NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon

source: ANSM - Mis à jour le : 22/06/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Ditartrate de vinorelbine........... 13,85 mg

quantité correspondant à vinorelbine........ 10,00 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

Navelbine est une solution limpide incolore à légèrement jaune avec un pH compris entre 3,3 et 3,8.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·cancer du poumon non à petites cellules,

·cancer du sein métastatique.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Voie intraveineuse stricte après dilution appropriée.

Ladministration intrathécale de Navelbine peut être fatale.

Instructions pour lutilisation et la manipulation : voir rubrique 6.6.

Il est recommandé de perfuser Navelbine sur une période de 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium 9mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 5%.

Ladministration doit toujours être suivie par un rinçage de la veine avec un minimum de 250 ml de soluté physiologique.

En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m² administrée à fréquence hebdomadaire.

En polychimiothérapie, la dose habituelle (25 à 30mg/m²) est généralement maintenue tandis que la fréquence dadministration est réduite ; par exemple administration à J1 et J5 toutes les 3 semaines ou à J1 et J8 toutes les 3 semaines en fonction du protocole.

Mode dadministration

Administration chez les personnes âgées :

Lexpérience clinique na pas permis didentifier des différences significatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse bien quune sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peut être exclue. Lâge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.

Administration chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique :

La pharmacocinétique de Navelbine nest pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la dose à 20mg/m² et deffectuer une surveillance des paramètres hématologiques chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4 et 5.2)

Administration chez les patients souffrant dinsuffisance rénale :

Lexcrétion rénale étant faible, il ny a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rénaux.

Administration chez les enfants :

La tolérance et lefficacité nont pas été étudiées chez les enfants ; par conséquent, ladministration de Navelbine est déconseillée (voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

·Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes, ou à tout autre constituant de la Navelbine.

·Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).

·Taux de plaquettes < 100000/mm3.

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

En association avec le vaccin contre la fièvre jaune

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Navelbine doit être administré sous la supervision dun médecin expérimenté dans lusage des chimiothérapies.

Linhibition du système hématopoïétique étant le principal risque associé à Navelbine, la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant toute nouvelle injection (détermination du taux dhémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes le jour de chaque administration du produit).

La toxicité limitante est la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit son nadir entre le 7ème et le 14 ème jour suivant ladministration et est rapidement réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent.

Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes inférieur à 100000/mm3, ladministration doit être retardée jusquà normalisation de ces paramètres.

En cas de signes ou de symptômes évocateurs dune infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.

Précautions particulières demploi

Une prudence accrue est recommandée chez tous les patients présentant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).

La pharmacocinétique de Navelbine nest pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Pour une adaptation de dose chez ce groupe de patients, voir rubrique 4.2.

Lexcrétion rénale étant faible, il ny a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Navelbine ne doit pas être administré en même temps quune radiothérapie dont les champs incluent le foie.

La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir en contre-indication).

La prudence est recommandée lorsque Navelbine est utilisé en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi, la prise de ce médicament avec la phénytoïne, la fosphénytoïne, litraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Eviter toute contamination accidentelle de lil : Risque dirritation sévère, voire ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression. En cas de contact, lavez immédiatement lil à laide dune solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Une prudence accrue doit être exercée pour les patients de la population japonaise car des cas de pneumopathies interstitielles ont été reportés plus fréquemment au sein de cette population

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir associations contre-indiquées) :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) :

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, ou la fosphénytoïne.

Association faisant lobjet dune précaution demploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de lINR.

+ Macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine)

Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine, lérythromycine ou la télithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.

+Cobicistat

Majoration de la neurotoxicité de lantimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par le cobicistat. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de lantimitotique.

Association à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus) :

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AUX VINCA-ALCALOÏDES

Association déconseillée (voir rubrique 4.4)

+ Itraconazole, posaconazole, kétoconazole :

Majoration de la neurotoxicité de lantimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par litraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole.

Association faisant lobjet dune précaution demploi

+ Inhibiteurs de protéases

Majoration de la toxicité de lantimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par linhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de lantimitotique.

Association à prendre en compte

+ Mitomycine C :

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes (voir rubrique 4.8).

+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glyco-protéine P, et en labsence détudes spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de lassociation de la Navelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.

INTERACTIONS SPECIFIQUES A LA VINORELBINE

Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, lassociation avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et lassociation avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine (voir rubrique 4.4).

Lassociation de Navelbine avec dautres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppressifs.

Il ny a pas dinteraction pharmacocinétique mutuelle lors de lassociation de la Navelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, lincidence des granulocytopénies a été supérieure lors de lassociation de la Navelbine avec le cisplatine que lors de lutilisation de la Navelbine en monothérapie.

Lors dune étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous forme intraveineuse et le lapatinib, une augmentation de lincidence des neutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la dose recommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m2 jour 1 et 8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administré quotidiennement. Ce type dassociation doit donc être administré avec prudence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, la vinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats de ces études chez lanimal et de laction pharmacologique du médicament, il y a un risque potentiel danomalies embryonnaires et ftales.

Durant la grossesse, Navelbine ne doit pas être utilisé, à moins que le bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité dun conseil génétique doit aussi être envisagée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et jusquà 3 mois après le traitement.

Allaitement

Lexcrétion de Navelbine dans le lait maternel nest pas connue. Lexcrétion de Navelbine dans le lait na pas été étudiée chez lanimal. Un risque durant lallaitement ne peut être exclu. Par conséquent, lallaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec Navelbine (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les hommes traités avec Navelbine doivent être avertis de ne pas concevoir denfant durant le traitement, et a minima jusquà 3 mois après le traitement.

Avant tout traitement, il est conseillé denvisager de conserver le sperme à cause du risque dinfertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude sur laptitude à conduire ou à utiliser des machines na été effectuée ; mais sur la base de son profil pharmacodynamique, la vinorelbine naffecte pas ces activités. Cependant, la prudence est nécessaire chez les patients traités avec la vinorelbine au regard des effets indésirables liés à ce médicament.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables rapportés comme des cas non isolés sont listés ci-après par System organ class et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, < 1/10), peu fréquent (³1/1 000, <1/100), rare (³1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), selon la convention de fréquence MedDRA et la classification par system organ.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : dépression médullaire avec neutropénie, anémie, troubles neurologiques, toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, stomatites et constipation, élévations transitoires des enzymes hépatiques, alopécie et phlébites locales.

Les effets indésirables additionnels rapportés après commercialisation ont été ajoutés selon la classification MedDRA avec une fréquence indéterminée.

Très Fréquent

³1/10

Fréquent

³1/100, <1/10

Peu fréquent

³1/1,000, <1/100

Rare

³1/10,000, <1/1,000

Très rare

<1/10,000

Indéterminé

Cas rapportés post-AMM

Information détaillée :

Les réactions sont décrites selon la classification O.M.S. (grade 1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1-4=G1-4 ; grade 1-2=G1-2 ; grade 3-4=G3-4).

Infections et infestations :

Fréquent :

·Infection bactérienne, virale ou fongique à différentes localisations (respiratoire, urinaire, gastro-intestinale) d'intensité légère à modérée et habituellement réversible après un traitement approprié.

Peu fréquent :

·Sepsis sévère avec défaillance viscérale.

·Septicémie.

Très rare :

·Septicémie compliquée et parfois fatale.

Indéterminé :

·Neutropénie septique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

·Dépressions médullaires osseuses entraînant surtout des neutropénies (G3 : 24,3% ; G4 : 27,8 %), réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement et non cumulative.

·Anémie (G3-4 : 7,4 %).

Fréquent :

·Thrombopénie (G3-4 : 2,5 %) rarement sévère.

Indéterminé :

·Neutropénie fébrile.

·Pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Indéterminé :

Réactions allergiques systémiques telles que anaphylaxie, choc anaphylactique ou réaction de type anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Indéterminé :

·Sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition.

Rare :

·Hyponatrémie sévère.

Indéterminé :

·Anorexie.

Affections du système nerveux

Très fréquent :

·Troubles neurologiques (G3-4 : 2,7 %) incluant l'abolition des réflexes ostéotendineux.

·Après un traitement prolongé, des cas de faiblesse des membres inférieurs ont été rapportés.

Peu fréquent :

·Paresthésies sévères avec troubles de la sensibilité et/ou moteurs.

Ces effets sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections cardiaques

Rare :

Cardiopathies ischémiques (angor, infarctus du myocarde et parfois fatal).

Très rare :

·Tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.

Affections vasculaires

Peu fréquent :

·Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices et refroidissement des extrémités.

Rare :

·Hypotension sévère, collapsus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

·Comme les autres vinca-alcaloïdes, Navelbine est susceptible d'entraîner des états dyspnéiques et un bronchospasme.

Rare :

·Pneumopathies interstitielles et parfois fatales.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

·Stomatite (G1-4 : 15% avec Navelbine en monothérapie).

·Nausées, vomissements (G 1-2: 30.4% et G 3-4: 2.2%) la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement anti-émétique.

·La constipation est le principal symptôme (G3-4 : 2,7 %) évoluant rarement jusqu'à l'iléus paralytique avec Navelbine en monothérapie et (G3-4 : 4,1 %) avec Navelbine en association avec d'autres cytotoxiques.

Fréquent :

·Diarrhée habituellement légère à modérée.

Rare :

·Iléus paralytique, le traitement peut être repris dès retour à la normale de la motricité intestinale.

·Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent :

·Elévations transitoires des enzymes hépatiques (G 1-2) sans symptôme clinique (SGOT 27,6 % et SGPT 29,3%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

·Alopécie généralement d'intensité légère (G3-4 : 4.1% en monothérapie).

Rare :

·Réactions cutanées généralisées.

Indéterminé :

·Erythrodysesthésie palmo-plantaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

·Arthralgie incluant douleur de la mâchoire et myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

·Les réactions observées au point d'injection peuvent être des érythèmes, des sensations de brûlures, une décoloration de la veine et des phlébites localisées (G3-4 : 3,7% avec Navelbine en monothérapie).

Fréquent :

·Asthénie, fatigue, fièvre, douleurs de localisations variées incluant la poitrine et le site de la tumeur ont été observées chez les patients recevant la Navelbine.

Rare :

·Nécroses locales. Ces effets peuvent être limités par un bon positionnement de l'aiguille ou du cathéter dans la veine ainsi qu'une injection en bolus suivi par un rinçage de la veine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes :

Un surdosage avec Navelbine peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une infection, une fièvre et à un iléus paralytique.

Procédure durgence :

Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguine, ladministration de facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin.

Antidote :

Il nexiste aucun antidote connu en cas de surdosage avec Navelbine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique cytotoxique de la famille des vinca-alcaloïdes. Code ATC : L01CA04

(L - Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Navelbine est un antinéoplasique cytostatique de la famille des Vinca-Alcaloïdes mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, Navelbine agit sur léquilibre dynamique de la tubuline au sein de lappareil microtubulaire de la cellule. Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques, et naffecte les microtubules axonaux quà forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.

Navelbine bloque la mitose en phase G2+M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

La sécurité et lefficacité de la Navelbine dans la population pédiatrique nont pas été établies.

Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes dEwing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines na pas démontré defficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.

Distribution

Le volume de distribution à létat déquilibre est grand : 21,2 l/kg (extrêmes : 7,5-39,7 l/kg) caractéristique dune large distribution tissulaire.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supérieur à 300. La vinorelbine na pas été détectée au niveau du système nerveux central.

Biotransformation

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par lisoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à lexception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison.

Élimination

La demi-vie moyenne délimination de la vinorelbine est denviron 40 heures. La clairance totale est élevée : 0,72 l.h-1.kg-1 (extrêmes : 0,32-1,26 l. h-1.kg-1) et proche du débit sanguin hépatique. Lélimination rénale est faible (< 20% de la dose administrée) et se fait essentiellement sous forme inchangée. Lexcrétion biliaire est la voie délimination prédominante, sous forme de vinorelbine inchangée qui est le composé majoritaire retrouvé et de ses métabolites.

Populations particulières

Insuffisants rénaux et hépatiques

Bien que limpact des dysfonctions rénales sur lélimination de la vinorelbine nait pas été évalué, il ny a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car lélimination rénale de vinorelbine est faible.

Leffet de linsuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout dabord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. Létude concluait quune modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux denvahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle des patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine nest pas modifiée en cas dinsuffisance hépatique quel quen soit le degré. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la posologie à 20mg/m² et de surveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Une étude effectuée avec Navelbine chez des personnes âgées (≥ 70 ans) souffrant dun cancer du poumon non à petites cellules a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine nétaient pas modifiés avec lâge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire dêtre prudent lors de laugmentation des doses de Navelbine (voir rubrique 4.2).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Une forte corrélation a été établie entre lexposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Potentiel mutagène et carcinogène

La vinorelbine induit des dommages chromosomiques mais n'a pas été mutagénique avec le test d'Ames.

Il est acquis que Navelbine peut provoquer des effets mutagéniques (induction d'aneuploïdies et de polyploïdies) chez l'homme.

Etudes de toxicité sur la reproduction

Les études de reproduction chez l'animal ont montré que Navelbine induisait une embryofoetolétalité et des effets tératogènes.

Pharmacologie de sécurité

Aucun effet hémodynamique n'a été décelé chez des chiens recevant de la vinorelbine à la dose maximale tolérée ; seules des perturbations mineures et non significatives de la repolarisation ont été observées, tout comme avec les autres vinca-alcaloïdes.

Aucun effet au niveau du système cardiovasculaire n'a été observé chez des primates recevant des doses répétées de Navelbine durant 39 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Navelbine ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 3 ans.

Après dilution de Navelbine dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 5%, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée durant 8 jours à température ambiante (20°C +/- 5°C) ou au réfrigérateur (+2°C à +8°C) à labri de la lumière, dans un flacon de verre neutre, ou une poche en PVC ou en acétate de vinyle.

Toutefois, dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation révèlent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C à +8°C, sauf en cas de dilution réalisées en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C) et à conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière. (Voir rubrique 6.3).

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

1 ml en flacon en verre (type I) fermé par un bouchon en butyl ou chlorobutyl. Le bouchon est recouvert dune capsule en aluminium ; boîte de 1 et 10 flacons.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La préparation et ladministration de Navelbine doivent être effectuées par des personnes expérimentées. Lunettes de protections, gants jetables, masque chirurgical jetable et blouse jetable doivent être portés. Les éventuels déversements accidentels ou fuites de produit doivent être épongés.

En cas de contact du produit avec lil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé à laide dune solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à leau puis au savon doux suivi dun rinçage abondant et prolongé.

Une fois préparé, toute surface exposée au produit doit être correctement nettoyée et les mains et visages lavés.

Il ny a pas dinteraction contenu/contenant entre Navelbine et le flacon de verre neutre, la poche PVC, la poche en acétate de vinyle ou le kit de perfusion avec tube en PVC.

Il est recommandé de perfuser Navelbine sur une courte durée 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml dune solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % ou dans une solution injectable de glucose 5%. Après administration, la veine doit être correctement rincée à laide dau moins 250 ml de solution isotonique.

Navelbine doit être administré strictement par voie intraveineuse : il est extrêmement important de sassurer que laiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer linjection. En cas dextravasation de passage du produit en dehors de la veine (tissu sous cutané) dans le tissu environnant durant ladministration, une importante irritation locale peut survenir. Il convient alors dinterrompre immédiatement linjection, de rincer la veine avec une solution saline, et daspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre voie veineuse. Lapplication de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite. En cas dextravasation, afin de réduire le risque de phlébite, des glucocorticoïdes par IV peuvent être immédiatement administrés. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Avant dêtre administrées, les solutions injectables doivent faire lobjet dune inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou dune décoloration.

Tout produit inutilisé ou tout déchet doit être éliminé en conformité avec la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45, PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 331 903 8 5 : 1 ml en flacon (verre).

·34009 331 904 4 6 : 1 ml en flacon (verre), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation : 11 avril 1989

Date de dernier renouvellement : 11 avril 2004

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 22/06/2017

Dénomination du médicament

NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon

Vinorelbine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon ?

3. Comment prendre NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

NAVELBINE appartient à une famille de médicaments appelés Vinca alcaloïdes, utilisés pour soigner le cancer.

NAVELBINE se présente sous la forme dune solution injectable administrée par voie intraveineuse.

NAVELBINE est utilisé pour traiter certaines formes de cancer du poumon et certaines formes de cancer du sein chez les patients de plus de 18 ans.

Ce médicament est déconseillé chez lenfant de moins de 18 ans.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon :

·Si vous êtes allergique à la vinorelbine (substance active) ou à d'autres vinca-alcaloïdes.

·Si vous êtes allergique à l'un des autres composants contenus dans Navelbine (voir rubrique 6 de cette notice).

·Si vous avez ou avez eu un faible taux de globules blancs (neutrophiles) ou une infection sévère durant les deux dernières semaines.

·Si vous avez un faible taux de plaquettes.

·Si vous allaitez.

·Si vous envisagez de vous faire vacciner contre la fièvre jaune ou si vous venez d'être vacciné(e).

Avertissements et précautions

Veuillez informer votre médecin si :

·Vous présentez des antécédents de crise cardiaque ou de douleurs thoraciques sévères.

·Vous avez reçu une radiothérapie dont le champ d'irradiation incluait le foie.

·Vous présentez des signes ou symptômes d'infection (par exemple fièvre, frissons, toux).

·Vous allez être vacciné.

·Vous êtes enceinte.

·Votre fonction hépatique n'est pas normale.

La prise de NAVELBINE avec un vaccin vivant atténué (autre que le vaccin de la fièvre jaune, voir Nutilisez jamais NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon ) est déconseillée (voir rubrique Autres médicaments et NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon).

Avant et durant le traitement avec NAVELBINE, des analyses de sang sont effectuées afin de vérifier que vous pouvez recevoir le traitement. Si les résultats de l'analyse ne sont pas satisfaisants, votre traitement peut être reporté et des analyses supplémentaires effectuées jusqu'au retour à la normale de vos résultats d'analyse.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon

Ce médicament ne doit pas être associé avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir Nutilisez jamais NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon ).

Lassociation de ce médicament avec un vaccin vivant atténué (par exemple, vaccin contre la rougeole, vaccin contre les oreillons et vaccin contre la rubéole), avec la phénytoïne ou la fosphénytoïne (médicaments anti-épileptiques), avec litraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole (médicaments antifongiques), avec la mitomycine C ou le lapatinib (médicaments anti-cancéreux), est déconseillée (voir Avertissements et précautions).

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même sil sagit dun médicament obtenu sans ordonnance.

NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon avec des aliments et boissons

Il ny a pas dintéraction connue avec les aliments ou les boissons lors de lutilisation de NAVELBINE.

Grossesse, allaitement et fertilité

Fertilité

Il est conseillé aux hommes traités avec NAVELBINE de ne pas procréer pendant le traitement et ce jusquà trois mois après larrêt du traitement, et de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement parce que NAVELBINE peut altérer la fertilité masculine de façon irréversible.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement, et jusquà trois mois après larrêt du traitement.

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous pensez lêtre ou prévoyez de le devenir, demandez conseil à votre médecin avant de prendre NAVELBINE car il peut y avoir des risques pour lenfant.

Allaitement

Vous ne devez pas prendre NAVELBINE, si vous allaitez.

Lallaitement doit être interrompu si le traitement par NAVELBINE est nécessaire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines na été réalisée.

Cependant, la prudence est nécessaire en cas deffets indésirables liés à ce médicament et pouvant gêner la conduite. Vous ne devez pas conduire si vous ne vous sentez pas bien ou si votre médecin vous a conseillé de ne pas conduire.

3. COMMENT PRENDRE NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon ?  Retour en haut de la page

Posologie

Avant et pendant le traitement avec NAVELBINE, votre médecin vérifiera votre bilan sanguin. Les résultats de votre analyse permettront de décider si vous pouvez recevoir ou non le traitement. La dose dépendra à la fois de votre taille, de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface corporelle et déterminera la dose que vous recevrez.

Mode dadministration

NAVELBINE doit être dilué avant administration. NAVELBINE doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Le traitement sera administré par perfusion sur une période de 6 à 10 minutes. Après administration, la veine sera rincée abondamment à laide dune solution stérile.

Fréquence d'administration

NAVELBINE est habituellement administré une fois par semaine. La fréquence sera déterminée par votre médecin.

Durée du traitement

La durée du traitement sera déterminée par votre médecin.

Si vous avez utilisé plus de NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon que vous nauriez dû :

La dose de Navelbine est déterminée avec précaution et vérifiée par votre médecin et votre pharmacien. Cependant, dans lhypothèse où vous receviez plus de NAVELBINE que vous nauriez dû, contactez immédiatement votre médecin. Des symptômes sévères liés aux éléments du sang peuvent survenir ainsi que des signes dinfection (tels que fièvre, frissons, toux). Vous pourrez également présenter une constipation sévère. Dans ce cas, contactez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez dutiliser NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon :

Votre médecin décidera quand vous devrez arrêter votre traitement. Cependant, si vous souhaitez arrêter votre traitement plus tôt que prévu, vous devrez discuter des autres options avec votre médecin.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de votre médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous arrêtez dutiliser NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, NAVELBINE est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Pendant l'utilisation de Navelbine, si vous voyez apparaître l'un des symptômes suivants, vous devez contacter immédiatement votre médecin :

·Signes d'une infection sévère tels que toux, fièvre et frissons.

·Constipation sévère avec douleurs abdominales quand vous n'êtes pas allé à la selle durant plusieurs jours.

·Vertiges et étourdissements sévères lors du passage à la position debout, qui peuvent être le signe d'une baisse importante de votre pression sanguine.

·Douleur thoracique sévère inhabituelle, qui peut être due à un mauvais fonctionnement du cur suite à un flux sanguin réduit (maladie cardiaque ischémique).

·Signes d'allergie tels que démangeaison, difficultés respiratoires, vertiges, baisse de la pression sanguine, une éruption cutanée sur votre corps entier, un gonflement des paupières, des lèvres ou de la gorge.

Ci-dessous figure une liste des effets indésirables qui ont été observés chez certains patients traités par Navelbine. Ces effets indésirables sont classés par fréquence décroissante de survenue.

Effets indésirables très fréquents (pouvant survenir chez plus d'un patient sur 10) :

Nausées ;Vomissement ; Chute des globules rouges (anémie) qui peut conduire à une pâleur, une fatigue ou un essoufflement ; Faiblesse des membres inférieurs; Perte de certains réflexes, avec parfois une altération du sens du toucher ; Chute des cheveux (alopécie), généralement légère lors d'un traitement prolongé ; Inflammation ou aphtes dans la bouche ou dans la gorge (stomatites) ; Réactions au site d'injection de Navelbine telles que rougeur (érythème), sensation de brûlure, décoloration de la veine, inflammation de la veine (phlébite).

Effets indésirables fréquents (peuvent survenir chez 1 à 10 patients traités sur 100) :

Diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie) qui peut entraîner une augmentation du risque de saignements ou d'hématomes ; Douleurs articulaires (arthralgies) ; Douleurs de la mâchoire ; Douleurs musculaires (myalgies) ; Fatigue (asthénie) ; Douleurs pouvant avoir différentes localisations telles que douleurs de la poitrine, et douleurs au site de la tumeur ; Diarrhées.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent survenir chez 1 à 10 patients sur 1 000) :

Difficultés importantes pour bouger ainsi qu'au niveau de la sensation du toucher (paresthésies) ; maux de tête ; Vertiges ; Sensation de chaleur soudaine ainsi qu'un rougissement de la peau du visage et du cou (bouffées vasomotrices) ; Sensation de froid au niveau des mains et des pieds (refroidissement des extrémités) ; Difficultés respiratoires ou respiration sifflante (dyspnée et bronchospasme).

Effets indésirables rares (peuvent survenir chez 1 à 10 patients sur 10 000) :

Douleurs thoraciques sévères, crise cardiaque (cardiopathie ischémique, angor, infarctus du myocarde parfois fatal) ; Difficultés respiratoires (pneumopathie interstitielle, parfois fatale) ; Pancréatite; Hyponatrémie sévère correspondant à un faible taux de sodium dans votre sang pouvant entraîner des symptômes tels que fatigue, confusion, crampes et coma ; Ulcérations au niveau du site d'injection (nécrose locale) ; Eruption cutanée (rash, réaction cutanée généralisée).

Effets indésirables très rares (peuvent survenir chez moins de 1 patient traité sur 10000) :

Battements irréguliers de votre cur (tachycardie), palpitations, troubles du rythme cardiaque ;

D'autres effets indésirables de fréquence indéterminée ont été rapportés :

·Perte d'appétit (anorexie).

·Rougeurs des pieds et des mains (érythème).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Ne pas utiliser NAVELBINE après la date de péremption mentionnée sur le flacon et la boîte (EXP).

La date dexpiration fait référence au dernier jour du mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et à conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière.

Ne pas congeler

Après dilution de Navelbine dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 5%, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée durant 8 jours à température ambiante (20°C +/- 5°C) ou au réfrigérateur (+2°C à +8°C) à labri de la lumière, dans un flacon de verre neutre, ou une poche en PVC ou en acétate de vinyle.

Toutefois, dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C à +8°C, sauf en cas de dilution réalisées en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon   Retour en haut de la page

·La substance active est :

Ditartrate de vinorelbine........... 13,85 mg

Quantité correspondant à vinorelbine....... 10,00 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

·Les autres composants sont : eau pour préparations injectables.

Quest-ce que NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament est une solution limpide incolore à légèrement jaune avec un pH compris entre 3,3 et 3,8 et se présente sous forme de solution injectable en flacon (1 ml) ; boîte de 1 et de 10.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45, PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45, PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

Fabricant  Retour en haut de la page

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION

AQUITAINE PHARM INTERNATIONAL 1

AVENUE DU BEARN

64320 IDRON

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

La préparation et ladministration de Navelbine doivent être effectuées par des personnes expérimentées. Lunettes de protections, gants jetables, masque chirurgical jetable et blouse jetable doivent être portés. Les éventuels déversements accidentels ou fuites de produit doivent être épongés.

En cas de contact du produit avec lil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé à laide dune solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à leau puis au savon doux suivi dun rinçage abondant et prolongé.

Une fois préparé, toute surface exposée au produit doit être correctement nettoyée et les mains et visages lavés.

Il est recommandé de perfuser Navelbine sur une courte durée 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml dune solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % ou dans une solution injectable de glucose 5%. Après administration, la veine doit être correctement rincée à laide dau moins 250 ml de solution isotonique.

Navelbine doit être administré strictement par voie intraveineuse : il est extrêmement important de sassurer que laiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer linjection. En cas dextravasation : passage du produit en dehors de la veine (tissu sous cutané) dans le tissu environnant durant ladministration, une importante irritation locale peut survenir. Il convient alors dinterrompre immédiatement linjection, de rincer la veine avec une solution saline et daspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre voie veineuse. Lapplication de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite. En cas dextravasation, afin de réduire le risque de phlébite, des glucocorticoïdes par IV peuvent être immédiatement administrés. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Avant dêtre administrées, les solutions injectables doivent faire lobjet dune inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou dune décoloration.

Tout produit inutilisé ou tout déchet doit être éliminé en conformité avec la réglementation en vigueur.

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Source : ANSM

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