MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 27/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Milrinone . 10 mg

Pour 10 ml de solution injectable.

1 ml de solution injectable contient 1 mg de milrinone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

Solution transparente, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement à court terme de l'insuffisance cardiaque aiguë congestive.

Dans la population pédiatrique, MILRINONE MEDAC est indiqué pour le traitement à court terme (jusquà 35 heures) de linsuffisance cardiaque congestive sévère ne répondant pas aux traitements au long cours conventionnels (glucosides, diurétiques, vasodilatateurs et/ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IEC)), et pour le traitement à court terme (jusquà 35 heures) des enfants souffrant dune insuffisance cardiaque, incluant les états de bas débit cardiaque, après une chirurgie cardiaque.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Voie intraveineuse.

L'utilisation de la milrinone injectable ne pourra être envisagée que chez des patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs et soumis à un contrôle continu hémodynamique.

La milrinone intraveineuse peut être administrée pure ou diluée dans du sérum glucosé à 5 %.

La perfusion de milrinone sera établie à l'aide d'une pompe à débit constant reliée à une aiguille ou à un cathéter placé dans une veine aussi grosse que possible.

Le traitement par la milrinone intraveineuse débutera d'abord par une dose de charge de 50 microgrammes/kg en 10 mn environ, suivie d'une perfusion continue de 0,375 à 0,750 microgrammes/kg/mn.

La posologie sera ajustée de façon à obtenir un effet hémodynamique maximum sans toutefois dépasser une dose totale de 1,13 mg/kg/jour.

La durée du traitement réalisée au cours des essais a été de 48 heures.

Population pédiatrique

Dans les études publiées, les doses choisies pour les nourrissons et les enfants étaient :

·dose de charge intraveineuse : 50 à 75 μg/kg administrée sur 30 à 60 minutes.

·perfusion continue intraveineuse : à initier sur la base de la réponse hémodynamique et la survenue possible deffets indésirables entre 0,25 à 0,75 μg/kg/min sur une période de temps allant jusquà 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice dune maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 µg/kg sur 60 minutes suivie par une perfusion de 0,75 µg/kg/min pendant 35 heures réduisent significativement le risque de développement de syndrome de bas débit cardiaque.

Les résultats des études de pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2) ont été pris en considération.

Insuffisance rénale:

Du fait du manque de données, lutilisation de MILRINONE MEDAC nest pas recommandée dans la population pédiatrique souffrant dinsuffisance rénale (voir rubrique 4.4 pour plus dinformations).

Persistance du canal artériel:

Chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire dévaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si lutilisation de MILRINONE MEDAC est envisagée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Ajustement posologique chez les insuffisants rénaux:

Un ajustement posologique est nécessaire. Lajustement posologique chez les insuffisants rénaux est basé sur des données obtenues avec des patients présentant une insuffisance rénale, sans insuffisance cardiaque congestive, qui montrent une augmentation significative de la demi-vie délimination terminale de la milrinone. La dose de charge nest pas affectée, mais une diminution de la dose dentretien peut être nécessaire en fonction de la sévérité de linsuffisance rénale (fonction de la clairance de la créatinine) (voir tableau ci-dessous).

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2)

Débit de perfusion (µg/kg/min)

5

0,20

10

0,23

20

0,28

30

0,33

40

0,38

50

0,43

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

La milrinone est contre-indiquée:

·Chez les sujets présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·En cas dhypovolémie sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Une surveillance attentive doit être maintenue pendant le traitement par la milrinone incluant le contrôle de la pression artérielle, du rythme cardiaque, de létat clinique, de lélectrocardiogramme, de léquilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (cest-à-dire créatinine sérique).

Chez les patients avec une maladie aortique obstructive grave ou une maladie des valves pulmonaires, ou une sténose hypertrophique subaortique, la milrinone ne doit pas être utilisée à la place dune chirurgie de secours dune obstruction. Comme avec dautres médicaments inotropes, vasodilatateurs, la milrinone peut aggraver lobstruction de sortie dans ces conditions.

Lutilisation dinotrope positif tel que la milrinone en phase aiguë suivant un infarctus du myocarde peut mener à une augmentation non voulue de la consommation doxygène myocardiale (MVO2). Une prudence accrue est nécessaire chez les patients en phase aiguë de linfarctus du myocarde bien que la milrinone naugmente pas la MVO2 chez des patients avec une insuffisance cardiaque chronique.

Précautions d'emploi

Lactivité vasodilatatrice de la milrinone peut provoquer une hypotension, il faut donc être prudent lorsque la milrinone est administrée à des patients souffrant dhypotension avant le traitement. Chez les patients présentant une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par la milrinone, la perfusion devra être arrêtée jusqu'au retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.

Patients à risque élevé de troubles du rythme: des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez ce type de patients. Chez quelques patients, une augmentation de lectopie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire temporaire a été rapportée. Comme le potentiel darythmies, déjà répandu en cas dinsuffisance cardiaque, peut être augmenté par de nombreux médicaments ou des associations de médicaments, les patients recevant de la milrinone doivent être surveillés de près pendant la perfusion.

·Patients en insuffisance cardiaque : le risque d'arythmie peut être accentué par de nombreux médicaments ou associations de médicaments.

·Patients avec un flutter ou une fibrillation : il y a une possibilité daugmentation du taux de réponse ventriculaire chez les patients avec un flutter ou une fibrillation. Chez ces patients, une digitalisation antérieure ou un traitement avec dautres agents prolongeant la conduction auriculo-ventriculaire doit être considérée puisque la milrinone produit une légère augmentation de la conduction du nud A-V.

·Patients ayant reçu un traitement diurétique intensif antérieur suspecté d'avoir diminué significativement la pression de remplissage cardiaque ou d'avoir modifié l'équilibre hydroélectrique en particulier la kaliémie : la milrinone doit être administrée avec prudence et sous contrôle continu de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des symptômes cliniques. L'équilibre hydroélectrolytique et la créatininémie devront être soigneusement surveillés durant le traitement. En cas d'insuffisance rénale, une majoration de la demi-vie de la milrinone a été mise en évidence.

Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il pourra être nécessaire de diminuer la dose de diurétique. La perte de potassium due à une diurèse excessive peut favoriser la survenue d'arythmie chez les patients digitalisés ; il faudra donc, avant ou pendant le traitement par la milrinone injectable, corriger l'hypokaliémie par un supplément en potassium.

Une diminution du taux dhémoglobine, incluant une anémie, se produit souvent en cas dinsuffisance cardiaque. Du fait du risque de thrombocytopénie ou danémie sous MILRINONE MEDAC, une surveillance attentive des paramètres de laboratoire correspondants est nécessaire chez les patients présentant une diminution du taux de plaquettes ou de lhémoglobine.

Il ny a pas dexpérience dessais contrôlés avec des perfusions de milrinone de plus de 48 heures.

Des cas de réactions au point d'injection ont été rapportés au cours des traitements par la milrinone IV (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une surveillance attentive du point d'injection devra être assurée pour éviter tout risque d'extravasation.

Sujets âgés: des études de pharmacocinétique contrôlées nont pas montré de changement dans la pharmacocinétique de la personne âgée.

Population pédiatrique

Les informations suivantes doivent être considérées en plus des mises en garde spéciales et des précautions demploi décrites pour les adultes :

Chez les nouveau-nés, après une chirurgie à cur ouvert pendant un traitement par la milrinone, les paramètres suivants doivent être surveillés :

·fréquence et rythme cardiaques,

·pression artérielle systémique par lintermédiaire dun cathéter artériel ombilical ou dun cathéter périphérique,

·pression veineuse centrale,

·index cardiaque,

·débit cardiaque,

·résistance vasculaire systémique,

·pression artérielle pulmonaire,

·pression atriale.

Les valeurs de laboratoires qui doivent être contrôlées sont le taux de plaquettes, le taux de potassium sérique, la fonction hépatique, et la fonction rénale. La fréquence de la surveillance est déterminée en fonction des valeurs de base. De plus, il est nécessaire dévaluer la réponse du nouveau-né aux changements de traitement.

Les données de la littérature ont montré que dans la population pédiatrique souffrant dinsuffisance rénale, il existe des troubles marqués de la clairance de la milrinone, et des effets indésirables cliniquement significatifs. Cependant, le niveau de clairance de la créatinine dans la population pédiatrique à partir duquel les doses doivent être ajustées nest pas établi. Par conséquent lutilisation de la milrinone nest pas recommandée dans cette population (voir rubrique 4.2).

Dans la population pédiatrique, la milrinone doit être initiée seulement si le patient est hémodynamiquement stable.

Une attention particulière doit être portée chez les nouveau-nés présentant des facteurs de risque dhémorragie intraventriculaire (cest-à-dire chez les prématurés et les faibles poids de naissance) puisque la milrinone peut induire une thrombocytopénie. Dans les études cliniques réalisées dans la population pédiatrique, le risque de thrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques, la milrinone semble ralentir la fermeture du canal artériel dans la population pédiatrique. Par conséquent, chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire dévaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si lutilisation de MILRINONE MEDAC est envisagée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Insuffisance rénale sévère: chez les patients souffrant dinsuffisance rénale sévère, une adaptation posologique est requise (voir rubrique 4.2).

Compte-tenu du mode dadministration par voie IV, lutilisation de ce médicament nest pas déconseillée en cas dintolérance au glucose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune interaction n'a été observée avec les thérapeutiques suivantes : glycosides digitaliques, anti-arythmiques, alpha-bloquants, dérivés nitrés, diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, anti-coagulants, benzodiazépines, insuline, sels de potassium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Bien que les données obtenues après administration orale n'aient pas révélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez l'animal la milrinone ne sera utilisée au cours de la grossesse ou en période d'allaitement que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel encouru.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude sur les effets de la milrinone sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines na été réalisée.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables ont été classés par système - organe et par fréquence selon les conventions suivantes: Très fréquemment (≥1/10); fréquemment (≥1/100, <1/10); peu fréquemment (≥1/1000, <1/100); rarement (≥1/10.000, <1/1000); très rarement (<1/10.000).

Troubles cardiovasculaires:

Fréquemment:

·arythmies supraventriculaires,

·arythmies ventriculaires: extrasystoles ventriculaires, tachycardies ventriculaires (soutenues ou non),

·hypotension.

Peu fréquemment:

·fibrillation ventriculaire, angine de poitrine, douleur dans la poitrine.

Très rarement:

L'incidence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n'a pas été reliée à la posologie ou à la concentration plasmatique de milrinone. Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à des facteurs de risque tels qu'une arythmie pré-existante, des anomalies métaboliques (ex : hypokaliémie), des concentrations plasmatiques anormales de digoxine ou la mise en place d'un cathéter.

Les données cliniques suggèrent que les arythmies induites par la milrinone sont moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes.

Troubles hématologiques:

Peu fréquemment: thrombopénie.

Fréquence inconnue: diminution des globules rouges et/ou des concentrations en hémoglobine.

* Chez les nourrissons et les enfants, le risque de thrombocytopénie est significativement augmenté en fonction de la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.4).

Troubles du système nerveux:

Fréquemment: céphalées, de sévérité habituellement légère à modérée.

Peu fréquemment: tremblements.

Troubles cutanés:

Très rarement: éruptions cutanées.

Troubles généraux:

Très rarement: réactions au point d'injection.

Troubles du système immunitaire:

Très rarement: choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Peu fréquemment: hypokaliémie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Très rarement: bronchospasme.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquemment: anomalies des tests de la fonction hépatique.

Population pédiatrique

Troubles du système nerveux:

Fréquence inconnue: hémorragie intraventriculaire (voir rubrique 4.4).

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques:

Fréquence inconnue: persistance du canal artériel*** (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.2 et 5.3).

*** Les conséquences critiques de la persistance du canal artériel sont associées à la surcharge pulmonaire, qui entraîne un dème pulmonaire et une hémorragie, et la diminution de la perfusion des organes, qui entraîne une hémorragie intraventriculaire et une entérocolite nécrosante potentiellement fatale, selon les données de la littérature.

Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas encore disponibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

De fortes doses de milrinone peuvent provoquer une hypotension et une arythmie cardiaque. Dans de telles circonstances, l'administration de la milrinone devra être interrompue jusqu'à stabilisation de l'état du patient.

Il n'existe pas d'antidote connu de la milrinone. Des mesures générales d'assistance circulatoire devront être mises en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : STIMULANTS CARDIAQUES, code ATC : C01CE02

La milrinone est une molécule originale associant des propriétés inotropes positives et une action vasodilatatrice directe. Sa structure et son mode d'action diffèrent de ceux des glucosides digitaliques et des catécholamines.

Son mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé ; les résultats expérimentaux montrent que la milrinone n'est pas un agoniste bêta-adrénergique et qu'elle n'inhibe pas l'activité de l'adénosine triphosphatase sodium-potassium ; elle inhibe l'AMPc phosphodiestérase et augmente le flux de calcium intracellulaire sans modifier les échanges transmembranaires Na+/Ca++.

Chez les sujets atteints d'insuffisance cardiaque congestive, la milrinone améliore de façon rapide et significative le débit cardiaque, la pression capillaire pulmonaire, ainsi que les résistances vasculaires systémiques et pulmonaires sans augmentation significative de la fréquence cardiaque ou de la consommation d'oxygène par le myocarde.

L'effet vasodilatateur de la milrinone, dû à son action myorelaxante directe sur le muscle lisse vasculaire, entraîne une diminution de la précharge et de la post charge.

Dans ses conditions habituelles de prescription, la milrinone augmente le débit cardiaque de l'ordre de 25 à 40 % sans augmentation notable de la fréquence cardiaque ; la pression capillaire pulmonaire diminue dans les mêmes proportions et les résistances périphériques s'abaissent de 15 % à 30 %.

Après administration intraveineuse de milrinone, l'effet thérapeutique apparaît en 5 à 15 min et l'amélioration des paramètres hémodynamiques se maintient tout au long de la perfusion intraveineuse continue.

L'activité se maintient lorsqu'on répète les injections intraveineuses de milrinone et il n'a pas été mis en évidence de tachyphylaxie durant des périodes courtes (inférieures à 48 heures).

La milrinone est efficace chez les sujets digitalisés et elle n'entraîne pas de signes de toxicité digitalique. En cas de flutter ou de fibrillation auriculaire, la milrinone pourrait parfois augmenter la fréquence ventriculaire en raison de la facilitation modérée de la conduction auriculo-ventriculaire qu'elle produit ; dans ce cas, un traitement préliminaire par la digitaline peut être envisagé.

Population pédiatrique

Une revue de la littérature a identifié des études cliniques incluant des patients traités pour un syndrome de bas débit cardiaque après une chirurgie cardiaque, un choc septique ou une hypertension pulmonaire. Les doses usuelles étaient une dose de charge de 50 à 75 μg/kg administrée sur 30 à 60 minutes suivie dune perfusion intraveineuse continue de 0,25 à 0,75 μg/kg/min sur une période de temps allant jusquà 35 heures. Dans ces études, la milrinone a provoqué une augmentation du débit cardiaque, une diminution dans la pression de remplissage cardiaque, et une diminution dans la résistance pulmonaire systémique et pulmonaire, avec des modifications minimes au niveau de la fréquence cardiaque et la consommation doxygène myocardique.

Les études concernant lutilisation à long terme de milrinone ne sont pas suffisantes pour recommander une administration de la milrinone sur une période de temps de plus de 35 heures.

Quelques études ont exploré lutilisation pédiatrique de la milrinone chez des patients avec choc septique non hyperdynamique (Barton et al., 1996 ; Lindsay et al., 1998) ; leffet de la milrinone sur lhypertension pulmonaire post-pontage après réparation dune tétralogie de Fallot (Chu et al., 2000) ; leffet combiné de loxyde nitrique et de la milrinone sur la circulation pulmonaire après une procédure de type Fontan (Cai et al., 2008). Les résultats de ces études ne sont pas concluants. Par conséquent, lutilisation de la milrinone dans ces indications nest pas recommandée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration d'un bolus intraveineux de 12,5 à 125 microgrammes/kg chez le patient en insuffisance cardiaque congestive, le volume de distribution de la milrinone est 0,38 l/kg, la demi-vie 2,3 h et la clairance 0,13 l/kg/h.

Après administration d'une perfusion de 0,20 à 0,70 microgrammes/kg/mn, le volume de distribution est d'environ 0,45 l/kg, la demi-vie d'élimination 2,4 h et la clairance 0,14 l/kg/h.

70 % de la milrinone sont liés aux protéines plasmatiques.

La voie principale d'élimination chez l'homme est la voie urinaire sous forme de milrinone inchangée (83 % des produits d'excrétion urinaire) et de son métabolite O-glucuronide (12 %).

De très faibles quantités sont excrétées dans les fécès.

L'excrétion urinaire chez le sujet normal est rapide, 60 % de la dose sont retrouvés dans les urines de 0 à 2 heures suivant l'administration et 90 % dans les urines de 0 à 8 heures.

La clairance rénale de la milrinone est d'environ 0,3 l/mn indiquant une sécrétion active.

Insuffisance rénale: En cas d'insuffisance rénale, il y a une augmentation de la demi-vie d'élimination de la milrinone: il pourra donc être nécessaire de diminuer les doses de milrinone chez de tels sujets (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique:

La milrinone est éliminée plus rapidement chez lenfant que chez ladulte, mais les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants, et les prématurés encore plus. Du fait de cette clairance plus rapide par rapport à ladulte, les concentrations plasmatiques à léquilibre de la milrinone sont plus basses chez lenfant que chez ladulte. Dans la population pédiatrique ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de la milrinone à léquilibre après 6 à 12 heures de perfusion continue de 0,5 à 0,75 μg/kg/min sont autour de 100 à 300 ng/ml.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 à 0,75 μg/kg/min chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants ayant subi une chirurgie à cur ouvert, le volume de distribution de la milrinone est de 0,35 à 0,9 litres/kg sans différence significative entre les différents groupes dâge. Après une perfusion intraveineuse de 0,5 μg/kg/min chez des prématurés pour prévenir un faible écoulement systémique après la naissance, le volume de distribution de la milrinone est denviron 0,5 litres/kg.

Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré que, dans la population pédiatrique, laugmentation de la clairance augmente avec lâge. Les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants (3,4 à 3,8 ml/kg/min versus 5,9 à 6,7 ml/kg/min). La clairance de la milrinone est denviron 1,64 ml/kg/min chez les nouveau-nés, et est même plus basse chez les prématurés (0,64 ml/kg/min).

La milrinone a une demi-vie terminale moyenne de 2 à 4 heures chez les nourrissons et les enfants et une demi-vie délimination terminale moyenne de 10 heures chez les prématurés.

On peut en conclure que la dose optimale de milrinone dans la population pédiatrique nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques au-dessus du seuil defficacité pharmacodynamique semble plus élevée que chez les adultes, mais quelle semble plus basse chez les prématurés que chez les enfants.

Persistance du canal artériel:

La milrinone a une élimination rénale et un volume de distribution restreint à lespace extracellulaire, ce qui signifie que la surcharge en fluides et les changements hémodynamiques associés à la persistance du canal artériel peuvent avoir un effet sur la distribution et lélimination de la milrinone (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.3).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Animaux juvéniles

Une étude préclinique a été réalisée pour comparer les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 sur le canal artériel de bébés rats nés proches du terme, de ftus de rats proches du terme et de prématurés. La dilatation post-natale du canal artériel par la milrinone a été étudiée avec 3 doses (10, 1 et 0,1 mg/kg). Les effets vasodilatateurs de la milrinone sur le canal artériel ftal en vasoconstriction induite par lindométacine ont été étudiés par administration simultanée de milrinone (10, 1 et 0,1 mg/kg) et dindométacine (10 mg/kg) à la rate au jour 21 (proche du terme) et au jour 19 (pré terme). Cette étude in vivo a montré que la milrinone induit une dilatation dose-dépendante du canal artériel ftal et post-natal en vasoconstriction. Les effets vasodilatateurs ont été plus importants lorsque linjection a été faite immédiatement après la naissance plutôt quune heure après la naissance. De plus, létude a montré que le canal artériel des prématurés est plus sensible à la milrinone que le canal artériel des bébés rats à terme (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide lactique, glucose anhydre, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture: 3 ans

Après dilution:

Après dilution dans une solution de NaCl 0.9%, de NaCl 0.45%, de glucose 5 % ou de Ringer lactate, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 72 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou au réfrigérateur.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution/dilution réalisées en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

10 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MEDAC S.A.S

23 rue Pierre Gilles de Gennes

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 582 698 6 8 : 10 ml en ampoule (verre) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I. Réservé à l'usage hospitalier.

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source: ANSM - Mis à jour le : 27/07/2017

Dénomination du médicament

MILRINONE MEDAC, 10 mg/10 ml, solution injectable

Milrinone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable ?

3. Comment utiliser MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : STIMULANTS CARDIAQUES - code ATC : C01CE02.

MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable est un stimulant cardiaque, utilisé seulement chez les patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs :

·chez ladulte pour traiter linsuffisance cardiaque aiguë congestive (quand le cur ne peut pas pomper assez de sang du reste du corps),

·chez lenfant pour traiter sur une courte période (jusquà 35 heures) linsuffisance cardiaque congestive sévère (quand le cur a des difficultés pour pomper le sang du corps), si dautres médicaments nont pas été efficaces,

·chez lenfant après une opération du cur, pour traiter sur une courte période (jusquà 35 heures) linsuffisance cardiaque, cest-à-dire quand son cur a des difficultés pour pomper le sang de son corps.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable:

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la milrinone ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si votre volume sanguin a diminué de façon importante (hypovolémie sévère). Cela peut engendrer des symptômes plus ou moins graves tels quune pâleur de la peau, notamment des lèvres, une baisse de la pression artérielle, une accélération du rythme cardiaque, ou une perte de connaissance.

Avertissements et précautions

L'utilisation de MILRINONE MEDAC n'est pas recommandée dans l'infarctus du myocarde en phase aiguë (« crise cardiaque »). Si vous souffrez dinsuffisance rénale sévère (défaillance des fonctions des reins), prévenez votre médecin.

Il est possible que surviennent une hypotension et des troubles du rythme cardiaque (tachycardie, arythmie supraventriculaire et ventriculaire). Cest pourquoi votre médecin contrôlera tout au long du traitement votre pression artérielle, votre fréquence cardiaque et votre électrocardiogramme.

Il sera particulièrement vigilant :

·Si vous présentez une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement. La perfusion devra être arrêtée jusquau retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.

Vous ne pourrez pas prendre MILRINONE MEDAC si vous avez une hypotension avant de commencer ce traitement.

·Si vous présentez un risque élevé de troubles du rythme cardiaque.

·Si vous souffrez dinsuffisance cardiaque (défaillance des fonctions du muscle cardiaque), car le risque de trouble du rythme cardiaque peut être augmenté par l'association à d'autres médicaments.

·Si vous présentez un trouble du rythme cardiaque (flutter ou fibrillation), un traitement préalable pourra vous être administré.

·Si vous avez reçu précédemment un traitement diurétique intensif (traitement qui augmente la sécrétion durine et qui est utilisé notamment pour traiter lhypertension artérielle).

Avant et pendant le traitement, votre médecin devra surveiller également :

·Votre équilibre hydro-électrolytique (eau et sels minéraux de lorganisme).

·Votre bilan sanguin.

·Votre créatininémie (test sanguin qui permet de vérifier le bon fonctionnement des reins).

·Le point dinjection. En effet, des cas de réactions au point dinjection ont été constatés.

Ce médicament étant administré par injection intraveineuse, il peut être utilisé si vous êtes intolérant au glucose.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliserMILRINONE MEDAC.

Enfants

Les informations suivantes doivent être aussi considérées.

Avant de faire une perfusion de MILRINONE MEDAC à votre enfant, votre médecin devra vérifier de nombreux paramètres tels que le rythme cardiaque et la pression sanguine. Des tests sanguins seront aussi réalisés.

La perfusion ne commencera que si le rythme cardiaque et la pression sanguine de votre enfant sont stables.

Vous devez prévenir votre médecin si :

·Votre enfant a des problèmes rénaux,

·Votre enfant est un prématuré ou a un faible poids de naissance,

·Votre enfant a un problème cardiaque appelé « persistance du canal artériel » cest-à-dire une communication entre 2 vaisseaux sanguins majeurs (laorte et lartère pulmonaire) qui persiste alors quelle devrait être fermée.

Dans ces cas, votre médecin décidera si votre enfant sera traité avec MILRINONE MEDAC.

EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Autres médicaments et MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable contient

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

MILRINONE MEDAC ne peut être utilisé quen milieu hospitalier dans une unité de soins intensifs.

Il vous sera donc administré par un professionnel de santé.

Posologie

Dans tous les cas, lordonnance devra être strictement respectée et la posologie ne devra pas être modifiée sans avis médical.

Utilisation chez les adultes:

Le traitement débutera par une injection intraveineuse rapide et se poursuivra par une perfusion continue.

Si vous souffrez dune maladie des reins (insuffisance rénale), votre médecin peut être amené à diminuer les quantités administrées.

Utilisation chez les enfants:

Votre médecin devra donner à votre enfant une 1ère dose sur une période de 30 à 60 minutes.

Cette dose sera alors suivie par une perfusion continue.

Milrinone medac peut être donné sur une période de temps allant jusquà 35 heures.

Pendant la perfusion, votre enfant sera surveillé de près (voir aussi la rubrique « Avertissements et précautions »)).

Mode et voie d'administration

MILRINONE MEDAC peut être administré pure ou dilué dans du sérum glucose à 5 % par voie intraveineuse.

Pour ouvrir lampoule :

Tenir fermement lampoule, le point coloré face à vous (schéma 1). Saisir la tête de lampoule entre le pouce et lindex (le pouce sur le point coloré), puis exercer une pression vers larrière (schéma 2 et 3).

123

Si vous avez utilisé plus de MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable que vous nauriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous oubliez dutiliser MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les plus fréquemment rapportés sont:

·troubles du rythme cardiaque (arythmies supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire),

·baisse de la pression sanguine (hypotension),

·maux de tête.

Peu fréquemment rapportés sont:

·baisse du taux de plaquettes dans le sang (thrombopénie),

·tremblements,

·fibrillation ventriculaire (trouble du rythme cardiaque, pouvant causer un arrêt cardiaque),

·baisse du taux de potassium dans le sang (hypokaliémie),

·anomalies des tests évaluant l'état et le fonctionnement du foie,

·angine de poitrine, douleur dans la poitrine.

Très rarement rapportés sont:

·réaction allergique grave mettant le patient en danger avec malaise brutal et baisse importante de la tension artérielle, pouvant être précédée dune éruption de boutons, de démangeaisons, de rougeurs sur la peau, dune difficulté à respirer, dun gonflement du visage et/ou du cou (choc anaphylactique),

·troubles du rythme cardiaque graves (torsades de pointes),

·difficulté à respirer (bronchospasme),

·éruptions cutanées (rougeurs sur la peau...),

·réactions au point dinjection.

Fréquence inconnue:

·diminution des globules rouges et/ou des concentrations de lhémoglobine.

Effets indésirables supplémentaires observés chez les enfants (fréquence inconnue):

·saignement dans le cerveau (hémorragie intraventriculaire),

·problème cardiaque appelé persistance du canal artériel : communication entre 2 vaisseaux sanguins majeurs (laorte et lartère pulmonaire) qui persiste alors quelle devrait être fermée. Ceci peut causer des excès de fluides dans les poumons, des saignements, une destruction des intestins ou dune partie des intestins et peut être fatal.

·de plus, chez les enfants, comparativement aux adultes :

ola diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie) semble se produire plus souvent,

ole risque de survenue deffets indésirables augmente en fonction du temps de perfusion de MILRINONE MEDAC,

oles troubles du rythme cardiaque semblent survenir moins souvent.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, lampoule. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne pas congeler.

Durée de conservation après reconstitution:

Après dilution dans une solution de NaCl 0.9%, de NaCl 0.45%, de glucose 5 % ou de Ringer lactate, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 72 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou au réfrigérateur.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution/dilution réalisées en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

Ne jetez aucun médicaments au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicamentsque vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Milrinone ...... 10 mg

Pour 10 ml de solution injectable.

·Les autres composants sont :

Acide lactique, glucose anhydre, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que MILRINONE MEDAC 10 mg/10 ml, solution injectable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable.

Boîte de 10 ampoules.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MEDAC S.A.S

23 rue Pierre Gilles de Gennes

69007 LYON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MEDAC S.A.S

23 rue Pierre Gilles de Gennes

69007 LYON

Fabricant  Retour en haut de la page

CENEXI

52 Rue Marcel et Jacques Gaucher

94120 FONTENAY SOUS BOIS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{MM/AAAA}

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Lutilisation de la milrinone injectable ne pourra être envisagée que chez des patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs et soumis à un contrôle continu hémodynamique.

Posologie

Le traitement par la milrinone intraveineuse débutera dabord par une dose de charge de 50 μg/kg en 10 min environ, suivie dune perfusion continue de 0,375 à 0,750 μg/kg/min.

La posologie sera ajustée de façon à obtenir un effet hémodynamique maximum sans toutefois dépasser une dose totale de 1,13 mg/kg/jour.

La durée du traitement réalisée au cours des essais a été de 48 heures.

Population pédiatrique:

Dans les études publiées, les doses choisies pour les nourrissons et les enfants étaient :

·Dose de charge intraveineuse : 50 à 75 μg/kg administrée sur 30 à 60 minutes.

·Perfusion continue intraveineuse : à initier sur la base de la réponse hémodynamique et la survenue possible deffets indésirables entre 0,25 à 0,75 μg/kg/min sur une période de temps allant jusquà 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice dune maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 μg/kg sur 60 minutes suive par une perfusion de 0,75 μg/kg/min pendant 35 heures réduisent significativement le risque de développement de syndrome de bas débit cardiaque.

Les résultats des études de pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2 du RCP) ont été pris en considération.

Insuffisance rénale:

Du fait du manque de données, lutilisation de MILRINONE MEDAC nest pas recommandée dans la population pédiatrique souffrant dinsuffisance rénale (voir rubrique 4.4 du RCP pour plus dinformations).

Persistance du canal artériel :

Si lutilisation de MILRINONE MEDAC est souhaitable chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, la nécessité du traitement doit être évaluée en fonction des risques potentiels (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3 du RCP).

Ajustement posologique chez les insuffisants rénaux :

Un ajustement posologique est nécessaire. Lajustement posologique chez les insuffisants rénaux est basé sur des données obtenues avec des patients souffrant fréquemment dinsuffisance rénale mais sans insuffisance cardiaque congestive, qui montrent une augmentation significative de la demi-vie délimination terminale de la milrinone. La dose de charge nest pas affectée, mais une diminution de la dose dentretien peut être nécessaire en fonction de la sévérité de linsuffisance rénale (fonction de la clairance de la créatinine) (voir tableau ci-dessous).

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2)

Débit de perfusion (μg/kg/min)

5

0,20

10

0,23

20

0,28

30

0,33

40

0,38

50

0,43

Mode et voie dadministration

Voie intraveineuse.

La milrinone intraveineuse peut être administrée pure ou diluée dans du sérum glucosé à 5 %.

La perfusion de milrinone sera établie à laide dune pompe à débit constant reliée à une aiguille ou à un cathéter placé dans une veine aussi grosse que possible.

Pour ouvrir lampoule :

Tenir fermement lampoule, le point coloré face à vous (schéma 1). Saisir la tête de lampoule entre le pouce et lindex (le pouce sur le point coloré), puis exercer une pression vers larrière (schéma 2 et 3).

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Si vous avez injecté plus de MILRINONE MEDAC que vous nauriez dû :

De fortes doses de milrinone peuvent provoquer une hypotension et une arythmie cardiaque. Dans de telles circonstances, ladministration de la milrinone devra être interrompue jusquà stabilisation de létat du patient.

Il nexiste pas dantidote connu de la milrinone. Des mesures générales dassistance circulatoire devront être mises en place, si nécessaire.

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Source : ANSM

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