NEUPOGEN 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie

source: ANSM - Mis à jour le : 16/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

NEUPOGEN 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque seringue préremplie contient 30 millions dunités (MU)/300 microgrammes (µg) de filgrastim dans 0,5 mL (0,6 mg/mL).

Le filgrastim (facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes) est produit par la technique de lADN recombinant, dans Escherichia coli (K12).

Excipients à effet notoire :

Chaque mL de solution contient entre 0,0015 et 0,0023 mmol ou entre 0,035 et 0,052 mg de sodium et 50 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution à diluer pour perfusion en seringue préremplie.

Solution claire et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Neupogen est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de lincidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à lexception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

Linnocuité et lefficacité de Neupogen sont similaires chez ladulte et chez lenfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Neupogen est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

L'administration à long terme de Neupogen est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles ≤ 0,5 x 109/L et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin daugmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

Neupogen est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1 x 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque dinfection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement par Neupogen requiert l'avis d'un spécialiste en oncologie médicale ayant des compétences en hématologie et l'expérience de l'utilisation des G-CSFs, et disposant des installations de diagnostic nécessaires. Les procédures de mobilisation et de leucaphérèse doivent être mises en uvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

Après chimiothérapie cytotoxique

Posologie

La dose recommandée de Neupogen est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première injection de Neupogen doit être effectuée au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 230 µg/m2/j (4 à 8,4 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée.

L'administration quotidienne de Neupogen doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par Neupogen peut aller jusquà 14 jours. Après traitement dinduction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusquà 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 jours après le début du traitement par Neupogen. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il faut continuer le traitement par Neupogen jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.

Mode dadministration

Neupogen doit être administré de façon quotidienne par voie sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la solution de Neupogen étant alors diluée dans une solution de glucose à 5% (voir rubrique 6.6). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. Les résultats dune étude à dose unique montrent que ladministration par voie intraveineuse peut réduire la durée de leffet de Neupogen. La signification clinique de ces données après administrations multiples na pas été clairement établie. Le choix de la voie dadministration doit être fait au cas par cas.

Après chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse

Posologie

La dose initiale recommandée de Neupogen est de 1 MU (10 µg)/kg/jour. La première perfusion de Neupogen devra être réalisée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de Neupogen devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :

Nombre de Polynucléaires Neutrophiles

Ajustement de la dose de Neupogen

> 1 x 109/L

pendant 3 jours consécutifs

Réduire à 0,5 MU (5 µg)/kg/jour

Puis, si le nombre de PNN* > 1 x 109/L pendant 3 jours consécutifs supplémentaires

Arrêter le traitement par Neupogen

Pendant cette période si le nombre de PNN* redescend en dessous de 1 x 109/L, la dose de Neupogen devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus.

* PNN = polynucléaires neutrophiles

Mode dadministration

Neupogen doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée en continu sur 24 heures. Neupogen doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5% (voir rubrique 6.6).

Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices

Posologie

La dose de Neupogen recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul, est de 1 MU (10 µg)/kg/jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Une ou deux leucaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des leucaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de Neupogen doit être maintenue jusqu'à la dernière leucaphérèse.

Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de Neupogen recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première injection doit être effectuée le jour suivant la fin de la chimiothérapie. L'administration quotidienne de Neupogen doit être poursuivie jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La leucaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de polynucléaires neutrophiles est compris entre 0,5 x 109/L et 5,0 x 109/L. Une seule leucaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des leucaphérèses supplémentaires.

Mode dadministration

Neupogen utilisé seul pour la mobilisation de CSP :

Neupogen doit être administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en une injection sous-cutanée. En cas de perfusion, Neupogen doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

Neupogen utilisé pour la mobilisation de CSP après chimiothérapie myélosupressive :

Neupogen doit être administré en injection sous-cutanée.

Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices

Posologie

La dose recommandée de Neupogen pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de 1 MU (10 µg)/kg/jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les leucaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.

Mode dadministration

Neupogen doit être administré en injection sous-cutanée.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)

Posologie

Neutropénie congénitale : la dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour, en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique : la dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses : Neupogen doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 109/L. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109/L et 10 x 109/L. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97% des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de Neupogen à des doses > 24 µg/kg/jour chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie.

Mode dadministration

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : Neupogen doit être administré en injection sous-cutanée.

Chez les patients infectés par le VIH

Posologie

Correction de la neutropénie :

La dose initiale recommandée de Neupogen est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour, elle peut être augmentée par paliers jusquà un maximum de 0,4 MU (4 µg)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2 x 109/L). Lors des essais cliniques, plus de 90% des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.

Chez un nombre restreint de patients (moins de 10%), il a été nécessaire dadministrer des doses allant jusquà 1 MU (10 µg)/kg/jour pour corriger la neutropénie.

Maintien dun taux normal de polynucléaires neutrophiles :

Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace, pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles, doit être recherchée. Ajustement des doses : il est recommandé dajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU (300 µg)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2 x 109/L. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU (300 µg)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2 x 109/L, avec une fréquence médiane dadministration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut savérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2 x 109/L.

Mode dadministration

Correction de la neutropénie ou maintien dun taux normal de polynucléaires neutrophiles : Neupogen doit être administré en injection sous-cutanée.

Patients âgés

Les études cliniques avec Neupogen ont inclus un nombre réduit de patients âgés. En conséquence, aucune étude spécifique nayant été réalisée, il nest pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.

Patients insuffisants rénaux

Des études avec Neupogen chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. Lajustement des doses nest pas nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS)

65% des patients inclus dans le programme d'essai dans la neutropénie chronique sévère (NCS) avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par Neupogen est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour neutropénie chronique sévère (NCS).

Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que linnocuité et lefficacité de Neupogen sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.

Les doses recommandées chez lenfant sont identiques à celles préconisées chez ladulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Neupogen ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

Neupogen ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère développant une leucémie ou présentant des signes dune évolution vers une leucémie.

Des cas dhypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, ont été observés chez des patients traités par Neupogen, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par Neupogen doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Neupogen chez les patients ayant des antécédents dhypersensibilité au filgrastim et pegfilgrastim.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel dimmunogénicité. Les taux de production danticorps anti-filgrastim sont généralement bas. Des anticorps liants peuvent être présents comme avec tous médicaments biologiques ; cependant, jusquà présent, ils nont pas été associés à une activité neutralisante.

Croissance de cellules malignes

Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

L'innocuité et l'efficacité de Neupogen chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies.

Neupogen nest pas indiqué dans ces pathologies.

Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique dune leucémie aiguë myéloïde (LAM).

En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées, Neupogen doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire.

L'innocuité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t(8;21) ; t (15;17) ; et inv (16)).

Autres précautions

Il est souhaitable d'effectuer une surveillance de la densité osseuse chez les malades ayant un terrain ostéoporotique, et dont le traitement par Neupogen est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

Après administration de G-CSFs, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier, des maladies pulmonaires interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents dinfiltration pulmonaire ou de pneumonie. Lapparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques dinfiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires dun syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA). Neupogen doit être arrêté et un traitement approprié doit être dès lors initié.

Un syndrome de fuite capillaire a été observé après ladministration de facteur de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des dèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8).

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités par filgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou larrêt du traitement par filgrastim et pegfilgrastim. Une surveillance des analyses durine est recommandée.

Le capuchon de la seringue préremplie peut contenir du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) pouvant entrainer des réactions allergiques.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Des cas de splénomégalie et rupture splénique ont été observés de façon peu fréquente après ladministration de filgrastim. Des cas de rupture splénique ont été dissue fatale. Les patients recevant du filgrastim qui se plaignent de douleur au flanc gauche et/ ou dune douleur au sommet de lépaule devront être évalués pour une augmentation du volume de la rate ou une rupture splénique.

Leucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 x 109/L a été observée chez moins de 5 % des sujets recevant des posologies de Neupogen supérieures à 0,3 MU (3 µg)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une leucocytose, il est recommandé de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par Neupogen. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 109/L après la date attendue du nadir, Neupogen doit être arrêté immédiatement. Néanmoins, en cas d'administration de Neupogen en vue d'une mobilisation de cellules souches, le traitement par Neupogen doit être arrêté ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 x 109/L.

Risques associés à la chimiothérapie intensive

Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients avec des doses de chimiothérapie supérieures aux doses recommandées car l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été démontré et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (prière de se référer à l'information concernant la chimiothérapie utilisée).

Le traitement avec Neupogen n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni sur l'anémie due à la chimiothérapie cytotoxique. Du fait de l'administration de doses plus élevées de chimiothérapie, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'une chimiothérapie connue pour être thrombopéniante.

Il a été montré que l'utilisation de cellules souches mobilisées par Neupogen a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Autres précautions particulières

Les effets de Neupogen chez les patients ayant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Neupogen agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ainsi que chez ceux présentant une infiltration tumorale de la moëlle osseuse).

Des troubles vasculaires tels quune maladie veino-occlusive et des perturbations du volume liquidien ont été occasionnellement rapportés, chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'une transplantation.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique 4.8 et 5.1).

Laugmentation de lactivité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de linterprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une collection de cellules souches

Mobilisation

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de collection recommandées (Neupogen seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander une méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34+ ≥ 2 x 106 /kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits associée à celle de Neupogen, s'est montrée efficace pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Estimation des rendements en cellules souches

Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par Neupogen. Les résultats de la quantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.

L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34+ ≥ 2 x 106/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices

La mobilisation des CSP est sans bénéfice direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.

La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses.

L'innocuité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombocytopénie a été observée très fréquemment chez les patients traités par Neupogen. Le taux de plaquette doit donc être étroitement surveillé.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/L), consécutive à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 x 109/L ont été attribués à la procédure de leucaphérèse.

Si plus d'une leucaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 x 109/L avant la leucaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 x 109/L.

La leucaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase.

L'administration de Neupogen doit être arrêtée ou la posologie diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70 x 109/L.

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.

Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains après administration de G-CSF. La signification de ces modifications est inconnue.

Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque don fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de leucaphérèses pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.

Après ladministration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs) chez les donneurs sains (et chez les patients), des cas fréquents mais généralement asymptomatiques dune augmentation du volume de la rate ainsi que des cas peu fréquents de rupture splénique ont été observés. Certains cas de rupture splénique ont présenté une issue fatale. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule.

Chez les donneurs sains des cas de dyspnée ont été fréquemment rapportés et dautres événements indésirables pulmonaires (hémoptysies, hémorragies pulmonaires, infiltrations pulmonaires et hypoxie) ont étépeu fréquemmentrapportés. En cas d'évènement indésirable pulmonaire suspecté ou avéré, l'arrêt du traitement par Neupogen doit être envisagé, accompagné d'une prise en charge médicale appropriée.

Précautions particulières chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par Neupogen

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru de GvHD, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

Numération sanguine

Une thrombocytopénie a été observée fréquemment chez les patients traités par Neupogen. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par Neupogen. Il faut envisager d'arrêter le traitement de façon intermittente ou de diminuer la dose de Neupogen chez les patients qui développent une thrombocytopénie (i.e. plaquettes régulièrement < 100.000/mm3).

Dautres modifications peuvent apparaître, comme lanémie et les augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes, nécessitant une surveillance étroite de la numération sanguine.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'aplasie médullaire, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.

Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de neutropénie congénitale sévère traités avec Neupogen. Ces observations nont été faites que dans des cas de neutropénie congénitale. Cependant, SMD ou leucémie sont des complications naturelles de la maladie et la responsabilité du traitement par Neupogen n'a pas été démontrée dans leur survenue. Un sous-ensemble denviron 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale, ont développé des anomalies (dont la monosomie 7) au cours des évaluations de routine. On ignore encore si le traitement à long terme par Neupogen des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise lapparition danomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an).

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales doivent être écartées.

Des cas de splénomégalie ont été observés de façon très fréquente et des cas de rupture splénique ont été observés de façon fréquente après ladministration de filgrastim. Les patients recevant du filgrastim qui se plaignent de douleur au flanc gauche et/ ou dune douleur au sommet de lépaule devront être évalués pour une augmentation du volume de la rate ou une rupture splénique.

La splénomégalie est un effet direct du traitement par Neupogen. Chez 31% des patients étudiés, une splénomégalie palpable a été notée. Les augmentations de volume, mesurées par radiographie sont apparues de façon précoce lors du traitement par Neupogen et ont évolué vers un plateau. La réduction de dose a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie et chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire. La palpation abdominale est une méthode suffisante pour rechercher une augmentation anormale du volume splénique et doit être pratiquée régulièrement.

Une hématurie a été fréquemment observée et une protéinurie est survenue chez un nombre faible de patients. Des analyses durines régulières doivent être réalisées pour surveiller ces effets.

L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Des cas de splénomégalie ont été observés fréquemment après ladministration de Neupogen. Les patients recevant du filgrastim qui se plaignent de douleur au flanc gauche et/ ou dune douleur au sommet de lépaule devront être évalués pour une augmentation du volume de la rate ou une rupture splénique.

Numération sanguine

La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par Neupogen. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façon quotidienne le taux de PNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitement par Neupogen. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de ladministration intermittente des doses de 30 MU (300 µg)/jour de Neupogen, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration par Neupogen.

Risques liés à ladministration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

Neupogen ne prévient pas la thrombopénie et lanémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité dadministrer des doses plus importantes ou des associations de ces médicaments avec un traitement par Neupogen, les risques de thrombopénie et danémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes

Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou des affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs dune atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de ladministration de Neupogen pour le traitement de la neutropénie. Les effets de Neupogen sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse nont pas été déterminés avec précision.

Précautions particulières chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'une anémie falciforme

Des crises drépanocytaires, ayant entraîné une issue fatale dans certains cas, ont été rapportées lors de lutilisation de Neupogen chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints danémie falciforme. Le médecin doit être prudent lors de la prescription de Neupogen chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints danémie falciforme.

Chez tous les patients

Neupogen contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Neupogen contient moins d1 mmol (23 mg) de sodium par 0,6 mg/mL, cest-à-dire quil peut être considéré comme essentiellement sans sodium.

Afin daméliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs), le nom de marque du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'innocuité et l'efficacité de l'administration de NEUPOGEN et d'une chimiothérapie myélosuppressive n'ont pas été formellement établies. L'utilisation de NEUPOGEN n'est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par NEUPOGEN et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.

Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au cours des essais cliniques.

Sachant que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il est possible qu'il potentialise l'effet de NEUPOGEN. Bien que cette association n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n'a été mis en évidence.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il nexiste pas ou peu de données portant sur lutilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Chez les lapins soumis à une exposition correspondant à plusieurs multiples de lexposition clinique, une augmentation de lincidence des pertes embryonnaires a été observée en présence de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes.

Neupogen nest pas recommandé pendant la grossesse.

Les femmes débutant une grossesse au cours du traitement par Neupogen doivent être encouragées à sinscrire dans le Programme de Surveillance des Grossesses dAmgen. Les coordonnées figurent à la fin de la notice.

Allaitement

Il nexiste pas de données sur le passage du filgrastim / des métabolites dans le lait maternel. Le risque pour les nouveaux-nés / nourrissons ne peut être exclu. La décision dinterrompre lallaitement ou dinterrompre le traitement par Neupogen doit être prise en tenant compte du bénéfice de lallaitement maternel pour lenfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Les femmes qui allaitent au cours du traitement par doivent être encouragées à sinscrire dans le Programme de Surveillance de lAllaitement dAmgen. Les coordonnées figurent à la fin de la notice.

Fertilité

Le filgrastim na pas eu deffet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

a) Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques conduites chez les patients atteints de cancer, leffet indésirable le plus fréquemment rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques, légères à modérées chez 10% des patients et sévères chez 3% des patients.

Une réaction du greffon contre lhôte (GvHD) a également été rapportée (voir rubrique c ci-dessous).

Lors de la mobilisation de CSP chez les donneurs sains, leffet indésirable le plus fréquemment rapporté a été des douleurs musculo-squelettiques. Une leucocytose a été observée chez les donneurs et une thrombopénie a également été observée chez les donneurs à la suite de ladministration de filgrastim et de leucaphérèses. Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont également été rapportés. Certains cas de rupture splénique ont été dissue fatale.

Chez les patients atteints de NCS, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés attribuables à Neupogen ont été les douleurs osseuses, les douleurs musculo-squelettiques générales et la splénomégalie. Des syndromes myélodysplasiques (SMD) ou des leucémies ont été développés chez des patients atteints de neutropénie congénitale traités par Neupogen (voir rubrique 4.4).

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement nest pas initié à temps, a été observé peu fréquemment (≥ 1/1000 à < 1/100) chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie et des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire ; voir rubrique 4.4 et sous-section C de la rubrique 4.8.

Dans les études cliniques conduites chez les patients infectés par le VIH, les seuls effets indésirables considérés comme reliés à ladministration de Neupogen ont été les douleurs musculo-squelettiques, les douleurs osseuses et les myalgies.

b) Tableau résumé des effets indésirables

Les données figurant dans les tableaux ci-dessous concernent les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et dans le cadre des notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les données sont présentées séparément pour les patients atteints de cancer, la mobilisation de CSP chez les donneurs sains, les patients atteints de NCS et les patients infectés par le VIH, reflétant les profils deffets indésirables différents dans ces populations.

Chez les patients atteints de cancer

Classe de systèmes dorganes MedDRA

Effets indésirables

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1 000, < 1/100)

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

(< 1/10 000)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rupture spléniquea

Splénomégaliea, e

Crise drépanocytairea

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité médicamenteusea

Réaction du greffon contre lhôteb

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Elévation de luricémie

Elévation du taux de lactate déshydrogénase dans le sang

Perte dappétita

Pseudogouttea

Affections du système nerveux

Céphaléesa

Affections vasculaires

Hypotension

Maladie veino-occlusived

Modification du volume liquidien

Syndrome de fuite capillairea

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleurs oropharyngéesa

Touxa

Dyspnée

Hémoptysiee

Syndrome de détresse respiratoire aiguëa

Insuffisance respiratoirea

dème pulmonairea

Maladie pulmonaire interstitiellea

Infiltrations pulmonairesa

Hémorragie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Diarrhéea

Vomissementsa

Constipationa

Nauséesa

Affections hépatobiliaires

Elévation des gamma-GT

Elévation des phosphatases alcalines dans le sang

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rasha

Alopéciea

Syndrome de Sweet

Vascularite cutanéea

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs musculo-squelettiquesc

Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie

Anomalie urinaire

Glomérulonéphrite

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthéniea

Fatiguea

Inflammation des muqueusesa

Douleursa

Douleurs thoraciquesa

aVoir rubrique c

b Des cas de GvHD et des décès ont été rapportés chez des patients après greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubrique c)

c Inclus douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur au cou

d Cas observés après commercialisation, chez des patients subissant une greffe de moelle osseuse ou dans la mobilisation de CSP

e Cas observés au cours des essais cliniques

Mobilisation de CSP chez les donneurs sains

Classe de systèmes dorganes MedDRA

Effets indésirables

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1 000, < 1/100)

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

(< 1/10 000)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopéniea

Leucocytosea

Splénomégaliea

Rupture spléniquea

Crise drépanocytairea

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Elévation du taux de lactate deshydrogénase dans le sang

Hyperuricémie

(augmentation du taux dacide urique dans le sang)

Affections du système nerveux

Céphalées

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinale

Dyspnée

Hémorragie pulmonaire

Hémoptysie

Infiltration pulmonaire

Hypoxie

Affections hépatobiliaires

Elévation des phosphatases alcalines dans le sang

Elévation de laspartate aminotransférase

Affections vasculaires

Syndrome de fuite capillairea

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs musculo-squelettiquesb

Aggravation de la polyarthrite rhumatoïde

Affections du rein et des voies urinaires

Glomérulonéphrite

a Voir rubrique C

bincluant douleur osseuse, douleur au dos, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique de la poitrine, douleur du cou

Chez les patients atteints de NCS

Classe de systèmes dorganes MedDRA

Effets indésirables

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1 000, < 1/100)

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

(< 1/10 000)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Splénomégaliea

Anémie

Rupture spléniquea Thrombopéniea

Crise drépanocytairea

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperuricémie

Diminution de la glycémie

Elévation du taux de lactate deshydrogénase dans le sang a

Affections du système nerveux

Céphalées

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Affections hépatobiliaires

Hépatomégalie

Elévation des phosphatases alcalines dans le sang

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Vascularite cutanée

Alopécie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs musculo-squelettiquesb

Arthralgie

Ostéoporose

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Glomérulonéphrite

Protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Réaction au site dinjection

aVoir rubrique C

bincluant douleur osseuse, douleur au dos, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique de la poitrine, douleur du cou

Chez les patients infectés par le VIH

Classe de systèmes dorganes MedDRA

Effets indésirables

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1 000, < 1/100)

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

(< 1/10 000)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Splénomégaliea

Crise drépanocytairea

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs musculo-squelettiquesb

Affections du rein et des voies urinaires

Glomérulonéphrite

aVoir rubrique C

bincluant douleur osseuse, douleur au dos, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique de la poitrine, douleur du cou

c) Description deffets indésirables sélectionnés

Des cas de GvHD et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été observés après commercialisation des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ces évènements sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples chimiothérapies ou sous aphérèse (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints de cancer

Dans les études cliniques randomisées contre placebo, Neupogen n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie. Dans ces études cliniques, les effets indésirables ont été rapportés à la même fréquence chez les patients traités par Neupogen-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, fatigue, anorexie (diminution dappétit), inflammation des muqueuses, céphalées, toux, rash, douleurs thoraciques, asthénie, douleurs laryngopharyngées (douleurs oropharyngées) et constipation.

Après commercialisation, des cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec Neupogen. Le mécanisme des vascularites chez les patients traités par Neupogen nest pas connu. Ces cas sont estimés comme peu fréquents daprès les données des études cliniques.

Des cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) ont été rapportés après commercialisation. Ces cas sont estimés comme peu fréquents daprès les données des études cliniques.

Dans les études cliniques et après commercialisation, des cas d'effets indésirables pulmonaires incluant maladie pulmonaire interstitielle, dème pulmonaire et infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) pouvant être dissue fatale (voir rubrique 4.4).

Des cas de splénomégalie et rupture splénique ont été observés de façon peu fréquente après ladministration de filgrastim. Des cas de rupture splénique ont été dissue fatale (voir rubrique 4.4).

Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash, urticaire, angio-dème, dyspnée et hypotension, survenant lors de ladministration initiale ou au cours de la poursuite du traitement, ont été rapportées dans les études cliniques et après commercialisation. En général, ces cas ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. Parfois, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par Neupogen doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Après commercialisation, des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints danémie falciforme (voir rubrique 4.4). Ces cas sont estimés comme peu fréquents daprès les données des études cliniques.

Un syndrome de pseudogoutte a été rapporté chez les patients atteints de cancer et traités par Neupogen. Ces cas sont estimés comme peu fréquents daprès les données des études cliniques.

Mobilisation de CSP chez les donneurs sains

Après ladministration de filgrastim chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents et généralement asymptomatiques de splénomégalie ainsi que des cas peu fréquents de rupture splénique ont été observés. Certains cas de rupture splénique ont été dissue fatale (voir rubrique 4.4).

Des évènements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltration pulmonaire, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été peu fréquemment observée.

Une leucocytose (leucocytes > 50 x 109/L) a été observée chez 41 % des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/L) a été observée chez 35 % des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints de NCS

Les effets indésirables observés comprennent la splénomégalie, qui peut être évolutive dans une minorité de cas, une rupture splénique et une thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Parmi les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par Neupogen qui surviennent chez moins de 2 % des patients atteints de NCS, on note : réaction au site dinjection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash.

Lors de lutilisation au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2 % des patients atteints de NCS.

Chez les patients infectés par le VIH

Une splénomégalie a été rapportée comme reliée au Neupogen chez moins de 3 % des patients. Dans tous les cas rapportés, la splénomégalie était légère ou modérée à lexamen clinique et dévolution favorable ; aucun patient na présenté dhypersplénisme ou na subi une splénectomie. Sachant que lon observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le VIH, et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA, la relation avec le traitement par Neupogen nest par conséquent pas clairement établie (voir rubrique 4.4).

d) Population pédiatrique

Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que la sécurité et lefficacité de Neupogen sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques, suggérant labsence de différence liée à lâge dans la pharmacocinétique du filgrastim. Le seul effet indésirable systématiquement rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques ce qui nest pas différent de lexpérience dans la population adulte.

Les données sont insuffisantes pour évaluer davantage lutilisation de Neupogen chez les enfants.

e) Autres populations particulières

Population gériatrique

Aucune différence globale de sécurité ou defficacité na été observée entre les personnes âgées de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques. Lexpérience clinique na identifié aucune différence dans les réponses obtenues chez les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Les données sont insuffisantes pour évaluer lutilisation de Neupogen chez les personnes âgées dans dautres indications approuvées de Neupogen

En pédiatrie chez les patients atteints de NCS

Des cas de diminution de la densité osseuse et dostéoporose ont été rapportés en pédiatrie chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère et traités de façon chronique par Neupogen. Les données issues des essais cliniques permettent destimer la fréquence de cet effet comme « fréquente ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les effets d'un surdosage de NEUPOGEN n'ont pas été établis. L'arrêt du traitement par NEUPOGEN est suivi habituellement d'une chute de 50% des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Cytokines, code ATC : L03AA02

Le G‑CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Neupogen, contenant du r‑metHuG‑CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant son administration parentérale. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose‑dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50% en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de lutilisation dantibiotiques et de lhospitalisation, après chimiothérapie dinduction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après thérapie myéloablative suivie de greffe de moelle. Lincidence des fièvres et infections documentées na pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre na pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices (CSP) de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par leucaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Les receveurs de cellules souches allogéniques, obtenues après mobilisation par Neupogen, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.

Une étude rétrospective européenne évaluant lutilisation de G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémie aiguë a suggéré une augmentation du risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité lorsque le G-CSF était administré. Dans une autre étude rétrospective internationale conduite chez des patients atteints de leucémies myeloïdes aiguë et chronique, aucun effet sur le risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité na été observé. Une méta-analyse détudes portant sur des greffes allogéniques, incluant les résultats de neuf essais prospectifs randomisés, de 8 études rétrospectives et dune étude cas-contrôle, na pas démontré deffet sur le risque de GvHD aiguë, de GvHD chronique ou de mortalité prématurée liée au traitement.

Risque relatif (IC 95%) de GvHD et de décès liés au traitement

suivant administration de G-CSF après greffe de moelle osseuse

Publication

Période de létude

N

GvHD aiguë de grade II-IV

GvHD

chronique

Décès lié au traitement

Méta-Analyse (2003)

1986-2001a

1198

1,08 (0,87 ; 1,33)

1,02 (0,82 ; 1,26)

0,70 (0,38 ; 1,31)

Etude rétrospective européenne (2004)

1992-2002b

1789

1,33 (1,08 ; 1,64)

1,29 (1,02 ; 1,61)

1,73 (1,30 ; 2,32)

Etude rétrospective internationale (2006)

1995-2000b

2110

1,11 (0,86 ; 1,42)

1,10 (0,86 ; 1,39)

1,26 (0,95 ; 1,67)

a Lanalyse inclut les études impliquant des greffes de moelle durant cette période ; certaines études utilisaient du GM-CSF

b Lanalyse inclut les patients recevant une greffe de moelle durant cette période

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de cellules souches progénitrices

Chez les donneurs sains, la dose de 10 µg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.

L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le VIH permet de restaurer et de maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible ladministration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH na été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Il a été démontré que l'élimination du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous‑cutanée et intraveineuse. La demi‑vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 mL/min/kg. La perfusion continue de NEUPOGEN sur une durée allant jusqu'à 28 jours chez des malades traités par autogreffe de moelle n'entraîne pas d'accumulation de filgrastim, et ne modifie pas la demi‑vie d'élimination. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose de filgrastim, administrée par voie sous‑cutanée ou par voie intraveineuse, et la concentration sérique. Après administration sous‑cutanée aux doses recommandées, les concentrations sériques de filgrastim sont maintenues au‑dessus de 10 ng/mL pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 mL/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le filgrastim a été testé dans des études de toxicité par administration répétée dune durée allant jusquà 1 an. Elles ont révélé des changements attribuables aux effets pharmacologiques attendus, incluant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une splénomégalie. Tous ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. Ladministration intraveineuse de filgrastim (80 µg / kg / jour) à des lapins pendant la période d'organogenèse était toxique pour la femelle et a augmenté le nombre davortements spontanés et de pertes post-implantatoires. Une diminution de la taille moyenne des portées vivantes et du poids des ftus a été observée.

Selon les données rapportées pour un autre produit de filgrastim similaire à Neupogen, des résultats comparables ainsi quune augmentation des malformations ftales ont été observées à 100 µg / kg / jour, une dose toxique pour la femelle correspondant à une exposition systémique d'environ 50-90 fois les expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique de 5 µg / kg / jour. Dans cette étude, la dose sans effet adverse pour le développement embryo-ftal était de 10 µg / kg / jour, ce qui correspond à une exposition systémique environ 3-5 fois supérieure aux expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique.

Chez les rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou ftale na été observée à des doses allant jusqu'à 575 mg / kg / jour. La progéniture de rats ayant reçu du filgrastim pendant les périodes péri-natales et de lactation présentait un retard dans la différenciation externe et un retard de croissance (≥20 µg / kg / jour), et le taux de survie était légèrement réduit (100 µg / kg / jour).

Le filgrastim n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acétate de sodium*

Sorbitol (E420)

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

* Lacétate de sodium est obtenu par réaction entre lacide acétique glacial et lhydroxyde de sodium

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

NEUPOGEN ne doit pas être dilué dans des solutions salines.

Le filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

30 mois.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit sont sous la responsabilité de l'utilisateur et la durée de conservation ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées et contrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver entre 2°C et 8°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Une exposition accidentelle à la congélation naffecte pas la stabilité de Neupogen.

Conserver la seringue dans lemballage extérieur pour la protéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Emballage contenant : 1 ou 5 seringues préremplies de 0,5 mL de NEUPOGEN solution injectable.

Les seringues préremplies sont en verre de type I et disposent dune aiguille inamovible en acier inoxydable. Le capuchon de laiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) ou du caoutchouc synthétique.Voir rubrique 4.4.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Si nécessaire, Neupogen peut être dilué dans une solution de glucose à 5%.

Une dilution à une concentration finale inférieure à0,2 MU (2 µg)/mL n'est en aucun cas recommandée.

Avant toute utilisation, la solution doit être inspectée visuellement. Seules les solutions claires et sans particules doivent être utilisées.

Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 µg)/mL, il faut ajouter du sérum albumine humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/mL.

Exemple : Dans un volume d'injection final de 20 mL, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg), 0,2 mL de SAH (Ph. Eur.) à 20%.

Neupogen ne contient pas de conservateurs. Du fait du risque de contamination microbienne, les seringues préremplies de Neupogen sont à usage unique.

Après dilution dans une solution de glucose à 5%, Neupogen est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, incluant le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMGEN EUROPE BV

MINERVUM 7061

4817 ZK BREDA

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 353 953 8 2 : 0,5 mL de solution injectable en seringue préremplie (verre). Boîte de 1.

·34009 353 954 4 3 : 0,5 mL de solution injectable en seringue préremplie (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière 3 mois.

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source: ANSM - Mis à jour le : 16/03/2016

Dénomination du médicament

NEUPOGEN 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie

Filgrastim

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que NEUPOGEN 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser NEUPOGEN 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie ?

3. Comment utiliser NEUPOGEN 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NEUPOGEN 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie ?

6. Informations supplémentaires.

7. Instructions pour linjection de NEUPOGEN 30 MU/0,5 ml (0,6 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie

1. QUEST-CE QUE NEUPOGEN ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Classe des agents immunostimulants-cytokines.

Indications thérapeutiques

NEUPOGEN est un facteur de croissance des globules blancs (facteur de croissance de la lignée granulocytaire) et appartient à la famille des cytokines. Les facteurs de croissance sont des protéines naturellement produites par le corps humain mais qui peuvent aussi être fabriquées par biotechnologie pour être utilisées comme médicament. NEUPOGEN agit en stimulant la moelle osseuse afin de produire plus de globules blancs.

Une diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) peut avoir plusieurs origines. Votre organisme est alors moins à même de combattre les infections. NEUPOGEN stimule la moelle osseuse pour produire de nouveaux globules blancs rapidement.

NEUPOGEN est utilisé :

·pour augmenter le nombre de globules blancs après chimiothérapie afin de prévenir les infections,

·pour augmenter le nombre de globules blancs après greffe de moelle osseuse afin de prévenir les infections,

·avant chimiothérapie à haute dose pour faire produire à la moelle osseuse plus de cellules souches qui seront collectées et qui vous seront réinjectées après votre traitement. Ces cellules souches peuvent provenir de vous-même ou d'un donneur. Les cellules souches migreront ensuite vers la moelle osseuse pour produire des cellules sanguines,

·pour augmenter le nombre de globules blancs pour aider à prévenir les infections si vous souffrez de neutropénie sévère chronique,

·chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé afin de réduire le risque d'infections.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER NEUPOGEN ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais Neupogen :

·si vous êtes allergique (hypersensible) au filgrastim ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions :

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant dutiliser Neupogen.

Prévenez votre médecin avant le début du traitement si vous :

·Êtes atteint danémie falciforme car Neupogen peut induire des crises drépanocytaires.

·Êtes allergique au caoutchouc naturel (latex). Le capuchon de laiguille de la seringue peut être fabriqué à partir de caoutchouc naturel et peut entraîner des réactions allergiques.

·Souffrez dostéoporose (maladie des os).

Prévenez immédiatement votre médecin pendant votre traitement par Neupogen si vous :

·Ressentez une douleur au flanc gauche, en dessous de la partie gauche de votre cage thoracique, ou au sommet de votre épaule gauche (cela peut être les symptômes dune augmentation du volume de la rate (splénomégalie), ou une possible rupture splénique).

·Observez des saignements inhabituels ou des ecchymoses (cela peut être les symptômes dune diminution des plaquettes sanguines (thrombocytopénie), entraînant une diminution de la capacité de votre sang à coaguler).

·Présentez des signes soudains dallergie tels quune éruption cutanée, de lurticaire ou des démangeaisons de la peau, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou dautres parties du corps, un essoufflement, une respiration sifflante ou une difficulté à respirer qui pourraient être les signes dune réaction allergique grave.

·Présentez un gonflement de votre visage ou de vos chevilles, du sang ou une coloration brune dans vos urines ou si vous remarquez que vous urinez moins que dhabitude.

Perte de réponse au filgrastim

Si vous présentez une perte de réponse ou un échec au maintien de la réponse au traitement par filgrastim, votre médecin investiguera les causes possibles, y compris si vous avez développé des anticorps qui neutralisent lactivité du filgrastim.

Votre médecin peut vouloir vous suivre de près, voir rubrique 4 de la notice.

Si vous présentez une neutropénie chronique sévère, vous pourriez être à risque de développer un cancer du sang (leucémie, syndrome myélodysplasique (SMD)). Parlez à votre médecin de vos risques de développer un cancer du sang et demandez-lui quelles analyses doivent être effectuées. Si vous développez ou êtes prédisposé à développer un cancer du sang, vous ne devez pas prendre Neupogen, sauf instruction contraire de votre médecin.

Si vous êtes donneur de cellules souches, vous devez avoir entre 16 et 60 ans.

Faites attention avec les autres produits qui stimulent les globules blancs :

Neupogen est un des produits qui stimulent la production de globules blancs. Votre médecin doit toujours enregistrer le produit exact que vous prenez.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et Neupogen :

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement :

Neupogen na pas été étudié chez la femme enceinte ou la femme allaitante.

Il est important de prévenir votre médecin si vous :

·êtes enceinte ;

·pensez que vous pourriez être enceinte ou,

·que vous planifiez une grossesse.

Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par Neupogen, vous devez en informer votre médecin. Vous pourrez être encouragée à vous inscrire dans le Programme de Surveillance des Grossesses dAmgen. Les coordonnées des différentes filiales dAmgen figurent à la fin de cette notice.

Vous devez arrêter lallaitement pendant votre traitement par Neupogen, sauf si votre médecin vous autorise à continuer. Si vous allaitez pendant le traitement par Neupogen, vous devez en informer votre médecin. Vous pourrez être encouragée à vous inscrire dans le Programme de Surveillance de lAllaitement dAmgen. Les coordonnées des différentes filiales dAmgen figurent à la fin de cette notice.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Neupogen ne devrait pas affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines. Cependant il est recommandé dattendre et de voir comment vous vous sentez après avoir pris Neupogen avant de conduire ou dutiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Neupogen contient du sodium et du sorbitol :

Neupogen contient moins d1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,6 mg/mL, c'est-à-dire quil peut être considéré comme essentiellement sans sodium.

Neupogen contient du sorbitol (E420). Si vous présentez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament

3. COMMENT UTILISER NEUPOGEN ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien en cas de doute.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Comment est administré Neupogen et combien dois-je en prendre ?

Neupogen s'administre généralement par injection quotidienne, dans la couche située immédiatement sous la peau (injection sous-cutanée). Il peut aussi sadministrer quotidiennement en injection lente dans la veine (perfusion intraveineuse). La dose habituelle dépend de votre maladie et de votre poids. Votre médecin vous dira quelle quantité de Neupogen vous devez prendre.

Patients présentant une greffe de moelle osseuse après une chimiothérapie :

Vous recevrez normalement votre première dose de Neupogen au moins 24 heures après votre chimiothérapie et au moins 24 heures après avoir subi votre greffe de moelle osseuse.

Vous-même ou un de vos proches pouvez être formé à la pratique des injections sous-cutanées afin de poursuivre votre traitement à domicile. Cependant, nessayez pas de vous faire une injection sans avoir reçu de formation au préalable par votre professionnel de santé.

Combien de temps dois-je prendre Neupogen ?

Vous devrez prendre Neupogen jusqu'à ce que votre taux de globules blancs redevienne normal. Des analyses sanguines régulières seront pratiquées pour mesurer ce nombre de globules blancs. Votre médecin vous informera de la durée nécessaire du traitement par Neupogen.

Utilisation chez les enfants :

Neupogen est utilisé chez les enfants recevant une chimiothérapie ou souffrant de neutropénie sévère. La posologie chez les enfants qui reçoivent une chimiothérapie est la même que celle des adultes.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de Neupogen que vous nauriez dû :

Naugmentez pas la dose prescrite par votre médecin. Si vous pensez que vous avez reçu plus de Neupogen que nous nauriez dû, contactez votre médecin le plus rapidement possible.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre Neupogen :

Si vous avez oublié une injection ou reçu une injection trop faible, contactez votre médecin le plus rapidement possible. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous oubliez de prendre Neupogen :

Si vous avez oublié une injection ou reçu une injection trop faible, contactez votre médecin le plus rapidement possible. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre infirmier(ère) ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Contactez immédiatement votre médecin pendant le traitement :

·si vous présentez une réaction allergique comprenant : faiblesse, chute de tension, difficultés respiratoires, gonflement du visage (anaphylaxie), rash cutané, démangeaisons (urticaire), gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge (angio-oedème) et essoufflement (dyspnée). Lhypersensibilité est fréquente chez les patients atteints de cancer,

·si vous présentez une toux, de la fièvre et des difficultés respiratoires (dyspnée) car cela peut être le signe dun Syndrome de Détresse Respiratoire de lAdulte (SDRA). Le SDRA est peu fréquent chez les patients atteints de cancer,

·en cas de douleur au flanc gauche (abdominale), en cas de douleur au-dessous de la partie gauche de la cage thoracique ou en cas de douleur à l'épaule gauche car cela peut être le signe dun problème au niveau de la rate (augmentation du volume de la rate (splénomégalie) ou rupture de la rate),

·si vous êtes traité pour une neutropénie sévère chronique et que vous avez du sang dans vos urines (hématurie). Votre médecin pourra demander lanalyse régulière de vos urines si vous présentez cet effet indésirable ou si des protéines sont retrouvées dans vos urines (protéinurie),

·si vous ressentez un ou plusieurs des effets indésirables ci-dessous :

oboursoufflure ou gonflement, qui peut être associé à une mauvaise circulation de leau, difficultés respiratoires, gonflement abdominal et ballonnement, et sensation de fatigue générale. Ces symptômes apparaissent généralement de façon rapide.

Ceux-ci peuvent être les symptômes dune affection rare (pouvant toucher jusquà 1 personne sur 100) appelée « Syndrome de Fuite Capillaire » qui provoque une fuite du sang des petits vaisseaux sanguins dans votre corps et nécessite une prise en charge médicale urgente.

·Si vous présentez une atteinte de vos reins (glomérulonéphrite). Une atteinte des reins a été rapportée chez les patients recevant Neupogen. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez un gonflement de votre visage ou de vos chevilles, du sang ou une coloration brune dans vos urines ou si vous remarquez que vous urinez moins que dhabitude.

Un effet indésirable très fréquent associé à lutilisation de Neupogen est lapparition de douleurs musculaires ou osseuses (douleurs musculo-squelettiques), qui peuvent être soulagées par la prise de médicaments contre la douleur (analgésiques). Chez les patients bénéficiant dune greffe de cellules souches ou de moelle osseuse, une réaction du greffon contre lhôte (GvHD) peut se produire - il sagit dune réaction des cellules du donneur contre le patient recevant la greffe ; les signes et symptômes sont notamment un rash sur la paume des mains ou la plante des pieds ainsi que des ulcérations et des douleurs dans la bouche, lintestin, le foie, la peau ou bien les yeux, les poumons, le vagin et les articulations. Une augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose) et une baisse du nombre de plaquettes (thrombopénie) diminuant la capacité du sang à coaguler, ont été observées très fréquemment chez les donneurs sains de cellules souches, ceci sera surveillé par votre médecin.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables très fréquents (observés chez plus de 1 patient sur 10 recevant du Neupogen) :

Chez les patients atteints de cancer

·modifications des analyses sanguines,

·augmentation du nombre de certaines enzymes dans le sang,

·diminution de lappétit,

·céphalées,

·douleur dans la bouche et de la gorge (douleur oropharyngée),

·toux,

·diarrhée,

·vomissements,

·constipation,

·nausées,

·rash cutané,

·chute inhabituelle ou raréfaction des cheveux (alopécie),

·douleur musculaire ou osseuse (douleur musculosquelettique),

·faiblesse généralisée (asthénie),

·fatigue,

·douleur et gonflement de la muqueuse digestive de la bouche à lanus (inflammation des muqueuses),

·essoufflement (dyspnée),

·douleur.

Chez les donneurs sains de cellules souches

·baisse du nombre de plaquettes diminuant la capacité du sang à coaguler (thrombopénie),

·augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose),

·céphalées,

·douleur musculaire ou osseuse (douleur musculosquelettique).

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère

·augmentation du volume de la rate (splénomégalie),

·faible taux de globules rouges (anémie),

·modifications des analyses sanguines,

·augmentation de certaines enzymes dans le sang,

·céphalées,

·saignement du nez (épistaxis),

·diarrhée,

·augmentation du volume du foie (hépatomégalie),

·démangeaisons cutanées,

·douleur musculaire ou osseuse (douleur musculosquelettique),

·douleur articulaire (arthralgie).

Chez les patients infectés par le VIH

·douleur musculaire ou osseuse (douleur musculosquelettique).

Effets indésirables fréquents (observés chez plus de 1 patient sur 100 recevant du Neupogen) :

Chez les patients atteints de cancer

·réaction allergique (hypersensibilité au médicament),

·baisse de la tension artérielle,

·douleur lors du passage de lurine (dysurie),

·douleur thoracique,

·crachats de sang (hémoptysie).

Chez les donneurs sains de cellules souches

·augmentation de certaines enzymes dans le sang,

·essoufflement (dyspnée),

·augmentation du volume de la rate (splénomégalie).

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère

·rupture de la rate,

·baisse du nombre de plaquettes (thrombocytopénie) diminuant la capacité du sang à coaguler,

·modification des analyses sanguines,

·inflammation des vaisseaux sanguins sous la peau (vascularite cutanée),

·chute inhabituelle ou raréfaction des cheveux (alopécie),

·troubles entraînant une diminution de la densité osseuse, ce qui rend les os plus faibles, plus friables et plus facilement cassants (ostéoporose),

·sang dans les urines (hématurie),

·douleur au site dinjection,

·atteinte des minuscules filtres situés à lintérieur de vos reins (glomérulonéphrite).

Chez les patients infectés par le VIH

·augmentation du volume de la rate (splénomégalie).

Effets indésirables peu fréquents (observés chez plus de 1 patient sur 1 000 recevant du Neupogen) :

Chez les patients atteints de cancer

·rupture de la rate,

·augmentation du volume de la rate (splénomégalie),

·douleurs sévères dans les os, la poitrine, lintestin ou les articulations (crise drépanocytaire),

·rejet de la greffe de moelle osseuse (maladie du greffon contre lhôte),

·douleur et gonflement au niveau des articulations, semblables à la goutte (pseudogoutte),

·inflammation sévère des poumons entraînant des difficultés à respirer (syndrome de détresse respiratoire aiguë),

·fonctionnement anormal des poumons, entraînant des essoufflements (insuffisance respiratoire),

·gonflement et/ou liquide dans les poumons (oedème pulmonaire),

·inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle),

·radiographie anormale des poumons (infiltration pulmonaire),

·lésions douloureuses avec plaques violacées des membres et parfois de la face et du cou avec de la fièvre (syndrome de Sweet),

·inflammation des vaisseaux sanguins cutanés (vascularite cutanée),

·aggravation de la polyarthrite rhumatoïde,

·changement inhabituel dans les urines,

·atteinte du foie liée à lobstruction des petites veines (maladie veino-occlusive),

·saignement des poumons (hémorragies pulmonaires),

·modification de la manière dont votre corps régule les liquides pouvant entraîner des gonflements,

·atteinte des minuscules filtres situés à lintérieur de vos reins (glomérulonéphrite).

Chez les donneurs sains de cellules souches

·rupture splénique,

·douleurs sévères dans les os, la poitrine, lintestin ou les articulations (crise drépanocytaire),

·brutale réaction allergique engageant le pronostic vital (réaction anaphylactique),

·modifications des analyses sanguines,

·saignement du poumon (hémorragie pulmonaire),

·crachats de sang (hémoptysie),

·radiographie anormale des poumons aux rayons-X (infiltration pulmonaire),

·déficit dabsorption doxygène du poumon (hypoxie),

·augmentation de certaines enzymes dans le sang,

·aggravation de la polyarthrite rhumatoïde,

·atteinte des minuscules filtres situés à lintérieur de vos reins (glomérulonéphrite).

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère

·douleurs sévères dans les os, la poitrine, lintestin ou les articulations (crise drépanocytaire),

·présence de protéines dans les urines (protéinurie).

Chez les patients infectés par le VIH

·douleurs sévères dans les os, la poitrine, lintestin ou les articulations (crise drépanocytaire).

Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

·atteinte des minuscules filtres situés à lintérieur de vos reins (glomérulonéphrite).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER NEUPOGEN ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette de la seringue préremplie et sur lemballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver la seringue dans lemballage extérieur pour la protéger de la lumière.

Une exposition accidentelle à la congélation naffecte pas la stabilité de Neupogen.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Nutilisez pas ce médicament si vous remarquez une décoloration, un trouble ou des particules. La solution doit être claire et incolore.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

La substance active est : le filgrastim 30 millions dunités (0,6 mg/mL).

Les autres composants sont : lacétate de sodium, le sorbitol (E420), le polysorbate 80 et leau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que Neupogen et contenu de l'emballage extérieur ?

Neupogen est une solution injectable à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile), claire et incolore en seringue préremplie.

Neupogen est disponible en boîte solution injectable de 1 ou 5 seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

AMGEN EUROPE BV

MINERVUM 7061

4817 ZK BREDA

PAYS-BAS

Exploitant

AMGEN S.A.S

18-20, QUAI DU POINT DU JOUR

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

Fabricant

AMGEN EUROPE B.V.

MINERVUM 7061

4817 ZK BREDA

PAYS-BAS

AMGEN TECHNOLOGY IRELAND (ADL)

POTTERY ROAD

DUN LAOGHAIRE

CO DUBLIN

IRELANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Quand Neupogen est utilisé comme solution à diluer pour perfusion il doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5%. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit pour plus dinformation.

Autres

INstructions pour linjection de Neupogen 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/ mL), solution injectable en seringue préremplie

Ce paragraphe présente les instructions pour linjection de Neupogen.

Important : nessayez pas de pratiquer linjection vous-même avant que votre médecin ou votre infirmière ne vous ait montré comment faire.

Neupogen sinjecte dans la couche située immédiatement sous la peau. Il sagit dune injection sous-cutanée.

Matériel nécessaire pour linjection :

Pour vous administrer une injection sous-cutanée, vous aurez besoin :

·dune seringue préremplie de Neupogen et

·de tampons imbibés dalcool ou équivalent.

Que dois-je faire avant de madministrer une injection sous-cutanée de Neupogen ?

1. Sortez une barquette contenant une seringue du réfrigérateur et laissez 30 minutes environ à température ambiante ou réchauffez doucement dans votre main pendant quelques minutes. Cela rendra linjection plus confortable. Ne pas réchauffer Neupogen dune autre façon (par exemple, ne pas le mettre dans le four à micro-ondes ou dans leau chaude).

2. Ne pas agiter la seringue préremplie.

3. Placez la barquette dans votre main et ôter la couverture pelliculée.

4. Retournez la barquette et placez la seringue préremplie sur la paume de votre main.

5. Ne pas enlever le capuchon de la seringue avant dêtre prêt pour linjection.

6. Vérifiez la date de péremption sur létiquette de la seringue préremplie (EXP). Ne lutilisez pas si le dernier jour du mois indiqué est dépassé.

7. Vérifiez lapparence de Neupogen. Le liquide doit être clair et incolore. En présence dune coloration, dun trouble ou de particules dans le liquide, il ne faut pas lutiliser.

8. Lavez-vous les mains soigneusement.

9. Installez-vous dans un endroit confortable, bien éclairé, sur une surface propre et placez à portée de main tout le matériel dont vous aurez besoin.

Comment préparer linjection de Neupogen ?

Avant dinjecter Neupogen, vous devez suivre les instructions suivantes :

1. Pour éviter de tordre laiguille, saisissez fermement la seringue préremplie

par le corps en verre. Retirez avec précaution le capuchon de laiguille sans le tourner comme lindiquent les photos 1 et 2.

2. Ne touchez pas laiguille et ne poussez pas le piston.

3. Vous pourrez observer la présence dune petite bulle dair dans la seringue préremplie. Vous navez pas à évacuer cette bulle avant linjection. Linjection sous-cutanée de cette solution contenant une bulle dair ne présente pas de risque.

4. La seringue préremplie est maintenant prête à lemploi.

Où faut-il faire linjection ?

Les sites dinjection les plus appropriés sont le haut des cuisses et labdomen. Si quelquun dautre pratique linjection, il peut également le faire sur la partie arrière de vos bras.

Vous pouvez changer de site dinjection si vous constatez que celui-ci est rouge ou douloureux.

Comment se prépare linjection ?

1. Désinfectez la peau à laide dun tampon imbibé dalcool et pincez délicatement (sans serrer) la peau entre le pouce et lindex.

2. Introduisez complètement laiguille dans la peau comme vous la montré votre médecin ou linfirmière.

3. Tirez légèrement sur le piston pour vérifier quaucun vaisseau sanguin na été atteint. Si vous voyez du sang dans la seringue, retirez laiguille et introduisez-la ailleurs.

4. Appuyez sur le piston doucement et régulièrement en maintenant la peau pincée jusquà ce que la seringue soit vide.

5. Retirez laiguille et relâchez la peau.

6. Si une goutte de sang apparaît vous pouvez la tamponner doucement avec du coton ou de la gaze. Ne frottez pas le site dinjection. Si nécessaire, recouvrez le site avec un pansement.

7. Nutilisez une seringue que pour une seule injection. Nutilisez pas le Neupogen restant dans une seringue préremplie.

Noubliez pas : si vous rencontrez des difficultés, nhésitez pas à demander aide et conseil à votre médecin ou à votre infirmière.

Que faire des seringues usagées ?

·Ne remettez pas le capuchon sur les aiguilles usagées, vous pourriez vous piquer accidentellement.

·Placez les seringues usagées hors de la portée et de la vue des enfants.

·Les seringues usagées ne doivent pas être éliminées avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien que faire des seringues usagées ou des seringues inutilisées.

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Source : ANSM

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