survenue dune réaction dhypersensibilité, (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que datteintes viscérales telles quhépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), le traitement par la névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doit pas être réintroduit (voir rubrique 4.3).

Atteintes hépatiques

Des manifestations dhépatotoxicité sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas fatals dhépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cette période et une surveillance doit être maintenue à intervalles réguliers pendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux dALAT ou dASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeur normale et/ou une co-infection avec les virus de lhépatite chronique virale B et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risque plus élevé de survenue deffets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitement par la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plus élevé de développer des évènements indésirables hépatiques. Les femmes ont 3 fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), et les patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors de linitiation du traitement par la névirapine ont également un risque plus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Au cours dune étude rétrospective, conduite principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ ml, les femmes ayant des taux de CD4 > 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 < 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatique dARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 > 400 cellules/mm3 par comparaison aux hommes avec des taux de CD4 < 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n'a pas été observé chez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable (cest-à-dire une concentration <50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont lune des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, et quelles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité darrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs dune hépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des tests de la fonction hépatique.

Surveillance hépatique

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doit être effectué avant le début du traitement par la névirapine et à intervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez des patients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premières semaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux denzymes hépatiques ont été fréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT ne nécessite pas larrêt du traitement par la névirapine.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puis régulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs dune hépatite et/ou dune réaction dhypersensibilité.

En cas délévation des taux dALAT ou dASAT à des valeurs supérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. NEVIRAPINE MYLAN ne doit pas être administré en cas de taux dASAT ou dALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusquà ce que les taux de base dASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne les signes précoces ou les symptômes dhépatite (anorexie, nausées, ictère, bilirubinurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à la palpation). Les patients doivent être informés de la nécessité dune consultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas délévation des taux dALAT ou dASAT supérieure à 5 fois la normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatement arrêté. En cas de retour aux valeurs initiales des taux dALAT ou dASAT et si le patient na pas présenté de signes cliniques ou de symptômes dhépatite, de rash, de symptômes généraux ou dautres signes suggérant une atteinte des organes, une ré-administration de la névirapine peut être envisagée, au cas par cas, à la posologie initiale de 200 mg par jour pendant 14 jours puis en augmentant cette dose à 400 mg par jour. Dans ce cas une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, le traitement doit être définitivement arrêté.

En cas de survenue de manifestations cliniques dhépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques à lexception des gamma-GT), la névirapine doit être définitivement arrêté. NEVIRAPINE MYLAN ne doit pas être ré-administré chez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestations cliniques dhépatite liées à ladministration de névirapine.

Maladie hépatique

La tolérance et lefficacité de NEVIRAPINE MYLANnont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. NEVIRAPINE MYLAN est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de ladministration de névirapine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Autres mises en garde

Prophylaxie post-exposition : Des cas dhépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont été rapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisation non validée). Aucune étude spécifique évaluant lutilisation de NEVIRAPINE MYLAN à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement en termes de durée de traitement na été réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à dautres traitements anti-rétroviraux nétant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, des pathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues sous traitement, y compris des infections opportunistes.

Aucune donnée n'indique que la névirapine associée à dautres traitements anti-rétroviraux puisse réduire le risque de transmission du VIH-1 par voie sexuelle ou sanguine.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par NEVIRAPINE MYLANla prise de toute méthode hormonale autre que celle du DMPA (acétate de dépo-médroxyprogestérone) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple préservatif masculin). Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement postménopausique à base dhormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par la névirapine.

Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à lorigine de ces anomalies nest pas complètement élucidé. Lhypothèse dune relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase dune part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse dautre part a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels quun âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels quune plus longue durée de traitement anti-rétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. Lexamen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique 4.8).

Au cours détudes cliniques, la névirapine a été associé à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en labsence détudes spécifiques menées sur le rôle éventuel de la névirapine dans la modification du risque cardio-vasculaire chez les patients infectés par le VIH, limpact clinique de ces résultats nest pas connu. Le choix des antirétroviraux doit être principalement guidé par leur efficacité antivirale.

Ostéonécrose : Létiologie est considérée comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas dostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical sils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association dantirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que lutilisation concomitante de rifampicine et de névirapine nest pas recommandée (voir rubrique 4.5)

Lactose : NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé contient 464 mg de lactose par dose journalière maximale recommandée. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares dintolérance au galactose, comme la galactosémie, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucosegalactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A et potentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal deux à quatre semaines après l'initiation du traitement.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A et CYP2B6.

Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450, associés à la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tampon alcalin.

Les données dinteraction présentées correspondent aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90% (90% IC) quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ­ = Augmenté, ¯ = Diminué, « = Pas deffet

Médicaments par classes thérapeutiques

Interaction

Recommandations concernant la co-administration

ANTI-INFECTIEUX

ANTIRETROVIRAUX

INTIs

Didanosine 100-150 mg deux fois par jour

Didanosine ASC «1,08 (0,92-1,27)

Didanosine Cmin ND

Didanosine Cmax «0,98 (0,79-1,21)

La didanosine et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Lamivudine 150mg deux fois par jour

La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine nont pas été modifiés suggérant que la névirapine na aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine.

La lamivudine et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Stavudine : 30/40mg deux fois par jour

Stavudine ASC «0,96 (0,89-1,03)

Stavudine Cmin ND

Stavudine Cmax «0,94 (0,86-1,03)

Nevirapine: les concentrations plasmatiques nont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques.

La stavudine et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Ténofovir 300 mg une fois par jour

Les concentrations plasmatiques de

ténofovir ne sont pas modifiées lors de coadministration avec de la névirapine.

Les concentrations plasmatiques de

névirapine nont pas été modifiées par la co-administration de Ténofovir.

Le ténofovir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Zidovudine 100-200 mg trois fois par jour

Zidovudine ASC ¯ 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudine Cmin ND

Zidovudine Cmax ¯ 0,70 (0,49-1,04)

Névirapine: ses paramètres pharmacocinétiques nont pas été modifiés par la zidovudine.

La zidovudine et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

INNTIs

Efavirenz 600 mg une fois par jour

Efavirenz ASC ¯ 0,72 (0,66-0,86)

Efavirenz Cmin ¯ 0,68 (0,65-0,81)

Efavirenz Cmax ¯ 0,88 (0,77-1,01)

Lassociation éfavirenz et névirapine nest pas recommandée à cause dune toxicité accrue et de labsence de bénéfice en terme defficacité par rapport à ladministration dun INNTI seul.

IPs

Atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour 400/100mg une fois par jour

Atazanavir/r 300/100mg:

Atazanavir ASC ¯ 0,58 (0,48-0,71)

Atazanavir Cmin ¯ 0,28 (0,20-0,40)

Atazanavir Cmax ¯ 0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100mg

Atazanavir ASC ¯ 0,81 (0,65-1,02)

Atazanavir Cmin ¯ 0,41 (0,27-0,60)

Atazanavir Cmax «1,02 (0,85-1,24)

(comparé à 300/100mg sans névirapine)

Névirapine ASC ­ 1,25 (1,17-1,34)

Névirapine Cmin ­ 1,32 (1,22-1,43)

Névirapine Cmax ­ 1,17 (1,09-1,25)

Lassociation atazanavir /ritonavir et névirapine nest pas recommandée.

Darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour

Darunavir ASC ­ 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir Cmin « 1,02 (0,79-1,32)

Darunavir Cmax ­ 1,40 (1,14-1,73)

Névirapine ASC ­ 1,27 (1,12-1,44)

Névirapine Cmin ­ 1,47 (1,20-1,82)

Névirapine Cmax ­ 1,18 (1,02-1,37)

Le darunavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Fosamprénavir 1400 mg deux fois par jour

Amprénavir ASC ¯ 0,67 (0,55-0,80)

Amprénavir Cmin ¯ 0,65 (0,49-0,85)

Amprénavir Cmax ¯ 0,75 (0,63-0,89)

Névirapine ASC ­ 1,29 (1,19-1,40)

Névirapine Cmin ­ 1,34 (1,21-1,49)

Névirapine Cmax ­ 1,25 (1,14-1,37)

La co-administration de fosamprénavir et de névirapine nest pas recommandée si le fosamprénavir nest pas associé au ritonavir.

Fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour

Amprénavir ASC « 0,89 (0,77-1,03)

Amprénavir Cmin ¯ 0,81 (0,69-0,96)

Amprénavir Cmax « 0,97 (0,85-1,10)

Névirapine ASC ­ 1,14 (1,05-1,24)

Névirapine Cmin ­ 1,22 (1,10-1,35)

Névirapine Cmax ­ 1,13 (1,03-1,24)

Le fosamprénavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Lopinavir/ritonavir (capsule molle) 400/100 mg deux fois par jour

Chez des patients infectés par le VIH :

Lopinavir ASC ¯ 0,73 (0,53-0,98)

Lopinavir Cmin ¯ 0,54 (0,28-0,74)

Lopinavir Cmax ¯ 0,81 (0,62-0,95)

Une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules molles) ou 500/125 mg (5 comprimés à 100/25 mg chacun) deux fois par jour, au cours dun repas, est recommandée en cas dassociation à la névirapine. Aucun ajustement posologique de la névirapine nest nécessaire lors dune coadministration avec du lopinavir.

Lopinavir/ritonavir (solution buvable) 300/75 mg/m2 deux fois par jour

Chez lenfant :

Lopinavir ASC ¯ 0,78 (0,56-1,09)

Lopinavir Cmin ¯ 0,45 (0,25-0,82)

Lopinavir Cmax ¯ 0,86 (0,64-1,16)

Chez les enfants, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 300/75 mg/m² deux fois par jour, au cours dun repas, doit être envisagée lorsque lopinavir/ritonavir est coadministré avec la névirapine, en particulier chez les patients pour qui une diminution de la sensibilité au lopinavir/ritonavir est suspectée.

Nelfinavir 750 mg trois fois par jour

Nelfinavir

ASC « 1,06 (0,78-1,14)

Cmin «0,68 (0,50-1,5)

Cmax « 1,06 (0,92-1,22)

Métabolite Nelfinavir M8 :

ASC¯ 0,38 (0,30-0,47)

Cmin ¯ 0,34 (0,26-0,45)

Cmax ¯ 0,41 (0,32-0,52)

Névirapine: les concentrations

plasmatiques nont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques.

Le nelfinavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Ritonavir 600 mg deux fois par jour

Ritonavir ASC« 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir Cmin « 0,93 (0,76-1,14)

Ritonavir Cmax « 0,93 (0,78-1,07)

Névirapine : La co-administration de

ritonavir ne produit pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de névirapine.

Le ritonavir et la névirapine

peuvent être associés sans

ajustement posologique.

Saquinavir/ritonavir

Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine.

Le saquinavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour

Aucune étude spécifique dinteraction na été conduite.

Les données limitées issues dune étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20% de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative.

Le tipranavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

INHIBITEURS DENTREE

Enfuvirtide

En raison du métabolisme de lenfuvirtide, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative nest attendue entre lenfuvirtide et la névirapine.

Lenfuvirtide et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Maraviroc 300 mg une fois par jour

Maraviroc ASC «1,01 (0,60-1,55)

Maraviroc Cmin ND

Maraviroc Cmax «1,54 (0,94-2,52)

(comparé à des valeurs historiques)

Les concentrations de névirapine nont pas été mesurées; aucun effet nest attendu.

Le maraviroc et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

INHIBITEURS DE LINTEGRASE

Raltégravir 400 mg deux fois par jour

Aucune donnée clinique nest disponible. Aucune interaction nest attendue entre le raltegravir et la névirapine, en raison du métabolisme du raltégravir.

Le raltégravir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine 500 mg deux fois par jour

Clarithromycine ASC ¯ 0,69 (0,62-0,76)

Clarithromycine Cmin ¯ 0,44 (0,30-0,64)

Clarithromycine Cmax ¯ 0,77 (0,69-0,86)

Métabolite 14-OH clarithromycine ASC ­1,42 (1,16-1,73)

Métabolite 14-OH clarithromycine Cmin «0 (0,68-1,49)

Métabolite 14-OH clarithromycine Cmax ¯1,47 (1,21-1,80)

Névirapine ASC ­ 1,26

Névirapine Cmin ­ 1,28

Névirapine Cmax ­ 1,24

(comparé à des valeurs historiques)

Lexposition à la clarithromycine a été diminuée de façon significative, lexposition au métabolite 14-OH a été augmentée. Le métabolite actif ayant une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, lactivité globale contre lagent pathogène peut être altérée. Des alternatives thérapeutiques à la clarithromycine, comme lazithromycine, doivent être envisagées. Un suivi attentif de la fonction hépatique est recommandé.

Rifabutine 150 ou 300 mg une fois par jour

Rifabutine ASC ­ 1,17 (0,98-1,40)

Rifabutine Cmin « 1,07 (0,84-1,37)

Rifabutine Cmax ­ 1,28 (1,09-1,51)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ­ 1,24 (0,84-1,84)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmin ­ 1,22 (0,86-1,74).

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmax ­ 1,29 (0,98-1,68).

Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9%) par rapport à des données de référence, sans signification clinique, a été rapportée.

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la rifabutine et de névirapine na été observé. La rifabutine et névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique. Cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de lexposition à la rifabutine, et peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière doit être portée en cas dadministration concomitante.

Rifampicine600 mg une fois par jour

Rifampicine ASC « 1,11 (0,96-1,28)

Rifampicine Cmin ND

Rifampicine Cmax « 1,06 (0,91-1,22)

Nevirapine ASC ¯ 0,42

Nevirapine Cmin ¯ 0,32

Nevirapine Cmax ¯ 0,50

(comparé à des valeurs historiques)

La co-administration de rifampicine et de Viramune nest pas recommandée (voir rubrique 4.4). La rifabutine peut être envisagée, comme alternative à la rifampicine, pour le traitement des patients coinfectés par la tuberculose et sous traitement par Viramune.

ANTIFONGIQUES

Fluconazole 200 mg une fois par jour

Fluconazole ASC « 0,94 (0,88-1,01)

Fluconazole Cmin «0 ,93 (0,86-1,01)

Fluconazole Cmax « 0,92 (0,85-0,99)

Névirapine : ­ 100% par rapport aux

valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule.

La prescription concomitante de ces deux médicaments doit saccompagner de la plus grande prudence et les patients doivent être surveillés étroitement du fait du risque daugmentation de lexposition à la névirapine.

Itraconazole 200 mg une fois par jour

Itraconazole ASC ¯ 0,39

Itraconazole Cmin ¯ 0,13

Itraconazole Cmax ¯ 0,62

Névirapine: il ny a pas eu de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine.

Une augmentation de la posologie de litraconazole doit être envisagée lorsque ces deux produits sont administrés de façon concomitante.

Kétoconazole 400 mg une fois par jour

Kétoconazole ASC ¯ 0,28 (0,20-0,40)

Kétoconazole Cmin ND

Kétoconazole Cmax ¯ 0,56 (0,42-0,73)

Névirapine : concentrations plasmatiques : ­ 1,15-1,28% (comparé à des valeurs historiques)

La co-administration de kétoconazole et de névirapine nest pas recommandée

ANTIACIDES

Cimétidine

Cimétidine: aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la cimétidine na été observé.

Névirapine Cmin ­ 1,07

La cimétidine et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

ANTITHROMBOTIQUES

Warfarine

Linteraction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique) est complexe, avec un risque, aussi biendaugmentation que de réduction du temps de coagulation lorsque ces médicaments sont utilisés de façon concomitante.

Une étroite surveillance de lactivité anticoagulante est nécessaire.

CONTRACEPTIFS

Acétate de dépomé-droxyprogestérone (DMPA) 150 mg tous les 3 mois

DMPA ASC «

DMPA Cmin «

DMPA Cmax «

Névirapine ASC ­ 1,20

Névirapine Cmax ­ 1,20

La co-administration de névirapine na pas affecté la suppression de lovulation induite par le DMPA. Le DMPA et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg

EE ASC ¯ 0,80 (0,67-0,97)

EE Cmin ND

EE Cmax « 0,94 (0,79-1,12)

Les contraceptifs hormonaux oraux comme méthode unique de contraception sont déconseillés chez les femmes traitées par la névirapine (voir rubrique 4.4). Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres

formes dapplication) autres que le DMPA en association avec la névirapine nont pas été établies en ce qui concerne le sécurité et lefficacité.

Noréthindrone (NET) 1.0 mg une fois par jour

NET ASC ¯ 0,81 (0,70-0,93)

NET Cmin ND

NET Cmax ¯ 0,84 (0,73-0,97)

SUBSTITUTIFS AUX OPIACES

Méthadone (dose individualisée)

Méthadone ASC ¯ 0,40 (0,31-0,51)

Méthadone Cmin ND

Méthadone Cmax ¯ 0,58 (0,50-0,67)

Les patients sous méthadone initiant un traitement par névirapine doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage éventuel et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence.

PRODUITS A BASE DE PLANTES

Hypericum perforatum

(Millepertuis)

Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de lutilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à linduction par le millepertuis des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à la névirapine (voir rubrique 4.3). Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de névirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à larrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de névirapine peut être nécessaire. Leffet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après larrêt du millepertuis.

Autres informations :

Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants: dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge davoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes nindiquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente nest disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable na été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée nest disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de la névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4). Lhépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 et une charge virale plasmatique dARN du VIH-1 détectable (≥ 50 copies/mL), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que labsence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ mL) et un taux de CD4 >250 cellules/ mm3, qui débutent un traitement par névirapine sapplique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

Allaitement

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par la névirapine.

Fertilité

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fécondité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il nexiste aucune étude spécifique sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

a. Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables le plus souvent décrits et imputés à la névirapine ont été des cas d'éruption cutanée, de réactions allergiques, dhépatites, des tests de la fonction hépatique anormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, d'asthénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.

Lexpérience acquise depuis la mise sur le marché de la névirapine montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves dhépatite/insuffisance hépatique et les réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que datteintes viscérales telles quhépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à ladministration de la névirapine, ont été rapportés : lestimation de leur fréquence de survenue est basée sur lanalyse groupée des données des essais cliniques concernant les événements considérés comme associés au traitement par la névirapine.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante : très fréquent (³1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000),

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : granulocytopénie*

Peu fréquent : anémie

*Dans létude 1100.1090 au cours de laquelle la majorité de ces effets indésirables (n=28) a été rapportés, lincidence des cas de granulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo (3,3%) que chez les patients sous névirapine (2,5%).

Affections du système immunitaire

Fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angidème, urticaire)

Peu fréquent : réaction cutanée avec éosinophilie et symptômes généraux**, réaction anaphylactique**

**Ces effets indésirables nont pas été observés chez les 1761 patients exposés à la névirapine dans les essais cliniques.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées

Affections hépato-biliaires

Fréquent : hépatite (incluant des cas dhépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital (1,4 %))

Peu fréquent : ictère

Rare : hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : rash (13,6 %)

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,1 %), angioedème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies

Peu fréquent : arthralgies

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent : pyrexie, fatigue

Investigations

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de lalanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de laspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques; hypertransaminasémie).

c. Description de certains effets indésirables

Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables suivants ont également été rapportés lors de ladministration de névirapine en association à dautres agents antirétroviraux: pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie. Ces événements indésirables sont fréquemment observés avec dautres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapine est administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probable que ces événements soient liés au traitement par la névirapine. Rarement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par une association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).

Des cas dostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue nest pas connue (voir rubrique 4.4).

Peau et tissu sous-cutané

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Les troubles de ce type ont été imputés à la névirapine chez 13,6 % des patients ayant reçu la névirapine en association à d'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.

Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des cas dhypersensibilité (réaction anaphylactique, angiooedème et urticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que datteintes viscérales telles quhépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voir rubrique 4.4).

Foie et voies biliaires

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiques des Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ont été rapportés. Des cas dhépatite (hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals dhépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était lélévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

d. Population pédiatrique

Au cours dune étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à ladministration de névirapine et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez lenfant. Au cours dune étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dans létude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6%). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson / Lyell ont été rapportés dans cette population.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une dose excessive. Des cas de surdosage à la névirapine ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusquà 15 jours. Ils se sont manifestés par des oedèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé à larrêt du traitement.

Population pédiatrique

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restait normal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AG01

Mécanisme d'action

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais na aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.

Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble disolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque lactivité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine na aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec léfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montré des effets additifs à antagonistes avec linhibiteur de protéase ritonavir ou avec linhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique.

Lactivité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par ladéfovir, médicament contre le virus de lhépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de lhépatite C.

Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. Lanalyse génotypique a montré lexistence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai dapparition dune résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires na pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.

Les changements phénotypiques et génotypiques des isolats de VIH-1 provenant de patients naïfs de traitement recevant soit la névirapine (n = 24) soit une association de névirapine et de ZDV (n = 14) ont été examinés au cours détudes de phase I/II dune durée de 1 à ≥12 semaines. Après une monothérapie dune semaine par la névirapine, les isolats de 3 patients sur 3 ont montré une diminution de la sensibilité à la névirapine en culture cellulaire. Au moins une mutation sur le gène de la transcriptase inverse résultant de la substitution des acides aminés K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C et G190A a été détectée dans des isolats du VIH-1 provenant de certains patients dès la fin de la 2e semaine suivant le début du traitement. Lors de la semaine 8 de la monothérapie par la névirapine, 100 % des patients testés (n = 24) montraient des isolats du VIH-1 présentant une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapine en culture cellulaire par rapport à linclusion, et au moins une des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine. Dix-neuf de ces patients (80 %) présentaient des isolats montrant des substitutions Y181C quelle que soit la dose.

Lanalyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins lune des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes :

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Résistances croisées

Lémergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la délavirdine et léfavirenz est attendue an cas dechec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant létravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de lintégrase ou les inhibiteurs dentrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque dune résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.

Résultats cliniques

La névirapine a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Études menées chez des patients naïfs de traitement

Étude 2NN

Létude sur ladministration de deux INNTI (2NN), randomisée, en ouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, névirapine et éfavirenz, administrés individuellement et simultanément.

1 216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une charge virale plasmatique dARN du VIH-1 >5 000 copies/ml à linclusion ont reçu les traitements suivants : névirapine 400 mg une fois par jour, névirapine 200 mg deux fois par jour, éfavirenz 600 mg une fois par jour ou névirapine (400 mg) et éfavirenz (800 mg) une fois par jour, plus stavudine et lamivudine pendant 48 semaines.

Le critère principal, léchec thérapeutique, a été défini comme une diminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique dARN du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives de plus de 50 copies/ml à partir de la semaine 24, ou une progression de la maladie (nouvel événement de grade C ou décès), ou un changement du traitement assigné.

Lâge médian a été de 34 ans et environ 64 % des patients étaient des hommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 a été de 170 et 190 cellules par mm3 dans les groupes névirapine deux fois par jour et éfavirenz, respectivement. Aucune différence significative na été observée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques à linclusion entre les groupes de traitement.

La comparaison principale defficacité prédéterminée a été effectuée entre le traitement par névirapine deux fois par jour et le traitement par éfavirenz. Les détails de cette comparaison defficacité principale sont fournis dans le tableau 1.

Tableau 1 : Nombre de patients ayant présenté un échec thérapeutique, détails de léchec thérapeutique, et nombre de patients présentant une charge virale plasmatique dARN du VIH <50 c/ml, à la semaine 48 (analyse en intention de traiter [ITT])

névirapine

200 mg deux fois par jour

(n = 387)

Éfavirenz

600 mg une fois par jour

(n = 400)

Échec thérapeutique avant ou lors de la semaine 48, % (IC à 95 %)

43,7 % (38,7 - 48,8)

37,8 % (33,0 - 42,7)

Détail de léchec (%)

Virologique

Progression

Changement de traitement

Changement permanent dINNTI (n)

Interruption temporaire dINNTI (n)

Antirétroviraux supplémentaires (n)

Changement non autorisé dINNTI (n)

ARV* jamais commencé (n)

18,9 %

2,8 %

22,0 %

61

13

1

1

9

15,3 %

2,5 %

20,0 %

51

8

1

1

19

Charge virale plasmatique de lARN du VIH-1 < 50 c/ml à 48 semaines, % (IC à 95 %)

65,4 % (60,4 - 70,1)

70,0 % (65,2 - 74,5)

* ARV = traitement antirétroviral

Bien que, d'une façon globale, les échecs de traitement aient été numériquement plus faibles dans le groupe éfavirenz que dans les groupes névirapine seule, les résultats de cette étude n'ont pas mis en évidence une supériorité de l'éfavirenz sur la névirapine deux fois par jour en terme d'échecs de traitement. Cependant, l'équivalence avec une marge de 10 % entre ces groupes de traitement n'a pas été mise en évidence, même si l'étude était suffisamment puissante pour une telle analyse. Le traitement par névirapine deux fois par jour et par éfavirenz n'étaient pas significativement différents (p=0,091) en terme d'efficacité, mesurée par l'incidence des échecs thérapeutiques. Aucune différence significative na été observée entre névirapine deux fois par jour et éfavirenz en ce qui concerne les éléments de léchec thérapeutique, notamment léchec virologique.

L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'éfavirenz (800 mg) a été associée à la plus forte fréquence d'événements indésirables cliniques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1%). L'association de névirapine et d'éfavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelle et ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun des traitements utilisé séparément, cette association n'est pas recommandée.

Vingt pour cent des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et 18% des patients ayant reçu l'éfavirenz ont eu au moins un événement indésirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée en tant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients (2,6%) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5%) recevant l'éfavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3% pour la névirapine deux fois par jour et de 4,5% pour l'éfavirenz. Parmi les patients avec une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceux co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7% et de 20% dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6% et 11,1% dans le groupe éfavirenz.

Suivi à 3 ans de létude 2NN

Il sagit dune étude multicentrique rétrospective comparant lefficacité antivirale à 3 ans de la névirapine et de léfavirenz en association à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participé à létude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayant participé à létude 2NN, qui faisaient encore lobjet dun suivi actif à la semaine 48 lorsque létude sest interrompue, et qui étaient encore traités dans le centre de létude, ont été sollicités pour participer à cette étude. Le critère principal de létude (pourcentage de patients ayant présenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires de létude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similaires à ceux de létude originale 2NN.

Le tableau 2 montre les principaux résultats defficacité de cette étude.

Tableau 2 : Nombre de patients présentant un échec thérapeutique, détails de léchec thérapeutique et nombre de patients présentant une charge virale plasmatique dARN du VIH < 400 copies/ml, entre les semaines 49 et 144 (analyse en ITT).

névirapine

200 mg deux fois par

jour (n = 224)

Éfavirenz

600 mg une fois par jour (n = 223)

Échec thérapeutique (%)

35,7

35,0

Échec virologique (>400 c/ml) (%)

5,8

4,9

Charge virale plasmatique de lARN du VIH-1 <400 c/ml à la semaine 144 (%)

87,2

87,4

Augmentation des CD4 (cellules/mm3)

+135

+130

Progression de la maladie / décès (%)

5,8

6,3

Une réponse durable à la névirapine pendant au moins 3 ans a pu être documentée par cette étude. Léquivalence avec une marge de 10 % a été démontrée entre névirapine 200 mg deux fois par jour et éfavirenz en ce qui concerne léchec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et les critères secondaires nont montré aucune différence statistiquement significative entre léfavirenz et névirapine 200 mg deux fois par jour.

Études menées chez des patients prétraités

Étude NEFA

Létude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évalué différentes options thérapeutiques chez des patients présentant une charge virale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant des inhibiteurs de la protéase (IP) était remplacé par la névirapine, éfavirenz ou abacavir. 460 adultes, dont les charges virales plasmatiques dARN du VIH-1 étaient inférieures à 200 c/ml au moins au cours des six derniers mois, et traités par deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins un IP, ont été randomisés pour remplacer linhibiteur de la protéase par névirapine (155 patients), éfavirenz (156) ou abacavir (149).

Le critère principal de létude a été le décès, la progression vers un syndrome dimmunodéficience acquise, ou une augmentation des charges virales dARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre. Les principaux résultats concernant le critère principal sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Résultats du traitement 12 mois après le remplacement dun traitement à base dIP

névirapine

(n=155)

éfavirenz

(n=156)

abacavir

(n=149)

Décès

1

2

1

Progression vers le SIDA

0

0

2

Echec virologique

-pendant la prise du médicament à létude

-après le changement du médicament à létude

14

8

6

7

5

2

16

16

0

Perdu de vue

3

6

8

Modification du traitement antirétroviral assigné sans échec virologique

20

29

9

Réponse ; poursuite du traitement antirétroviral assigné à 12 mois

117

112

113

À 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfaire le critère ont été de 10 % dans le groupe névirapine, 6 % dans le groupe éfavirenz et 13 % dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse en intention de traiter).

L'incidence globale des événements indésirables a été significativement plus faible (61 patients, ou 41%) dans le groupe abacavir que dans le groupe névirapine (83 patients, ou 54%) ou dans le groupe éfavirenz (89 patients, ou 57%). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir (9 patients, ou 6%) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17%) ou éfavirenz (27 patients ou 17%) ont arrêté le traitement antirétroviral assigné à cause d'événements indésirables (voir le tableau ci-dessous).

Nombre de patients qui ont eu un ou plus d'événements indésirables*

Effet indésirable

névirapine (n=155)

efavirenz (n=156)

abacavir (n=149)

Tout événe-ment indési-rable

Evéne-ment indési-rable de grade 3 ou 4

Evéne-ment indési-rable condui-sant à larrêt

Tout événe-ment indési-rable

Evéne-ment indési-rable de grade 3 ou 4

Evéne-ment indési-rable condui-sant à larrêt

Tout événe-ment indési-rable

Evéne-ment indési-rable de grade 3 ou 4

Evéne-ment indési-rable condui-sant à larrêt

nombre de patients (pourcentage)

Clinique

- neuropsychatrique

11

6

6

48

22

19

14

1

0

- cutané

20

13

12

11

3

3

7

0

0

- gastro-intestinal

6

2

0

8

4

4

12

2

1

- systémique**

7

1

1

5

2

0

10

8

8

- autre

25

8

1

1

5

1

12

3

0

Biologique

- Augmentation des taux de transaminases

12

6

4

4

1

0

5

1

0

- hyperglycemia

2

2

2

2

2

0

1

1

0

Total

83 (54)

***

38

26 (17)

****

89 (57) ***

39

27 (17) ****

61 (41) ***

16

9 (6)

* Un effet de grade 3 était défini comme sévère, et un événement de grade 4 comme menaçant le pronostic vital

** Les événements indésirables systémiques incluaient les réactions d'hypersensibilité

*** P=0,02 selon le test du χ²

**** P=0,01 selon le test du χ²

Transmission materno-foetale

Létude HIVNET 012 effectuée à Kampala (Ouganda) a évalué lefficacité de la névirapine à prévenir la transmission verticale de linfection par le VIH-1. Les mères nont reçu que le traitement antirétroviral à létude au cours de lessai. Les couples mère-enfant étaient randomisés pour recevoir la névirapine par voie orale (mère : dose unique de 200 mg au déclenchement du travail ; enfant : dose unique de 2 mg/kg dans les 72 heures suivant la naissance), ou la zidovudine selon un schéma thérapeutique ultra-court par voie orale (mère : 600 mg au déclenchement du travail puis 300 mg toutes les 3 heures jusqu'à l'accouchement, enfant : 4 mg/kg deux fois par jour pendant 7 jours). Le taux cumulé d'infection par le VIH-1 chez l'enfant à 14-16 semaines était de 13,1 % (n = 310) dans le groupe névirapine versus 25,1 % dans le groupe de traitement ultra-court par zidovudine (n = 308) (p = 0,00063).

A partir d'une étude dans laquelle des enfants de mères infectées par le VIH avait reçu soit le placebo soit une dose unique de névirapine, 30 enfants infectés par le VIH (15 ayant reçu le placebo et 15 ayant reçu la névirapine) ont été par la suite traités par la névirapine en association avec d'autres traitements antiviraux. Des échecs virologiques après 6 mois de traitement par la névirapine en association avec d'autres traitements antiviraux sont survenus chez significativement plus d'enfants ayant reçu au préalable une dose unique de névirapine (10 sur 15) que chez ceux ayant reçu au préalable le placebo (1 sur 15). Ainsi, chez les enfants précédemment traités par une dose unique de névirapine pour la prévention de la transmission materno-foetale du VIH-1, l'efficacité la névirapine au sein d'une combinaison de traitements, prescrite chez ces enfants pour le traitement du VIH-1, pourrait être réduite.

Dans une étude où des femmes, qui avaient reçu une dose unique de névirapine pour la prévention de la transmission materno-foetale, ont été traitées par la névirapine en association avec d'autres traitements antirétroviraux pour le traitement du VIH-1, 29 femmes sur 123, ou 24%, ont eu un échec virologique, et cinq (38%) des 13 femmes avec une résistance du VIH-1 à la névirapine à linclusion ont eu un échec virologique. Ainsi, chez les femmes précédemment traitées par une dose unique de névirapine pour la prévention de la transmission materno-foetale du VIH-1, l'efficacité de la névirapine au sein d'une combinaison de traitements, prescrite chez ces femmes pour le traitement du VIH-1, pourrait être réduite.

Dans une étude clinique randomisée en aveugle, chez des femmes traitées par anti-rétroviraux pendant la grossesse (PACTG 316), aucune nouvelle réduction de la transmission materno-foetale du VIH-1 na été observée lorsque la mère et lenfant recevaient la névirapine en dose unique, respectivement pendant le travail et après la naissance. Les taux de transmission du VIH-1 étaient similaires et bas dans les deux groupes (1.3% dans le groupe névirapine, 1,4% dans le groupe placebo). Il na pas été observé de diminution de la transmission materno-foetale ni chez les femmes ayant un taux dARN de VIH-1 en dessous ni au dessus de la limite de quantification avant laccouchement. Sur les 95 femmes ayant reçu de la névirapine intrapartum, 15% dentre-elles ont développé des mutations de résistance à la névirapine 6 semaines après laccouchement.

La pertinence clinique de ces données pour les populations européennes na pas été établie. En outre, dans le cas où la névirapine est utilisé en dose unique pour prévenir la transmission verticale de linfection par le VIH-1, un risque dhépatotoxicité chez la mère et chez lenfant ne peut pas être exclu.

Population pédiatrique

Les résultats dune analyse à 48 semaines de létude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance na été observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption : La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9 % (moyenne ± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 ± 8 % après l'administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 ± 0,4 μg/ml ; 7,5 μM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. Daprès des données de la littérature portant sur 20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à létat déquilibre étaient respectivement de 5,74 μg/ml (5,00 7,44) et de 3,73 μg/ml (3,20 5,08) et lASC (Aire Sous la Courbe) de 109,0 h*μg/ml (96,0 143,5) chez des patients prenant 200 mg de névirapine 2 fois par jour. Dautres données publiées supportent ces conclusions. Lefficacité à long terme du traitement semble vraisemblablement liée à des concentrations minimales de névirapine supérieures à 3,5 μg/ml chez les patients.

Distribution : La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vds) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 μg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et élimination : Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres isoenzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la dose radioactive administrée, il est apparu que lexcrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale).

Plus de 80% de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme.

Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/jour

Populations particulières :

Atteinte de la fonction rénale : Les propriétés pharmacocinétiques après administration dune dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 sujets présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr ≤ 80 ml/min) ou modérée (30 ≤ CLcr ≤ 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcr> 80 ml/min). Linsuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) na pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, lASC de la névirapine a été réduite de 43.5% après une période dexposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent quune dose additionnelle de 200 mg de névirapine après chaque dialyse peut compenser leffet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de névirapine nest pas nécessaire.

Atteinte de la fonction hépatique: Une étude à létat déquilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de linsuffisance hépatique, à un stade :

-léger (n=17 ; score Ishak 1-2),

-modéré (n=20 ; score Ishak 3-4),

-ou sévère (n=9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh na pas été évalué chez un patient).

Les patients de létude recevaient un traitement antirétroviral comprenant névirapine 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés na pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours dune étude pharmacocinétique avec une dose unique de névirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n=6 ; Child-Pugh classe B, n=4), une augmentation significative de lASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque daccumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter limpact de linsuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4).

Dans létude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence nest pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni lIndice de Masse Corporelle (IMC) nont dinfluence sur la clairance de la névirapine, linfluence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge (entre 19 et 68 ans), ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez lenfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec lâge proportionnellement à laugmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période dinitiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 μg/ml (comme attendu daprès les données chez ladulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.

Lanalyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis lévaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n=17) inclus dans ces essai PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans lintervalle de celles observées chez ladulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (de sécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité) n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone (E1201), carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

14, 30, 60, 100, 120 et 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

60 comprimés en flacon (PEHD) muni dun bouchon avec sécurité enfant (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S

117 allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·223 296-7 ou 34009 223 296 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·223 297-3 ou 34009 223 297 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·224 395-9 ou 34009 224 395 9 4 : 60 comprimés en flacon (PEHD) muni dun bouchon (PP) avec sécurité enfant

·224 396-5 ou 34009 224 396 5 5 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·582 653-2 ou 34009 582 653 2 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·582 654-9 ou 34009 582 654 9 5 1 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·582 655-5 ou 34009 582 655 5 6 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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source: ANSM - Mis à jour le : 18/06/2013

Dénomination du médicament

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé

Névirapine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelquun dautre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si lun des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?

3. Comment prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé appartient à un groupe de médicaments appelés antirétroviraux, utilisés dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Indications thérapeutiques

La substance active de votre médicament est dénommé névirapine. La substance active est la substance de ce médicament qui réduit la quantité de virus dans le sang améliorant votre état de santé. La névirapine appartient à une classe de médicaments destinés à lutter contre le VIH-1 dénommés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). La transcriptase inverse est une enzyme indispensable au VIH pour se multiplier. La névirapine empêche le fonctionnement de la transcriptase inverse. En empêchant la transcriptase inverse de fonctionner, NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé aide à contrôler linfection par le VIH-1.

Vous devez prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé en association avec dautres médicaments antirétroviraux. Votre médecin déterminera quels médicaments sont les plus adaptés à votre cas.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à la névirapine ou à lun des excipients contenus dans NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Voir la rubrique 6 de cette notice pour la liste des autres composants (« Que contient NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé »).

·Si vous avez déjà pris NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé avant et avez dû arrêter le traitement parce que vous avez eu :

oune éruption cutanée grave

oune éruption cutanée avec dautres symptômes, par exemple:

§fièvre

§formation de cloques sur la peau

§plaies dans la bouche

§inflammation des yeux

§gonflement du visage

§oedème

§essoufflement

§douleurs musculaires ou articulaires

§malaise général

§douleurs abdominales

oune réaction dhypersensibilité (réaction allergique)

oune inflammation du foie (hépatite)

·Si vous avez une maladie hépatique grave

·Si vous avez dû arrêter, dans le passé, le traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé en raison de troubles de votre fonction hépatique

·Si vous prenez des médicaments contenant des substances de phytothérapie telles que le millepertuis (Hypericum perforatum). Cette substance de phytothérapie peut réduire leffet de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé :

Au cours des 18 premières semaines de votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé, il est très important que vous et votre médecin fassiez attention à tout signe datteinte hépatique ou cutanée. Celles-ci peuvent devenir graves et même mettre votre vie en danger. Vous êtes plus à risque d'une telle réaction au cours des 6 premières semaines de traitement.

Si vous présentez une éruption cutanée sévère ou une réaction dhypersensibilité (réaction allergique) qui peut prendre la forme dune éruption cutanée accompagnée dautres effets indésirables comme

·de la fièvre

·la formation de cloques sur la peau

·des plaies dans la bouche

·une inflammation des yeux

·un gonflement du visage

·un oedème

·un essoufflement

·des douleurs musculaires ou articulaires

·un malaise général

·ou des douleurs abdominales

VOUS DEVEZ ARRETER DE PRENDRE NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ET CONTACTER VOTRE MEDECIN IMMEDIATEMENT car ces effets peuvent mettre votre vie en danger ou entraîner le décès. Si vous remarquez sur votre peau un symptôme correspondant à une éruption cutanée même sans autre effet associé, prévenez votre médecin immédiatement, afin qu'il vous indique si vous devez arrêter votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé.

Si vous ressentez des symptômes évoquant une atteinte du foie comme

·une perte dappétit

·des nausées

·des vomissements

·une coloration jaune de la peau (jaunisse)

·des douleurs abdominales

vous devez arrêter de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé et contacter immédiatement votre médecin.

Si vous présentez des réactions hépatiques sévères, cutanées ou dhypersensibilité au cours de votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé, VOUS NE DEVEZ PLUS REPRENDRE NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé sans l'avis préalable de votre médecin. Vous devez respecter la dose de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé prescrite par votre médecin. Ceci est particulièrement important pendant les 14 premiers jours du traitement (pour plus dinformations, voir le paragraphe « Comment prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé »)

Certains patients ont un risque plus élevé de développer des problèmes hépatiques :

·les femmes

·les patients ayant une infection par le virus de lhépatite B ou C

·les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux

·les patients naïfs de traitement présentant un taux élevé en cellules CD4 lors de linitiation du traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé (plus de 250 cellules/mm3 chez les femmes et plus de 400 cellules/mm3 chez les hommes)

·les patients prétraités ayant une charge virale plasmatique du VIH-1 détectable et un taux de cellules CD4 élevé lors de linitiation du traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé (plus de 250 cellules/mm3 chez les femmes et plus de 400 cellules/mm3 chez les hommes).

Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents dinfection opportuniste (définissant lentrée en stade SIDA), les signes et symptômes inflammatoires provenant dinfections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à lorganisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes dinfection, veuillez en informer votre médecin immédiatement.

Une modification des graisses corporelles peut survenir chez des patients recevant une association de traitements antirétroviraux. Contacter votre médecin si vous remarquez une modification des graisses corporelles. (Voir rubrique 4 « QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS »)

Certains patients prenant un traitement par association dantirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine). La durée du traitement par association dantirétroviraux, lutilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une faiblesse du système immunitaire et un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes dostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de lépaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez lun de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ne guérit pas l'infection à VIH. Par conséquent, vous pouvez continuer à developper des infections et d'autres troubles associés à l'infection à VIH. Vous devez donc rester en contact régulier avec votre médecin. Il existe toujours un risque de transmission du VIH par voie sanguine ou sexuelle quand vous prenez NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Utilisez les précautions appropriées pour prévenir la transmission du VIH à dautres personnes. Veuillez vous référer à votre médecin.

Utilisation chez les enfants

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé comprimés convient aux :

·enfants âgés de 16 ans et plus.

·enfants âgés de moins de 16 ans et :

opesant 50 kg ou plus

oou dont la surface corporelle est supérieure à 1,25 mètre carré

Pour les enfants plus petits une forme suspension buvable est disponible.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Indiquez à votre médecin tous les médicaments que vous prenez avant le début du traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Votre médecin peut avoir à vérifier si l'efficacité de ces médicaments persiste et à ajuster leur posologie. Lisez attentivement les notices accompagnant tous les autres médicaments anti-VIH que vous prenez en même temps que NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé.

Il est particulièrement important que vous indiquiez à votre médecin si vous prenez ou si vous avez pris récemment :

·du millepertuis (Hypericum perforatum, médicament pour traiter la dépression),

·de la rifampicine (médicament pour traiter la tuberculose)

·de la rifabutine (médicament pour traiter la tuberculose)

·des macrolides, par exemple la clarithromycine (médicament pour traiter les infections bactériennes)

·du fluconazole (médicament pour traiter les infections fongiques)

·du kétoconazole (médicament pour traiter les infections fongiques)

·de litraconazole (médicament pour traiter les infections fongiques)

·de la méthadone (médicament utilisé pour le traitement de la dépendance aux opiacés)

·de la warfarine (médicament pour réduire la coagulation du sang)

·une contraception hormonale (par exemple la « pilule »)

·de latazanavir (un autre médicament pour traiter linfection au VIH)

·du lopinavir/ritonavir (un autre médicament pour traiter linfection au VIH)

·du fosamprénavir (un autre médicament pour traiter linfection au VIH)

·de lefavirenz (un autre médicament pour traiter linfection au VIH)

Votre médecin surveillera avec attention les effets de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé et de ces médicaments si vous les prenez au même temps.

Si vous êtes sous dialyse rénale, votre médecin pourra être amené à adapter la dose de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Ceci est dû au fait que NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé peut être partiellement éliminé de la circulation sanguine lors de la dialyse.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé peut être administré avec des aliments ou des boissons.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Si une grossesse survient ou si vous envisagez de concevoir un enfant, contactez votre médecin et discutez avec lui des risques encourus et des bénéfices attendus de votre thérapie antirétrovirale pour vous et votre bébé.

Vous devez arrêter l'allaitement si vous prenez NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Certains médecins recommandent aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant quel que soit leur traitement, car il est possible de transmettre le VIH à votre enfant par le lait maternel.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude spécifique na été menée pour évaluer les effets de la névirapine sur laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Si vous sentez que votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être affectée, vous ne devez ni conduire ni utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprime :

Les comprimés de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé contiennent du lactose (sucre de lait).

Si vous présentez une intolérance à certains sucres, parlez-en à votre médecin avant de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé.

3. COMMENT PRENDRE NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Vous ne devez pas prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé seul. Vous devez le prendre avec au moins deux autres médicaments antirétroviraux. Votre médecin vous recommandera les médicaments qui vous conviennent le mieux.

Vous devez prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé exactement comme votre médecin vous la indiqué. Si vous avez un doute, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien.

Prenez NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé comprimé uniquement par voie orale (par la bouche). Ne mâchez pas vos comprimés. Vous pouvez prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé avec ou sans nourriture.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie/ Mode dadministration/ Fréquence d'administration/

La dose est dun comprimé à 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours de traitement (période initiale). Après 14 jours, la dose habituelle est dun comprimé à 200 mg deux fois par jour.

Il est très important que vous preniez uniquement un comprimé de NEVIRAPINE MYLAN par jour pendant les 14 premiers jours de traitement (période initiale). Si vous présentez une éruption cutanée pendant cette période, naugmentez pas la dose mais consultez votre médecin.

Il a été montré que la période initiale de 14 jours permettait de réduire le risque déruption cutanée.

Comme NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé doit toujours être pris en association à dautres médicaments antirétroviraux, vous devez suivre attentivement les instructions pour ces autres médicaments. Ces instructions sont mentionnées sur les notices fournies avec ces médicaments.

Durée du traitement

Vous devrez prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé tant que votre médecin vous prescrira ce traitement.

Votre médecin surveillera l'état de votre foie par des analyses de sang et vous examinera afin de vérifier l'absence d'effets indésirables tels qu'une éruption cutanée (voir le paragraphe Faites attention avec NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé). En fonction des résultats, votre médecin pourra décider de suspendre ou d'interrompre votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Votre médecin pourra ensuite décider de reprendre le traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé à une dose plus faible.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé que vous nauriez dû :

Ne prenez pas plus de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé que la dose prescrite par votre médecin et indiquée dans cette notice. Les données concernant les surdosages en NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé sont actuellement limitées. Consultez votre médecin si vous avez pris plus de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé que vous nauriez dû.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé :

Veillez à n'oublier aucune prise. Si vous vous apercevez de votre oubli dans les 8 heures, prenez la dose suivante dès que possible.

Si vous vous apercevez de votre oubli après plus de 8 heures, prenez la dose suivante à lheure habituelle.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé :

Une prise régulière peut :

·fortement augmenter l'efficacité de l'association des antiviraux que vous recevez,

·réduire le risque que votre infection par le VIH devienne resistante à vos médicaments antirétroviraux.

Il est important que vous continuiez à prendre NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé conformément aux instructions indiquées ci-dessus, à moins que votre médecin ne vous recommande darrêter.

Si votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé a été interrompu pendant plus de sept jours, votre médecin vous demandera de le reprendre en recommençant par une période initiale de 14 jours avec une prise par jour (décrite plus haut) avant de revenir aux deux prises par jour.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, NEVIRAPINE MYLAN 200 MG, COMPRIMÉ peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients.

Comme cela est mentionné au paragraphe « Faites attention avec NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé », les effets indésirables les plus importants de NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé sont des éruptions cutanées et des atteintes du foie graves, pouvant mettre votre vie en danger. Ces réactions surviennent principalement au cours des 18 premières semaines du traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Cette période nécessite donc une surveillance étroite par votre médecin.

Si vous constatez une quelconque manifestation sur votre peau, informez votre médecin immédiatement.

Si elles surviennent, les éruptions cutanées sont le plus souvent dintensité légère à modérée.

Toutefois, chez certains patients, léruption cutanée peut être grave et mettre la vie en danger (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell), et se manifester par la formation de cloques sur la peau. Des cas mortels ont été rapportés. La plupart des éruptions, quelle que soit leur intensité, surviennent au cours des six premières semaines de traitement.

Si une éruption cutanée se manifeste et que vous ressentez un malaise général, vous devez interrompre le traitement et consulter votre médecin immédiatement.

Des réactions d'hypersensibilité (réactions allergiques) peuvent survenir. Elles peuvent prendre la forme dune réaction anaphylactique (une forme sévère de réaction allergique) avec des symptômes tels que:

·éruption cutanée

·un gonflement du visage

·difficultés à respirer (bronchospasme)

·choc anaphylactique

Des réactions dhypersensibilité peuvent également se manifester sous forme déruption cutanée associée à dautres effets indésirables tels que:

·fièvre

·formation de cloques sur votre peau

·plaies dans la bouche

·inflammation des yeux

·gonflement du visage

·dème

·essoufflement

·douleurs musculaires ou articulaires

·diminution du nombre de vos globules blancs (granulocytopénie)

·malaise général

·troubles sévères du foie ou des reins (insuffisance hépatique ou rénale)

Informez votre médecin immédiatement si vous présentez une éruption cutanée ou l'un des effets indésirables correspondant à une réaction dhypersensibilité (allergique). De telles réactions peuvent mettre votre vie en danger.

Des anomalies des fonctions hépatiques ont été décrites lors de traitements par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé. Elles ont inclus des cas dinflammation du foie (hépatite) qui peuvent être soudains et intenses (hépatite fulminante) ainsi que des cas dinsuffisance hépatique, pouvant tous deux être fatals.

Informez votre médecin si vous ressentez lun des symptômes suivants, évoquant une atteinte de votre foie:

·une perte dappétit

·un mal au cur (nausées)

·des vomissements

·une coloration jaune de la peau (jaunisse)

·des douleurs abdominales

Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés chez des patients traités par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé :

Très fréquent (chez au moins 1 patient sur 10 traités):

·éruption cutanée

Fréquent (chez au moins 1 patient sur 100 traités et chez moins de 1 patient sur 10 traités):

·diminution du nombre de globules blancs (granulocytopénie)

·réactions allergiques (hypersensibilité)

·réaction allergique sévère provoquant des difficultés à respirer ou des vertiges

·réaction allegique sévère provoquant un gonflement du visage ou de la gorge

·éruption à type de piqûres dortie

·maux de têtes

·mal au coeur (nausées)

·vomissements

·douleurs abdominales

·perte fécale (diarrhée)

·inflammation du foie (hépatite)

·douleurs musculaires (myalgies)

·fatigue

·fièvre

·anomalies des tests de la fonction hépatique

Peu fréquent (chez au moins 1 patient sur 1000 traités et chez moins de 1 patient sur 100 traités):

·diminution du nombre de globules rouges (anémie)

·coloration jaune de la peau (jaunisse)

·éruption cutanée, fièvre, lymphadénopathies et atteintes viscérale

·éruptions cutanées sévères et menaçant le pronostic vital (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique)

·urticaire

·dème angioneurotique

·douleurs articulaires (arthralgies)

Rare (chez au moins 1 patient sur 10 000 traités et chez moins de 1 patient sur 1000 traités):

·inflammation soudaine et intense du foie (hépatite fulminante)

Lassociation de traitements antirétroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues à des changements de la répartition des graisses corporelles : perte de la graisse des jambes, des bras et du visage, augmentation de la graisse dans le ventre (intra-abdominale) et dans dautres organes internes, augmentation du volume des seins et dépôts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison). La cause et les effets à long terme de ces désordres ne sont pas connus à ce jour. Les associations de traitements antirétroviraux peuvent également entraîner une augmentation des taux dacide lactique et de sucre dans le sang, une hyperlipidémie (augmentation du taux de graisse dans le sang), et une résistance à linsuline.

Les évènements indésirables suivants ont été observés au cours de traitements associant NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé à d'autres médicaments anti-rétroviraux :

·diminution du nombre de globules rouges ou de plaquettes sanguines

·inflammation du pancréas

·diminution ou anomalie des sensations au niveau de la peau.

Ces événements sont fréquemment observés au cours de traitements avec d'autres médicaments antirétroviraux, et ils peuvent survenir lorsque NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé est associé à ces médicaments. Toutefois, il est peu probable que le traitement par NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé soit à l'origine de ces événements.

Utilisation chez les enfants

Une diminution du nombre de globules blancs (granulocytopénie) peut être observée, à une fréquence plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Une diminution du nombre de globules rouges (anémie), qui peut être due au traitement par la névirapine, est aussi plus fréquemment observée chez les enfants que chez les adultes. Comme pour tout symptôme cutané, informez votre médecin si votre enfant présente un effet indésirable.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme graves ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé après la date de péremption mentionnée sur la boîte, le flacon ou la plaquette après EXP. La date dexpiration fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé ?

La substance active est

Chaque comprimé contient 200 mg de névirapine.

Les autres composants sont :

Lactose monohydraté (voir rubrique 2), cellulose microcristalline, povidone (E1201), carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et contenu

Quest ce que NEVIRAPINE MYLAN 200 mg, comprimé et contenu de lemballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé blanc à blanchâtre, ovale, avec une barre de cassure sur chaque face, gravé « NE » et « 200 » de part et dautre de la barre de cassure sur une face du comprimé et « M » sur lautre face.

La barre de cassure nest là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

Boîtes de 14, 30, 60, 100, 120 ou 200 comprimés sous plaquettes ou en flacon de 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MYLAN S.A.S.

117, allée des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant

MYLAN S.A.S.

117, allée des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant

Mc DERMOTT LABORATORIES T/A GERARD LABORATORIES

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road

Dublin 13

Ireland

OU

MYLAN S.A.S

ZAC DES GAULNES

360 AVENUE HENRI SCHNEIDER

69330 MEYZIEU

OU

MYLAN HUNGARY KFT. / MYLAN HUNGARY LTD.

MYLAN UTCA 1

2900 KOMAROM

HONGRIE

OU

GENERICS (uk) limited

station close

potters bar

hertfordshire, en6 1tl

royaume - uni

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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