NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 08/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque ml de solution injectable contient 250 mg dundécanoate de testostérone (correspondant à 157,9 mg de testostérone).

Chaque ampoule/flacon contient 4 ml de solution injectable soit 1000 mg dundécanoate de testostérone (correspondant à 631,5 mg de testostérone).

Excipient à effet notoire : huile de ricin raffinée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

Solution huileuse limpide de teinte jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement substitutif des hypogonadismes masculins, quand le déficit en testostérone a été confirmé cliniquement et biologiquement (voir rubrique 4.4).

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Injecter une ampoule/un flacon de NEBIDO (correspondant à 1000 mg dundécanoate de testostérone) toutes les 10 à 14 semaines. Des injections à cette fréquence permettent de maintenir des taux de testostérone suffisants et nentraînent pas daccumulation.

Début du traitement

Le taux de testostérone sérique doit être mesuré avant le début du traitement et au cours de la phase dinstauration. En fonction du taux de testostérone sérique et des symptômes cliniques, lintervalle après la première injection peut être réduit à un minimum de six semaines au lieu de lintervalle recommandé de 10 à 14 semaines pour le traitement dentretien. Cette dose de charge permettra datteindre plus rapidement les concentrations sériques de testostérone suffisantes.

Suivi et individualisation du traitement

Lintervalle recommandé entre les injections est de 10 à 14 semaines. Un suivi attentif des taux de testostérone sérique est nécessaire au cours du traitement dentretien. Il est conseillé de mesurer régulièrement le taux de testostérone sérique. Ces mesures doivent être réalisées à la fin de lintervalle entre deux injections et en tenant compte des signes cliniques. Ces taux sériques doivent se situer dans le tiers inférieur des valeurs normales. Des taux sériques inférieurs à la normale indiquent la nécessité de réduire lintervalle entre 2 injections. En cas de taux élevés, on peut envisager daugmenter lintervalle entre 2 injections.

Populations particulières

Population pédiatrique

NEBIDO n'est pas indiqué chez l'enfant ni ladolescent et n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les garçons de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Des données limitées ne suggèrent pas la nécessité dadapter les doses chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle na été conduite chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Lutilisation de NEBIDO est contre-indiquée chez l'homme en cas de tumeur hépatique ou dantécédents de tumeur hépatique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle na été conduite chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Mode dadministration

Voie intramusculaire.

Les injections doivent être administrées très lentement (pendant plus de 2 minutes). NEBIDO doit uniquement être injecté par voie intramusculaire. Il faut prêter attention à injecter NEBIDO profondément dans le muscle fessier en suivant les précautions d'usage pour les injections intramusculaires. Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter une injection intravasculaire (voir le paragraphe « Administration » en rubrique 4.4). Le contenu de l'ampoule/du flacon doit être administré par voie intramusculaire immédiatement après ouverture (pour l'ampoule, voir en rubrique 4.6 les instructions pour une ouverture sécurisée de l'ampoule).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

NEBIDO est contre-indiqué chez l'homme en cas de :

·cancer androgéno-dépendant de la prostate ou des glandes mammaires chez l'homme,

·présence ou antécédents de tumeurs hépatiques,

·hypersensibilité connue à la substance active ou à lun des excipients (mentionnés à la rubrique 6.1).

L'utilisation de NEBIDO est contre-indiquée chez les femmes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Lutilisation de NEBIDO nest pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Le traitement par NEBIDO ne doit être débuté que si un hypogonadisme (hypo ou hypergonadotrophique) a été confirmé et si les autres étiologies pouvant être à l'origine de la symptomatologie ont été exclues. L'insuffisance en testostérone doit être clairement démontrée par des signes cliniques (régression des caractères sexuels secondaires, modification de la composition corporelle, asthénie, diminution de la libido, dysfonction érectile...) et confirmée par 2 dosages séparés de testostéronémie.

Patients âgés

Lexpérience disponible concernant la sécurité et lefficacité de NEBIDO utilisé chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Actuellement, il n'existe pas de consensus quant aux valeurs de référence de la testostéronémie en fonction de l'âge. Cependant, la diminution des valeurs physiologiques de la testostéronémie avec l'âge doit être prise en compte.

Examen médical et examens biologiques

Examen médical

Avant d'instaurer un traitement par la testostérone, les patients doivent subir impérativement un examen approfondi afin d'écarter tout risque de cancer de la prostate préexistant. Une surveillance attentive et régulière de la prostate et des seins devra être effectuée selon les méthodes usuelles recommandées (toucher rectal et dosage du PSA - antigène spécifique de la prostate), au moins une fois par an chez tout patient suivant un traitement par la testostérone et deux fois par an chez les sujets âgés et les patients à risque (facteurs cliniques ou familiaux). Les recommandations en vigueur pour le suivi de la tolérance d'un traitement substitutif en testostérone doivent être prises en considération.

Examens biologiques

Les taux de testostérone doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers pendant le traitement. La posologie doit être adaptée à chaque patient, afin de sassurer que les taux de testostérone sont maintenus à un niveau eugonadique.

Chez les patients recevant un traitement androgénique au long cours, les paramètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement : taux dhémoglobine, hématocrite, fonction hépatique et bilan lipidique (voir rubrique 4.8).

En raison de la variabilité des résultats danalyse entre les différents laboratoires, tous les dosages de testostérone doivent être effectués par le même laboratoire pour un sujet donné.

Tumeurs

Les androgènes pourraient accélérer l'évolution d'un cancer de la prostate infraclinique ou d'une hyperplasie bénigne de la prostate.

NEBIDO doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un cancer avec un risque d'hypercalcémie et d'hypercalciurie lié à des métastases osseuses. Il est recommandé d'assurer un suivi régulier de la calcémie chez ces patients.

Des cas de tumeurs hépatiques bénignes et malignes ont été rapportés chez des patients recevant un traitement hormonal comme les androgènes. En cas de douleurs abdominales sévères, daugmentation de volume du foie, ou de signes dhémorragie intra-abdominale chez les hommes traités par NEBIDO, une tumeur hépatique doit être considérée dans le diagnostic différentiel.

Insuffisance cardiaque, hépatique et rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère ou de pathologies cardiaques ischémiques, le traitement par la testostérone pourrait entraîner des complications sévères caractérisées par un dème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude na été réalisée pour démontrer lefficacité et la tolérance de NEBIDO chez les patients souffrant dinsuffisance rénale ou hépatique. Par conséquent, NEBIDO doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Insuffisance cardiaque

NEBIDO doit être utilisé avec prudence chez les patients prédisposés aux dèmes, par exemple en cas dinsuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère ou de pathologies cardiaques ischémiques, car le traitement par des androgènes peut entrainer une rétention hydrosodée. En cas de complications sévères caractérisées par un dème avec ou sans insuffisance cardiaque congestive, le traitement doit être interrompu immédiatement (voir rubrique 4.8).

La testostérone peut entraîner une augmentation de la pression artérielle. Par conséquent, NEBIDO doit être utilisé avec précaution chez les hommes présentant une hypertension.

Troubles de la coagulation

En règle générale, les restrictions à lutilisation dinjections intramusculaires chez les patients ayant des troubles acquis ou héréditaires de la coagulation sanguine doivent être observées.

La testostérone et ses dérivés peuvent majorer lactivité des anticoagulants oraux dérivés de la coumarine (voir également la rubrique 4.5).

La testostérone doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de thrombophilie, des cas dévénements thrombotiques ayant été rapportés chez ces patients lors dun traitement par la testostérone dans les études post-marketing.

Autres

NEBIDO doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'épilepsie et de migraine, leur état pouvant saggraver sous traitement.

Une amélioration de la sensibilité à l'insuline peut être observée chez les patients traités par androgène et ayant des taux plasmatiques de testostérone normaux sous traitement.

Certains signes cliniques de type irritabilité, nervosité, prise de poids, érections prolongées ou fréquentes peuvent témoigner de concentrations sériques dandrogènes trop importantes et nécessiter une adaptation posologique.

Une apnée du sommeil préexistante peut saggraver sous traitement.

Les athlètes recevant un traitement de substitution à la testostérone pour hypogonadisme masculin primaire ou secondaire doivent être informés que ce médicament contient une substance active susceptible dentraîner une réaction positive lors de tests antidopage.

Les androgènes ne sont pas recommandés pour développer la masse musculaire des sujets en bonne santé, ni pour augmenter les capacités physiques.

NEBIDO doit être arrêté définitivement si des symptômes liés à des concentrations sériques dandrogènes trop importantes persistent ou réapparaissent en cours de traitement avec le schéma dadministration recommandé.

Administration

Comme avec toutes les solutions huileuses, NEBIDO doit uniquement être injecté par voie intramusculaire et très lentement (pendant plus de 2 minutes). Une micro-embolie pulmonaire due aux solutions huileuses peut, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, malaise, hyperhidrose, douleurs thoraciques, étourdissements, paresthésies ou syncope. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et elles sont réversibles. Le patient doit donc faire l'objet d'une surveillance régulière pendant et immédiatement après chaque injection de NEBIDO afin de pouvoir reconnaître au plus vite les possibles signes et symptômes d'une micro-embolie pulmonaire due aux solutions huileuses. Le traitement est généralement symptomatique, par exemple par l'administration d'une oxygénothérapie.

Des cas suspectés de réactions anaphylactiques après linjection de NEBIDO ont été rapportés.

Ce médicament contient de lhuile de ricin et peut provoquer des réactions allergiques sévères.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Anticoagulants oraux

La testostérone et ses dérivés peuvent majorer lactivité des anticoagulants oraux dérivés de la coumarine. Les patients sous anticoagulants oraux nécessitent un suivi attentif, tout particulièrement au début et à larrêt du traitement par les androgènes. Un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et de l'INR est recommandé.

Autres interactions

L'administration concomitante de testostérone et d'ACTH ou de corticoïdes peut majorer le risque de survenue d'dèmes. Par conséquent, ces médicaments doivent être administrés avec prudence, en particulier chez les patients présentant une pathologie cardiaque ou hépatique ou des facteurs de risques ddèmes.

Interactions avec des analyses de laboratoire : les androgènes peuvent diminuer les taux de thyroxin-binding globulin, entraînant une réduction des taux sériques de T4 totale et une augmentation du captage sur résine de la T3 et de la T4. Néanmoins, les taux d'hormones thyroïdiennes libres restent inchangés, sans manifestation clinique de dysfonctionnement thyroïdien.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse et allaitement

NEBIDO nest pas indiqué chez la femme et ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui allaitent (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Un traitement de substitution à la testostérone peut réduire la spermatogénèse de manière réversible (voir rubriques 4.8 et 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

NEBIDO na aucun effet sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Concernant les effets indésirables associés à lutilisation dandrogènes, voir aussi la rubrique 4.4.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant un traitement par NEBIDO sont lacné et les douleurs au site dinjection.

Une micro-embolie pulmonaire due aux solutions huileuses peut, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, malaise, hyperhidrose, douleurs thoraciques, étourdissements, paresthésies ou syncope. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et sont réversibles. Des cas suspectés de micro-embolie graisseuse pulmonaire ont été rapportés rarement dans les études cliniques (entre ≥ 1 cas / 10 000 injections et < 1 cas / 1000 injections) ainsi que dans lexpérience post-marketing (voir rubrique 4.4).

Des cas suspectés de réactions anaphylactiques après linjection de NEBIDO ont été rapportés.

Les androgènes pourraient accélérer l'évolution d'un cancer de la prostate infraclinique ou d'une hyperplasie bénigne de la prostate.

Le tableau 1 ci-dessous reporte les effets indésirables rapportés avec NEBIDO selon la classification par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les fréquences sont basées sur des données dessais cliniques et sont définies comme fréquentes (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquentes (≥ 1/1000 à < 1/100) et rares (≥ 1/10000 à < 1/1000). Les effets indésirables ont été enregistrés dans 6 études cliniques (N=422) et un lien de causalité avec NEBIDO est suspecté.

Tableau des effets indésirables

Tableau 1 : effets indésirables chez l'homme classés par fréquence relative, selon la classification MedDRA SOC, sur la base de données poolées issues de 6 essais cliniques, N=422 (100,0 %), soit N=302 hommes hypogonadiques traités avec des injections IM de 4 ml et N=120 avec 3 ml d'undécanoate de testostérone 250 mg/ml.

Classe de systèmes dorganes

Fréquent

(≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare

(≥ 1/10000 à < 1/1000)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Polycytémie

Augmentation de lhématocrite*

Augmentation de la numération des globules rouges*

Augmentation du taux dhémoglobine*

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids

Augmentation de lappétit

Hémoglobine glycosylée augmentée

Hypercholestérolémie

Triglycérides sanguins augmentés

Cholestérol sanguin augmenté

Affections psychiatriques

Dépression

Désordres émotionnels

Insomnie

Agitation

Agressivité

Irritabilité

Affections du système nerveux

Céphalées

Migraine

Tremblements

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Troubles cardiovasculaires

Hypertension

Vertiges

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchite

Sinusite

Toux

Dyspnée

Ronflement

Dysphonie

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Nausées

Affections hépatobiliaires

Tests de la fonction hépatique anormaux

Aspartate aminotransférase augmentée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné

Alopécie

Erythème

Rash1

Prurit

Sécheresse de la peau

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Douleur des extrémités

Troubles musculaires2

Raideur musculo-squelettique

Créatine phosphokinase sanguine augmentée

Affections du rein et des voies urinaires

Débit urinaire diminué

Rétention urinaire

Troubles des voies urinaires

Nocturie

Dysurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Antigène spécifique de la prostate augmenté

Examen de la prostate anormal

Hyperplasie bénigne de la prostate

Néoplasie intra-épithéliale prostatique

Induration de la prostate

Prostatite

Trouble prostatique

Modification de la libido

Douleurs testiculaires

Induration mammaire

Douleur mammaire

Gynécomastie

Estradiol augmenté

Testostérone augmentée

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Divers types de réactions au site dinjection3

Fatigue

Asthénie

Hyperhidrose4

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Micro-embolie pulmonaire due aux solutions huileuses**

* Cette fréquence a été reliée à lutilisation de médicaments contenant de la testostérone.

** La fréquence dépend du nombre dinjections.

Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une certaine réaction indésirable est listé. Les synonymes ou maladies associées ne sont pas listés, mais doivent aussi être pris en compte.

1 Rash incluant rash papuleux.

2 Troubles musculaires : spasmes musculaires, tension musculaire et myalgie.

3 Divers types de réactions au site dinjection : douleurs, gêne, prurit, érythème, hématome, irritation, réaction.

4 Hyperhidrose : hyperhidrose et sueurs nocturnes.

Description de certains effets indésirables

Une micro-embolie pulmonaire due aux solutions huileuses peut, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, malaise, hyperhidrose, douleurs thoraciques, étourdissements, paresthésies ou syncope. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et sont réversibles. Des cas suspectés de micro-embolie graisseuse pulmonaire ont été rapportés rarement dans les études cliniques (entre ≥ 1 cas / 10 000 injections et < 1 cas / 1000 injections) ainsi que dans lexpérience post-marketing (voir rubrique 4.4).

En plus des réactions indésirables mentionnées ci-dessus, nervosité, hostilité, apnée du sommeil, diverses réactions cutanées incluant séborrhée, augmentation de la pilosité, fréquence augmentée des érections et dans de très rares cas jaunisse ont été rapportés sous traitement avec des préparations contenant de la testostérone.

Le traitement avec des doses élevées de testostérone interrompt ou réduit de façon fréquente et réversible la spermatogénèse, réduisant ainsi la taille des testicules; le traitement de substitution à la testostérone de lhypogonadisme peut dans de rares cas provoquer des érections persistantes et douloureuses (priapisme). Ladministration à forte dose ou à long terme de testostérone augmente de façon occasionnelle les cas de rétention deau et ddème.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Aucune mesure thérapeutique autre que larrêt du traitement ou une réduction de la dose nest nécessaire après un surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Androgènes, code ATC : G03BA03

Ce médicament est un dérivé du 3-oxoandrostène (4).

Lundécanoate de testostérone est un ester dun androgène naturel, la testostérone. La forme active, la testostérone, est formée par clivage de la chaîne latérale.

La testostérone est le principal androgène chez lhomme. Elle est principalement synthétisée au niveau des testicules et, en faibles quantités, au niveau du cortex surrénalien.

La testostérone est responsable de lexpression des caractères sexuels masculins au cours du développement ftal, de la petite enfance et de la puberté et du maintien ultérieur du phénotype masculin et des fonctions androgéno-dépendantes (par exemple la spermatogenèse, les glandes sexuelles accessoires). Elle remplit également dautres fonctions, par exemple au niveau de la peau, des muscles, du squelette, des reins, du foie, de la moelle osseuse et du système nerveux central.

En fonction de lorgane cible, le spectre dactivité de la testostérone est principalement androgénique (par exemple prostate, vésicules séminales, épididyme) ou anabolisant protidique (muscles, os, hématopoïèse, reins, foie).

Les effets de la testostérone sur certains organes cibles ne se manifestent qu'après conversion au niveau périphérique de la testostérone en stradiol, qui se lie alors aux récepteurs nucléaires des estrogènes des cellules cibles, par exemple, dans l'hypophyse, le tissu adipeux, le cerveau, l'os et les cellules de Leydig des testicules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

NEBIDO est une préparation retard dundécanoate de testostérone administrée par voie intramusculaire et ainsi ne subit pas leffet de premier passage hépatique. Après injection intramusculaire dundécanoate de testostérone sous forme de solution huileuse, le composant est progressivement libéré et est presque entièrement clivé par les estérases sériques en testostérone et en acide undécanoïque. Une augmentation des taux sériques de testostérone au-delà des valeurs basales peut sobserver dès le lendemain de ladministration.

Etat déquilibre

Après la première injection intramusculaire de 1000 mg dundécanoate de testostérone chez des hommes souffrant dhypogonadisme, des valeurs moyennes de Cmax de 38 nmol/l (11 ng/ml) ont été obtenues après 7 jours. La seconde dose a été administrée six semaines après la première injection et des concentrations maximales en testostérone de lordre de 50 nmol/l (15 ng/ml) étaient atteintes. Un intervalle dadministration constant de dix semaines a été maintenu pour les trois injections suivantes et létat déquilibre a été atteint entre la 3ème et la 5ème injection. Les valeurs moyennes de Cmax et de Cmin à léquilibre ont été denviron 37 nmol/l (11 ng/ml) et 16 nmol/l (5 ng/ml) respectivement.

La variabilité intra et inter-individuelle médiane (coefficient de variation, %) des valeurs de Cmin a été respectivement de 22 % (9-28 %) et de 34 % (25-48 %).

Distribution

Chez lhomme, environ 98 % de la testostérone circulante dans le sérum se trouve sous forme liée à la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) et à lalbumine. Seule la fraction libre de la testostérone est considérée comme biologiquement active. Après perfusion intraveineuse de testostérone à des hommes âgés, la demi-vie délimination de la testostérone était denviron une heure, avec un volume de distribution apparent de lordre de 1,0 l/kg.

Biotransformation

La testostérone, obtenue par clivage de la liaison ester de lundécanoate de testostérone est métabolisée et excrétée de la même manière que la testostérone endogène. Lacide undécanoïque est métabolisé par β-oxydation de la même manière que les autres acides carboxyliques aliphatiques. Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont lstradiol et la dihydrotestostérone.

Élimination

La testostérone subit un métabolisme hépatique et extra-hépatique important. Après administration de testostérone marquée, environ 90 % de la radioactivité se retrouvent dans les urines sous forme de conjugués dacide sulfurique et glucuronique et 6 % dans les selles après circulation entérohépatique. Les métabolites urinaires de ce médicament sont notamment landrostérone et létiocholanolone. Après administration intramusculaire de cette formulation retard, la vitesse de libération se caractérise par une demi-vie de 90 ± 40 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études toxicologiques nont pas révélé dautres effets que ceux pouvant être expliqués par le profil hormonal de NEBIDO.

La testostérone s'est révélée non mutagène in vitro selon le modèle des mutations réverses (test d'Ames) ou des cellules ovariennes de hamster. Lors détudes chez lanimal, un lien entre le traitement par les androgènes et certains cancers a été observé. Des données expérimentales chez les rats ont montré une augmentation de l'incidence du cancer de la prostate après traitement par la testostérone.

Les hormones sexuelles sont connues pour faciliter le développement de certaines tumeurs induites par des agents carcinogènes connus. La signification clinique de cette dernière observation nest pas connue.

Les études de fertilité chez les rongeurs et les primates ont montré que le traitement par la testostérone est susceptible de diminuer la fertilité par suppression de la spermatogenèse proportionnellement à la dose.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Benzoate de benzyle, huile de ricin raffinée.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

5 ans.

Le médicament doit être utilisé immédiatement après 1ère ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Ampoule

Ampoule en verre brun (de type I) de 5 ml contenant 4 ml de solution ; boîte de 1.

Flacon

Flacon en verre brun (de type I) de 6 ml contenant 4 ml de solution, muni dun bouchon gris en bromobutyle (recouvert dun film dETFE) scellé par une capsule ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Inspecter visuellement la solution pour injection intramusculaire avant utilisation et ne lutiliser que si la solution est limpide et exempte de particules.

Ce médicament est strictement à usage unique et tout reste de solution non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

Ampoule

Remarques concernant l'ouverture de l'ampoule OPC (One-Point-Cut)

L'ampoule dispose d'une gravure au niveau du point coloré qui permet de casser l'ampoule sans devoir limer le col. Avant d'ouvrir l'ampoule, assurez-vous qu'il ne reste plus de solution dans la partie supérieure de l'ampoule. Utilisez les deux mains pour l'ouverture; tenez la partie inférieure de l'ampoule dans une main et utilisez l'autre main pour casser la partie supérieure dans la direction opposée au point coloré.

Flacon

Le flacon est strictement à usage unique. Le contenu d'un flacon doit être injecté par voie intramusculaire immédiatement après son prélèvement dans la seringue. Après avoir retiré le capuchon en plastique (A), ne pas retirer la bague métallique (B) ni la capsule de sertissage (C).

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 367 582 7 8 : 1 ampoule en verre brun (de type I) de 5 ml contenant 4 ml de solution ; boîte de 1.

·34009 277 134 5 3 : 1 flacon en verre brun (de type I) de 6 ml contenant 4 ml de solution, muni dun bouchon gris en bromobutyle (recouvert dun film dETFE) scellé par une capsule ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament à prescription initiale réservée aux spécialistes en endocrinologie, en urologie ou en gynécologie. Renouvellement non restreint.

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source: ANSM - Mis à jour le : 08/08/2017

Dénomination du médicament

NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable

Undécanoate de testostérone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable ?

3. Comment utiliser NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Androgènes - code ATC : G03B A03

NEBIDO contient de la testostérone, une hormone masculine, comme substance active.

NEBIDO est injecté dans un muscle du corps où il peut être stocké et libéré progressivement sur une certaine période de temps.

NEBIDO est utilisé chez l'homme adulte pour remplacer la testostérone afin de traiter divers problèmes de santé dus au manque de testostérone (hypogonadisme masculin). Ce diagnostic doit être confirmé par deux dosages séparés de la testostérone dans le sang, ainsi que par la présence de symptômes tels que :

·impuissance,

·infertilité,

·diminution de la libido,

·fatigue,

·humeur dépressive,

·perte osseuse due aux faibles taux d'hormones.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable :

·si vous êtes allergique à la testostérone (undécanoate) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous avez un cancer androgéno-dépendant ou un cancer suspecté de la prostate ou des seins,

·si vous avez ou avez eu une tumeur du foie.

NEBIDO ne doit pas être utilisé chez la femme.

NEBIDO ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent. Il ny a pas de données disponibles sur lutilisation de NEBIDO chez les garçons de moins de 18 ans.

Avertissements et précautions

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant dutiliser NEBIDO si vous avez (ou avez déjà eu) :

·une épilepsie,

·des problèmes cardiaques, rénaux ou hépatiques,

·des migraines,

·des interruptions temporaires de la respiration au cours du sommeil (apnée) car celles-ci pourraient s'aggraver,

·un cancer car le taux de calcium dans votre sang peut devoir être dosé régulièrement,

·une pression artérielle élevée (hypertension) ou si vous êtes traité pour une hypertension car la testostérone peut entraîner une augmentation de la pression artérielle,

·des troubles de la coagulation du sang

odes problèmes de saignements (par exemple, lhémophilie),

oune thrombophilie (une anomalie de la coagulation sanguine qui augmente le risque de thrombose - formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins).

Si vous souffrez d'une maladie grave du cur, du foie ou des reins, le traitement par NEBIDO peut entraîner des complications sévères se manifestant par une rétention d'eau dans le corps, parfois accompagnée d'une insuffisance cardiaque (congestive).

Les analyses sanguines suivantes devront être effectuées par votre médecin avant et pendant le traitement : taux de testostérone dans le sang, analyse complète des cellules du sang (numération-formule sanguine).

Si votre foie ne fonctionne pas

Aucune étude formelle n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. NEBIDO ne vous sera pas prescrit si vous avez déjà eu une tumeur du foie (voir le paragraphe "N'utilisez JAMAIS NEBIDO").

Patient âgés (65 ans et plus)

Le médecin n'a pas besoin d'ajuster la dose si vous avez plus de 65 ans (voir le paragraphe "Examen médical/suivi").

Développement musculaire et contrôles antidopage

NEBIDO nest pas indiqué pour développer les muscles chez les individus en bonne santé ou pour augmenter la force physique.

NEBIDO peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Examen médical/suivi

Les hormones masculines peuvent accélérer lévolution d'un cancer de la prostate ou dune augmentation du volume de la prostate (hypertrophie bénigne de la prostate). Avant l'injection de NEBIDO, votre médecin vous examinera afin de vérifier que vous ne souffrez pas d'un cancer de la prostate.

Votre médecin réalisera des examens réguliers de la prostate et des seins, en particulier si vous êtes âgé. Il effectuera aussi des prises de sang régulières.

Après l'utilisation de substances hormonales telles que les androgènes, des cas de tumeurs du foie bénignes (non cancéreuses) et malignes (cancéreuses) ont été observés.

Ce médicament contient de lhuile de ricin et peut provoquer des réactions allergiques sévères.

Autres médicaments et NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable

Si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Le médecin devra peut-être ajuster la dose si vous utilisez l'un des produits suivants :

·l'hormone ACTH ou des corticoïdes (utilisés pour traiter diverses affections telles que les rhumatismes, l'arthrite, les maladies allergiques et l'asthme) : NEBIDO peut accroître le risque de rétention d'eau, notamment si votre cur et votre foie ne fonctionnent pas correctement,

·des médicaments qui fluidifient le sang (des anticoagulants oraux dérivés de la coumarine) car cela peut augmenter le risque de saignement. Votre médecin vérifiera la dose.

·des médicaments utilisés pour traiter le diabète. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose du médicament qui fait baisser votre taux de sucre dans le sang. Comme d'autres substances androgènes, la testostérone peut augmenter l'effet de l'insuline.

Assurez-vous d'informer votre médecin si vous êtes atteint d'un trouble de la coagulation du sang, car il est important pour votre médecin de le savoir avant quil ne décide de vous injecter NEBIDO.

NEBIDO peut également modifier les résultats de certains examens biologiques (par exemple les examens de la glande thyroïde). Veuillez indiquer à votre médecin ou au laboratoire que vous utilisez NEBIDO.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse et allaitement

NEBIDO n'est pas indiqué chez la femme et ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

Fertilité

Un traitement par de fortes doses de testostérone peut fréquemment arrêter ou réduire la production de spermatozoïdes de manière réversible (voir également la rubrique « QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? ».

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines na été observé avec NEBIDO.

NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable contient de lhuile de ricin raffinée.

3. COMMENT UTILISER NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Posologie/Mode d'administration

Votre médecin injectera NEBIDO (1 ampoule/flacon) très lentement dans un muscle. Il vous administrera les injections toutes les 10 à 14 semaines.

Cela suffit pour maintenir des taux de testostérone suffisants sans entraîner d'accumulation de testostérone dans le sang.

NEBIDO doit être uniquement injecté par voie intramusculaire. Il faut prêter particulièrement attention à ne pas faire d'injection dans un vaisseau sanguin (voir le paragraphe « Remarques concernant l'ouverture de l'ampoule »).

Début du traitement

Votre médecin mesurera les taux sanguins de testostérone avant le début du traitement et pendant les premiers temps du traitement. Votre médecin peut réduire l'intervalle entre les deux premières injections à un minimum de 6 semaines afin d'atteindre rapidement le taux nécessaire de testostérone. Cela dépendra de vos symptômes et de votre taux de testostérone.

Maintien des taux de NEBIDO au cours du traitement

L'intervalle recommandé entre deux injections est toujours de 10 à 14 semaines.

Votre médecin mesurera régulièrement les taux sanguins de testostérone à la fin de l'intervalle entre deux injections pour sassurer que celui-ci est correct. Si le taux est trop faible, votre médecin peut décider de vous faire des injections plus souvent. Si votre taux de testostérone est trop élevé, votre médecin peut décider de vous faire des injections moins souvent. Ne manquez pas les visites prévues pour les injections sinon votre taux optimal de testostérone ne sera pas maintenu.

Si vous pensez que les effets de NEBIDO sont trop importants ou pas assez importants, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez utilisé plus de NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable que vous nauriez dû :

Les symptômes associés à l'utilisation d'une trop grande quantité de NEBIDO sont les suivants :

·irritabilité,

·nervosité,

·prise de poids,

·érections fréquentes ou prolongées.

Si vous présentez l'un de ces symptômes, signalez-le à votre médecin. Celui-ci fera des injections moins fréquentes ou arrêtera le traitement.

Si vous oubliez dutiliser NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables les plus fréquents sont l'acné et les douleurs au site d'injection.

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusquà 1 patient sur 10) :

·nombre anormalement élevé de globules rouges,

·prise de poids,

·bouffées de chaleur,

·acné,

·augmentation du volume de la prostate et problèmes associés,

·diverses réactions au site d'injection (douleur, ecchymoses, ou irritation).

Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusquà 1 patient sur 100) :

·réaction allergique,

·augmentation de l'appétit, modifications des résultats des tests sanguins (cest-à-dire sucres ou graisses du sang augmentés),

·dépression, trouble émotionnel, insomnie, agitation, agressivité ou irritabilité,

·maux de tête, migraine, ou tremblement,

·affection cardiovasculaire, hypertension artérielle, ou étourdissements,

·bronchite, sinusite, toux, essoufflement, ronflements, ou problèmes de voix,

·diarrhée ou nausées,

·changements des résultats des tests hépatiques,

·perte de cheveux, ou diverses réactions cutanées (cest-à-dire démangeaisons, rougeur, ou sécheresse de la peau),

·douleurs articulaires, douleurs dans les membres, problèmes musculaires (spasme, douleur ou raideur), ou augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang,

·troubles urinaires (cest-à-dire diminution du débit d'urine, rétention urinaire, besoin soudain et urgent duriner survenant la nuit (impériosité mictionnelle nocturne)),

·troubles de la prostate (cest-à-dire néoplasie intra-épithéliale prostatique, ou durcissement ou inflammation de la prostate), modification du désir sexuel (libido), douleurs testiculaires, douleur, durcissement ou hypertrophie des seins, ou taux augmentés des hormones masculines et féminines,

·fatigue, sensation générale de faiblesse, transpiration accrue, ou sueurs nocturnes.

Effets indésirables rares (peuvent toucher jusquà 1 patient sur 1000) :

·La solution huileuse de NEBIDO peut atteindre les poumons (micro-embolie pulmonaire de solution huileuse) et, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, essoufflement, sensation générale de malaise, transpiration accrue, douleurs thoraciques, étourdissements, fourmillements ou évanouissement. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et sont réversibles.

Des cas suspectés de réactions anaphylactiques après linjection de NEBIDO ont été rapportés.

En plus des effets indésirables mentionnés ci-dessus, les effets suivants ont été rapportés avec des préparations contenant de la testostérone : nervosité, hostilité, interruptions brèves de la respiration pendant le sommeil, diverses réactions cutanées dont pellicules et peau grasse, augmentation de la pilosité, érections plus fréquentes et de très rares cas de jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse).

Un traitement à doses élevées de testostérone interrompt ou réduit fréquemment et de manière réversible la spermatogénèse.

Le traitement de substitution par la testostérone en cas d'insuffisance de fonctionnement des testicules (hypogonadisme) peut, dans de rares cas, provoquer des érections persistantes et douloureuses (priapisme). L'administration de doses élevées ou à long terme de testostérone augmente occasionnellement les cas de rétention d'eau et d'dème (gonflement dû à la rétention d'eau).

Un risque fréquent daugmentation du nombre de globules rouges, de l'hématocrite (pourcentage de globules rouges dans le sang) et du taux dhémoglobine (la partie des globules rouges qui transporte loxygène), révélée par les prises de sang régulières, a été observé pour les médicaments à base de testostérone.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable  Retour en haut de la page

·La substance active est : lundécanoate de testostérone : 250 mg/ml (correspondant à 157,9 mg de testostérone).

Chaque ampoule/flacon contient 1000 mg dundécanoate de testostérone (correspondant à 631,5 mg de testostérone).

·Les autres composants (excipients) sont : le benzoate de benzyle et lhuile de ricin raffinée.

Quest-ce que NEBIDO 1000 mg/4 ml, solution injectable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

NEBIDO est une solution huileuse limpide de couleur jaunâtre.

Le contenu de l'emballage extérieur est :

1 ampoule/flacon en verre brun contenant 4 ml de solution injectable.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

Fabricant  Retour en haut de la page

BAYER AG

MÜLLERSTRASSE 178

13353 BERLIN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

La solution pour injection intramusculaire doit être inspectée visuellement avant utilisation et seules les solutions claires exemptes de particules doivent être utilisées.

Le contenu d'une ampoule/dun flacon doit être injecté par voie intramusculaire immédiatement après l'ouverture de l'ampoule/du flacon.

Le médicament est à usage unique et toute solution inutilisée doit être éliminée.

Administration

Il faut prêter particulièrement attention à ne pas faire d'injection intravasculaire.

Comme avec toutes les solutions huileuses, NEBIDO doit être injecté par voie intramusculaire stricte et très lentement. Une micro-embolie pulmonaire de solution huileuse peut, dans de rares cas, entraîner des signes et symptômes tels que toux, dyspnée, malaise, hyperhidrose, douleurs thoraciques, étourdissements, paresthésies ou syncope. Ces réactions peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'injection et sont réversibles. Le traitement est généralement symptomatique, par exemple par l'administration d'une oxygénothérapie.

Des cas suspectés de réactions anaphylactiques après linjection de NEBIDO ont été rapportés.

Mises en garde

Une surveillance attentive et régulière de la prostate et des glandes mammaires doit être réalisée selon les méthodes recommandées (toucher rectal et dosage du PSA) chez les patients traités par la testostérone une fois par an au moins et deux fois par an chez les sujets âgés et les patients à risque (ceux avec des facteurs cliniques ou familiaux).

En plus des examens biologiques des taux de testostérone chez les patients recevant un traitement androgénique au long cours, les paramètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement : taux dhémoglobine, hématocrite, fonction hépatique et bilan lipidique.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère ou de pathologies cardiaques ischémiques, le traitement par la testostérone pourrait entraîner des complications sévères caractérisées par un dème, avec ou sans insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Remarques concernant l'ouverture de l'ampoule OPC (One-Point-Cut)

L'ampoule dispose d'une gravure au niveau du point coloré qui permet de casser l'ampoule sans devoir limer le col. Avant d'ouvrir l'ampoule, assurez-vous qu'il ne reste plus de solution dans la partie supérieure de l'ampoule. Utilisez les deux mains pour l'ouverture ; tenez la partie inférieure de l'ampoule dans une main et utilisez l'autre main pour casser la partie supérieure dans la direction opposée au point coloré.

Remarques concernant l'ouverture du flacon

Le flacon est strictement à usage unique. Le contenu d'un flacon doit être injecté par voie intramusculaire immédiatement après son prélèvement dans la seringue. Après avoir retiré le capuchon en plastique (A), ne pas retirer la bague métallique (B) ni la capsule de sertissage (C).

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Source : ANSM

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