MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 20/04/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 ml contient 5 mg de midazolam

Une ampoule de 1 ml contient 5 mg de midazolam.

Une ampoule de 3 ml contient 15 mg de midazolam.

Un flacon de 10 ml contient 50 mg de midazolam.

Ce médicament contient 2,2 mg de sodium par ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

MIDAZOLAM PANPHARMA est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont:

Chez l'adulte

·SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

·ANESTHESIE

oPrémédication avant l'induction de l'anesthésie.

oInduction de l'anesthésie.

oAgent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/analgésiques.

·SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

Chez l'enfant

·SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

·ANESTHESIE

oPrémédication avant l'induction de l'anesthésie.

·SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

POSOLOGIES STANDARD

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'être administré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, et en pédiatrie, la posologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte systématiquement. Les posologies standards sont fournies dans le tableau ci-dessous à titre indicatif. Pour plus de détails, référez-vous au texte après le tableau.

INDICATION

Adulte < 60 ans

Adultes ≥ 60 ans ou adulte en mauvais état général ou adulte avec maladie chronique

Enfants

Sédation vigile

I.V.

Dose initiale: 2-2,5 mg

Dose de titration: 1 mg

Dose totale: 3,5-7,5 mg

I.V.

Dose initiale: 0,5-1 mg

Dose de titration: 0,5-1 mg

Dose totale: < 3,5 mg

I.V.: de 6 mois à 5 ans

Dose initiale: 0,05-0,1 mg/kg

Dose totale: < 6 mg

I.V.: de 6 à 12 ans

Dose initiale: 0,025-0,05 mg/kg

Dose totale: < 10 mg

Voie rectale: > 6 mois

0,3-0,5 mg/kg

I.M.: de 1 à 15 ans

0,05-0,15 mg/kg

Anesthésie prémédication

I.V.

1-2 mg à renouveler

I.V.

Dose initiale: 0,5 mg

Doses complémentaires par titration lente si besoin

Voie rectale: > 6 mois

0,3-0,5 mg/kg

I.M.

0,07-0,1 mg/kg

I.M.

0,025-0,05 mg/kg

I.M.: de 1 à 15 ans

0,08-0,2 mg/kg

Anesthésie induction

I.V.

0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35sans prémédication)

I.V.

0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 sans prémédication)

Anesthésie agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/ analgésiques

I.V.

Doses intermittentes de 0,03-0,1 mg/kg ou perfusion continue de 0,03-0,1 mg/kg/h

I.V.

Doses inférieures à celles recommandées pour l'adulte < 60 ans

Sédation en unité de soins intensifs

I.V.

Dose de charge: 0,03-0,3 mg/kg par fractions de 1- 2,5 mg

Dose d'entretien: 0,03-0,2 mg/kg/h

I.V.: nouveau-nés < 32 semaines d'âge de gestation

0,03 mg/kg/h

I.V.: nouveau-nés > 32 semaines et enfants jusqu'à 6 mois

0,06 mg/kg/h

I.V.: > 6 mois

Dose de charge: 0,05-0,2 mg/kg/h

Dose d'entretien: 0,06 -0,12 mg/kg/h

POSOLOGIE EN SEDATION VIGILE

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou thérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie doit être déterminée individuellement, administrée par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

L'obtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend de l'état physique du patient et des modalités précises d'administration (vitesse d'administration, dose administrée).

Si cela s'avère nécessaire, d'autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction des besoins individuels. L'effet commence environ 2 minutes après l'injection. L'effet maximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.

Adultes

L'injection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse d'environ 1 mg en 30 secondes.

·Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. En moyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En général une dose totale supérieure à 5 mg n'est pas nécessaire.

·Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose initiale devra être réduite à 0,5 - 1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent être administrées, si nécessaire. L'effet maximal pouvant être atteint moins rapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam devront être titrées très lentement et prudemment. En général, une dose totale supérieure à 3,5 mg n'est pas nécessaire.

Enfants

Administration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon la méthode de titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il faut ensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluer l'effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si un niveau de sédation plus important est nécessaire, continuer d'utiliser la méthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliers jusqu'à l'obtention du niveau de sédation recherché. Chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 5 ans, des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez les adolescents peuvent être nécessaires.

·Enfants de moins de 6 mois: ces enfants sont particulièrement sensibles aux obstructions des voies aériennes et à l'hypoventilation. Pour cette raison, l'utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée.

·Enfants de 6 mois à 5 ans: dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenir l'effet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.

·Enfants de 6 à 12 ans: dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut être nécessaire. Aux doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.

·Enfants entre 12 et 16 ans: la posologie de l'adulte doit être appliquée.

Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellement est comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L'administration rectale de la solution en ampoule se fait par l'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

La dose totale doit être administrée en une fois, l'administration répétée par voie rectale devant être évitée.

L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, les données disponibles dans cette population étant limitées.

Administration I.M. : la dose utilisée est comprise entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n'est habituellement pas nécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu'exceptionnellement. Il est préférable d'utiliser la voie rectale, car l'injection I.M. est douloureuse.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam de concentration supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

POSOLOGIE EN ANESTHESIE

PREMEDICATION

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une procédure anesthésique permet d'obtenir une sédation (induction de l'endormissement ou somnolence et diminution de l'appréhension) et une diminution de la mémorisation préopératoire. Le midazolam peut également être administré en association avec des anti-cholinergiques.

Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire profonde dans une masse musculaire importante 20 à 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie, ou de préférence par voie rectale chez les enfants (voir ci-dessous).

Après administration de la prémédication, une surveillance étroite et continue du patient est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

Adultes

Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de la mémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés de moins de 60 ans, ASA I - II, est de 1 - 2 mg I.V. à renouveler si besoin ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez des adultes âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais état général ou des adultes atteints de maladie chronique. La dose initiale I.V. recommandée est de 0,5 mg et doit être complétée par titration lente si besoin. Une dose de 0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose de midazolam doit être réduite en cas d'administration concomitante avec un narcotique. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.

Enfants

Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois

L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée car les données disponibles dans cette population sont limitées.

Enfants de plus de 6 mois

Administration par voie rectale : la dose totale de midazolam est habituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée 15 à 30 minutes avant l'induction de l'anesthésie. L'administration rectale de solution en ampoule est effectuée à l'aide d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

Administration par voie I.M. : l'administration par voie I.M. étant douloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. On doit lui préférer l'administration par voie rectale. Cependant, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez les enfants entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées en fonction du poids corporel que chez l'adulte sont nécessaires.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont les concentrations sont supérieures à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

INDUCTION

Adultes

Quand le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avant l'administration d'autres agents anesthésiques, la réponse individuelle est variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration en tenant compte de l'âge et de l'état clinique du patient. Lorsque le midazolam est administré avant ou en association avec d'autres agents I.V. ou par inhalation en induction de l'anesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite, parfois jusqu'à 25% de moins que la dose initiale usuelle de chaque agent. La méthode de titration permet d'atteindre le niveau d'anesthésie recherché. La dose d'induction de midazolam par voie I.V. doit être administrée lentement par doses fractionnées. Chaque fraction doit être inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant 2 minutes entre chaque palier successif.

·Chez l'adulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de 0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante.

·Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peut être supérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter l'induction si nécessaire, des fractions d'environ 25 % de la dose initiale utilisée pourront être administrées. L'induction peut aussi être complétée par des agents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l'induction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.

·Chez l'adulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose doit être significativement réduite, par exemple à 0,05 - 0,15 mg/kg, administrée en I.V. en 20 - 30 secondes permettant un effet au bout de deux minutes.

·L'adulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessite habituellement une dose supérieure de midazolam pour l'induction; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiqué atteint d'une maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant, requiert habituellement une dose moindre de midazolam pour l'induction. Une dose initiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

AGENT SEDATIF EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES AGENTS ANESTHESIQUES / ANALGESIQUES

Adultes

Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques en l'administrant soit par petites doses I.V. intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue (entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en association avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction de la réponse individuelle du patient.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, des doses d'entretien plus faibles peuvent être nécessaires.

SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue soit par des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés (voir rubrique 4.5).

Adultes

La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l'effet sédatif du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à la sédation provoquée par les analgésiques.

Dose d'entretien I.V.: les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose d'entretien devra être réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué régulièrement. Lors d'une sédation prolongée, un phénomène d'échappement thérapeutique peut se développer et une augmentation de la dose peut être nécessaire.

Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois

Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, en commençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation < 32 semaines, ou 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines et chez les enfants jusqu'à 6 mois.

Une dose de charge intraveineuse n'est pas recommandée chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu'à 6 mois; en conséquence la vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premières heures afin d'atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette vitesse de perfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer la plus petite dose efficace et à réduire le risque d'accumulation du produit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à 3 minutes afin d'obtenir l'effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge est suivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 μg/kg/min). La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de 25 % de la vitesse initiale ou en cours) si nécessaire, ou des doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent être administrées pour augmenter ou entretenir l'effet recherché.

Lorsque l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont l'équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherche d'une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Chez des patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 ml/min), la pharmacocinétique de la fraction non liée du midazolam, après administration d'une dose I.V. unique, est similaire à celle observée chez des volontaires sains. Cependant, après une perfusion prolongée chez des patients en unité de soins intensifs, la durée moyenne de l'effet sédatif a été considérablement prolongée chez les insuffisants rénaux, très vraisemblablement en raison d'une accumulation du glucuronide dα-hydroxymidazolam. Il n'existe aucune donnée spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) recevant du midazolam pour l'induction de l'anesthésie.

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et par conséquent augmente la demi-vie terminale. L'effet clinique peut donc être plus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut être réduite, et une surveillance adaptée des signes vitaux doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Enfants

Voir ci-dessus et rubrique 4.4

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Utilisation de ce produit chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à tout excipient du produit.

Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes formées spécifiquement à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus et ayant l'expérience de la réanimation cardio-respiratoire. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés. Ces effets étaient: dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsque une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire dans l'indication sédation vigile chez les patients présentant une altération de la fonction respiratoire.

Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles à l'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation. Par conséquent la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillance appropriée du patient après administration est obligatoire, du fait de la variabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes de surdosage.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque:

·Adultes âgés de plus de 60 ans,

·Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple:

oPatients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

oPatients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque,

·Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est à envisager.

Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et la durée du traitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Syndrome de sevrage

Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir: céphalées, myalgies, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie de rebond, changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.

Amnésie

Le midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Après l'administration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortir de l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujet âgé.

Modification de l'élimination du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaire d'adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez les nouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Prématurés et nouveau-nés

Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédation des patients prématurés non intubés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est nécessaire.

Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez les enfants ayant une instabilité cardio-vasculaire; une injection intraveineuse rapide (bolus) doit être évitée dans cette population.

Enfants de moins de 6 mois

Dans cette population, le midazolam est uniquement indiqué dans la sédation en unité de soins intensifs. Les enfants de moins de six mois sont particulièrement exposés à une obstruction bronchique et à une hypoventilation. Par conséquent, une titration lente jusqu'à obtention de l'effet clinique ainsi qu'une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles (voir également rubrique « Prématurés et nouveau-nés » plus haut).

Prise concomitante d'alcool/Dépresseurs du SNC:

L'association du midazolam et de l'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle association est susceptible d'accroître les effets cliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).

Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Critères de sortie de l'hôpital

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l'hôpital ou de la salle de consultation qu'après autorisation du médecin et s'ils sont accompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leur domicile après leur sortie.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule ou flacon. Ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions pharmacocinétiques

Le midazolam est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4.

Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et, par conséquent, les effets du midazolam, ce qui nécessite une adaptation de la posologie.

Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 sont plus importantes quand le midazolam est administré par voie orale comparativement à la voie I.V. car le CYP3A4 est également présent dans les voies digestives supérieures. En effet, lors d'une administration par voie orale, la clairance systémique et la disponibilité sont toutes deux modifiées tandis que lors d'une administration par voie parentérale, seule la clairance systémique est modifiée.

Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence d'une inhibition du CYP3A4 sur l'effet clinique maximal est mineure, tandis que la durée de l'effet peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, l'amplitude et la durée de l'effet seront augmentées en cas d'inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n'est disponible quant à l'effet d'une modulation du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après administration par voie rectale et voie intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lors d'une administration par voie rectale comparativement à une administration par voie orale, en raison de l'absence de passage par le tractus digestif, tandis qu'après administration intramusculaire, les effets d'une modulation du CYP3A4 ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec le midazolam par voie intraveineuse.

Il est donc recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques et les signes vitaux pendant l'administration du midazolam, en tenant compte du fait que ces effets peuvent être plus puissants et prolongés avec l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4, même administré une seule fois. L'administration de doses élevées ou de perfusions prolongées de midazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, par exemple lors de soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiques durables, un retard de récupération et une dépression respiratoire nécessitant donc une adaptation de posologie.

En ce qui concerne l'induction, il faut tenir compte du fait que le processus d'induction nécessite plusieurs jours avant d'atteindre son effet maximum et met également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement de plusieurs jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court terme entraîne moins d'interactions significatives avec le midazolam. Cependant pour les inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue, même dans le cas d'un traitement à court terme.

Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autres médicaments.

Inhibiteurs du CYP3A

+Antifongiques azolés

·Le kétoconazole a augmenté de 5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie terminale. L'administration concomitante de midazolam par voie parentérale et de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A, doit se faire dans une unité de soins intensifs ou dans un lieu permettant une étroite surveillance et une prise en charge médicale adéquate en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une administration fractionnée ainsi qu'une adaptation de la posologie doivent être envisagées, notamment si plusieurs doses intraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peut également s'appliquer à d'autres antifongiques azolés (voir ci-dessous), car une augmentation de l'effet sédatif du midazolam, bien que moindre, a été décrite.

·Le voriconazole a augmenté de 3 fois l'exposition au midazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie d'élimination.

·Le fluconazole et l'itraconazole ont augmenté de 2 à 3 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et ont augmenté sa demi-vie terminale de respectivement 1,5 fois et 2,4 fois.

·Le posaconazole a quasiment doublé les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux.

·L'exposition au midazolam administré par voie orale sera considérablement plus élevée que celles ci-dessus mentionnées, notamment avec le kétoconazole, l'itraconazole et le voriconazole.

Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour une administration par voie orale.

+Antibiotiques macrolides

·L'érythromycine a augmenté de 1,6 à 2 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté de 1,5 à 1,8 fois sa demi-vie terminale.

·La clarithromycine a augmenté de 2,5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam et a augmenté de 1,5 à 2 fois sa demi-vie terminale.

·Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

·Roxithromycine : aucune information n'est disponible concernant l'administration concomitante de la roxithromycine et du midazolam intraveineux. Le faible effet observé sur la demi-vie terminale du midazolam administré par voie orale sous forme de comprimés (augmentation de 30%) indique que l'effet de la roxithromycine sur le midazolam intraveineux devrait être mineur.

+Inhibiteurs de la protéase du VIH

·Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase: l'administration concomitante du midazolam avec un inhibiteur de la protéase peut entraîner une augmentation importante de la concentration du midazolam. Après administration concomitante de lopinavir (renforcé par le ritonavir) et du midazolam, les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux ont augmenté de 5,4 fois et la demi-vie terminale a augmenté de façon similaire. En cas d'administration concomitante du midazolam et d'un inhibiteur de la protéase, le traitement doit être administré comme décrit plus haut pour le kétoconazole.

·Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

·Sur la base des données concernant d'autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques du midazolam administré par voie orale devraient significativement augmenter en cas d'administration concomitante. Aucune antiprotéase ne doit donc être administrée en association avec le midazolam par voie orale.

+Inhibiteurs calciques

·Diltiazem: une dose unique de diltiazem a augmenté d'environ 25 % les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et de 43 % sa demi-vie terminale.

·Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

·Le vérapamil et le diltiazem ont augmenté de respectivement 3 fois et 4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et de respectivement 41 % et 49 % sa demi-vie terminale.

+Médicaments divers/Préparations d'herboristerie

·L'atorvastatine a augmenté de 1,4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam comparativement au groupe contrôle.

·Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

·La néfazodone a augmenté de 4,6 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et a augmenté de 1,6 fois sa demi-vie terminale.

·L'aprepitant a augmenté de façon dose-dépendante les concentrations plasmatiques du midazolam oral. Les concentrations plasmatiques ont augmenté de 3,3 fois après 80 mg/jour et sa demi-vie terminale a augmenté d'environ 2 fois.

Inducteurs du CYP3A

+La rifampicine

La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d'environ 60 % les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a diminué d'environ 50-60 %.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale.

La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques du midazolam oral chez des volontaires sains avec une disparition presque totale des effets psychomoteurs du midazolam.

+Carbamazépine/phénytoïne:

Carbamazépine/phénytoïne: une administration réitérée de carbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du midazolam oral allant jusqu'à 90%, ainsi qu'une diminution de 60% de la demi-vie terminale.

+Efavirenz

Efavirenz: une augmentation de 5 fois du rapport α-hydroxymidazolam (métabolite généré par le CYP3A4) sur le midazolam confirme son effet inducteur du CYP3A4.

Préparations d'herboristerie et aliments

+Le millepertuis

Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam d'environ 20-40 % et sa demi-vie terminale d'environ 15-17 %. L'effet d'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l'extrait de millepertuis considéré.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

L'administration concomitante du midazolam avec d'autres sédatifs/hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l'alcool, peut entraîner un accroissement de la sédation et de la dépression respiratoire.

Exemples: dérivés opiacés (administrés à titre d'antalgiques, d'antitussifs ou de traitements de substitution), antipsychotiques, autres benzodiazépines administrées à titre d'anxiolytiques ou d'hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate; antidépresseurs sédatifs, anciens anti-histaminiques et antihypertenseurs d'action centrale.

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des anesthésiques inhalés.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet ftotoxique a été observé.

Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premiers trimestres. Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le ftus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque ftal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, le midazolam peut être utilisé au cours de la grossesse en cas de nécessité absolue, mais il est préférable d'éviter de l'utiliser pour les césariennes.

Grossesse

En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en fin de grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en considération.

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'être complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration du midazolam:

Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Hypersensibilité, angioedème, choc anaphylactique

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée

Etat confusionnel, humeur euphorique, hallucinations

Agitation*, hostilité*, colère*, agressivité*, excitation*

Pharmacodépendance physique et syndrome de sevrage

Abus

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée

Mouvements involontaires (incluant des mouvements cloniques toniques et des tremblements musculaires)*, hyperactivité*

Sédation prolongée et postopératoire, diminution de la vigilance, somnolence, céphalée, sensation vertigineuse, ataxie, amnésie antérograde**, la durée de laquelle étant directement reliée à la dose administrée

Des convulsions ont été rapportées chez des prématurés et des nouveau-nés. Larrêt du médicament peut saccompagner de convulsions.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée

Arrêt cardiaque, bradycardie

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

Hypotension, vasodilatation, thrombophlébite, thrombose

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée

Dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée, laryngospasme, hoquet

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée

Nausée, vomissement, constipation, sécheresse buccale

Affections de la peau et du tissue sous-cutané

Fréquence indéterminée

Eruption cutanée, urticaire, prurit

Troubles généraux et anomalies du site dadministration

Fréquence indéterminée

Fatigue, érythème au point dinjection, douleur au point dinjection

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence indéterminée

Chute et fracture***

Caractéristiques socio-environnementales

Fréquence indéterminée

Agression*

* De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièrement chez les enfants et les sujets âgés (voir la rubrique 4.4).

** Lamnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été reportée (voir la rubrique 4.4).

*** Le risque de chutes et de fractures augmente lors de lutilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcolisées) et chez les personnes âgées.

Dépendance

L'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraîner une dépendance physique. Après une administration I.V. prolongée, l'arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage et notamment de convulsions (voir rubrique 4.4). Des cas dabus ont été reportés.

Affections cardiaques

Des événements indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus. Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Comme toutes les autres benzodiazépines, le midazolam induit fréquemment une somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus.

Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas, un coma. S'il survient, le coma est habituellement d'une durée de quelques heures, mais peut être plus long et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints d'une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, dont l'alcool.

Traitement

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien selon l'état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter un traitement symptomatique en raison d'effets cardiorespiratoires ou centraux.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorption supplémentaire devra être prévenue au moyen d'une méthode appropriée, par exemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. En cas d'administration de charbon activé, une protection des voies aériennes est impérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas d'ingestion mixte, mais n'est pas une mesure de routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l'administration de flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.

Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite une surveillance après la disparition de l'effet de ce produit. Le flumazénil doit être administré avec une extrême prudence en présence de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour des informations supplémentaires relatives à une utilisation correcte de ce produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique:hypnotiques et sédatifs: (dérivés des benzodiazépines), code ATC:N05CD08.

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile peu soluble dans l'eau.

La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.

L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte durée d'action due à une dégradation rapide. Le midazolam présente une action sédative et hypnotique intense. Il exerce également des activités anxiolytique, anticonvulsivante et myorelaxante.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption après administration par voie I.M.

Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbé rapidement et complètement. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue est de plus de 90 %.

Absorption après administration par voie rectale

Après administration par voir rectale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. La biodisponibilité absolue est d'environ 50 %.

Distribution

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.

96 % - 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation ftale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.

Métabolisme

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'alpha-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. L'alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10 %) à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse.

Elimination

Chez le volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et 500 ml/min. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60 à 80 % de la dose administrée) et est retrouvé sous forme d'alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'alpha-hydroxymidazolam est de moins d'une heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.

Enfants

Le taux d'absorption après administration par voie rectale chez l'enfant est similaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible (5-18 %). La demi-vie d'élimination après administration I.V et rectale est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1 - 1,5 heures) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.

Nouveau-nés

Chez les nouveau-nés, la demi-vie d'élimination est comprise entre 6 et 12 heures probablement en raison de l'immaturité du foie et de la réduction de la clairance plasmatique (voir rubrique 4.4).

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La demi-vie d'élimination des patients cirrhotiques peut -être plus longue et la clairance plasmatique plus faible que celles observées chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination des patients ayant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle des volontaires sains.

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie d'élimination du midazolam peut-être prolongée de six fois chez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait aux prescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium.

Solution d'acide chlorhydrique dilué à 10 %

Solution d'hydroxyde de sodium à 4 %.

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

4 ans.

Après dilution: le produit dilué est stable chimiquement et physiquement 24 h à 24°C à l'abri de la lumière. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver les ampoules ou les flacons dans l'emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

1 ml en ampoule (verre incolore de type I), boîte de 1, 5, 6, 10 ou 25.

3 ml en ampoule (verre incolore de type I), boîte de 1, 5, 6, 10 ou 25.

10 ml flacon (verre incolore de type II) fermé par un bouchon (Chlorobutyle) et une capsule Flip-off, boîte de 5, 6, 10 ou 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La solution injectable est à usage unique et doit être utilisée immédiatement après ouverture.

Les solutions ne doivent pas être utilisées si on note la présence de particules.

Toute solution partiellement utilisée doit être éliminée.

Midazolam, solution injectable peut être diluée dans les solvants pour perfusion suivants: chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), solution injectable.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PANPHARMA SA

ZI DU CLAIRAY-LUITRE

35133 FOUGERES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·565 368-1: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 1.

·565 369-8: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

·565 217-3: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 6.

·565 219-6: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 10.

·565 370-6: 1 ml en ampoule (verre), boîte de 25.

·565 860-3: 3 ml en ampoule (verre), boîte de 1.

·565 862-6: 3 ml en ampoule (verre), boîte de 5.

·565 863-2: 3 ml en ampoule (verre), boîte de 6.

·565 864-9: 3 ml en ampoule (verre), boîte de 10.

·565 865-5: 3 ml en ampoule (verre), boîte de 25.

·565 373-5: 10 ml en flacon (verre), boîte de 5.

·565 213-8: 10 ml en flacon (verre), boîte de 6.

·565 214-4: 10 ml en flacon (verre), boîte de 10.

·565 374-1: 10 ml en flacon (verre), boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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source: ANSM - Mis à jour le : 20/04/2016

Dénomination du médicament

MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable

Midazolam

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ?

3. COMMENT UTILISER MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable (midazolam) appartient à une famille de médicaments appelés les benzodiazépines. Il s'agit d'un médicament d'action courte utilisé afin d'induire une sédation (état de calme, de somnolence ou de sommeil) et de soulager l'anxiété et la tension musculaire. Il exerce des effets anticonvulsivants et induit une amnésie antérograde (perte de la mémoire de faits récents).

Indications thérapeutiques

Ce médicament est utilisé pour:

·sédation vigile (état de calme ou de somnolence en restant éveillé) chez l'adulte et l'enfant,

·sédation en unité de soins intensifs chez l'adulte et l'enfant,

·anesthésie chez l'adulte (prémédication avant l'induction, induction de l'anesthésie, à titre de composant sédatif avec d'autres médicaments en anesthésie),

·prémédication avant l'induction d'une anesthésie chez l'enfant.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable dans les cas suivants:

·si vous êtes allergique (hypersensible) aux benzodiazépines ou à l'un des autres composants contenus dans MIDAZOLAM PANPHARMA.

·si vous avez une insuffisance respiratoire sévère avant d'être placé sous sédation vigile.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions demploi

MIDAZOLAM PANPHARMA doit être uniquement administré par un médecin expérimenté dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires et par une personne spécifiquement formée à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus. Le midazolam peut diminuer la contractilité du myocarde et provoquer une apnée (arrêt de la respiration). Des événements indésirables cardiorespiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ils ont inclus une dépression respiratoire, une apnée et un arrêt respiratoire et/ou cardiaque. Afin d'éviter ces incidents, l'injection doit être administrée lentement et la dose doit être aussi faible que possible.

Des précautions particulières sont nécessaires lorsque MIDAZOLAM PANPHARMA doit être administré à un nourrisson ou un enfant. Prévenez votre médecin si votre enfant a une maladie cardiovasculaire. Votre enfant sera étroitement surveillé et la dose sera spécifiquement adaptée.

Les enfants âgés de moins de 6 mois sous sédation en unité de soins intensifs sont plus exposés à des troubles respiratoires. La dose doit donc être augmentée de façon très progressive chez ces enfants, et leur respiration et taux d'oxygène doivent être surveillés.

Si le midazolam est administré en prémédication, vous serez étroitement surveillé afin de savoir comment vous réagissez et de s'assurer que vous avez reçu la dose correcte, car la sensibilité au médicament varie d'une personne à l'autre.

L'administration du midazolam n'est pas recommandée chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 6 mois.

Des réactions paradoxales et une amnésie antérograde (perte de la mémoire de faits récents) ont été rapportées avec le midazolam (voir rubrique 4. "Quels sont les effets indésirables éventuels ?").

Prévenez votre médecin si :

·vous êtes âgé de plus de 60 ans,

·vous avez une maladie chronique ou êtes affaibli (par exemple troubles respiratoires chroniques, troubles rénaux, troubles hépatiques ou troubles cardiaques),

·si vous avez une myasthénie (maladie neuromusculaire caractérisée par une faiblesse musculaire),

·si vous avez des antécédents de consommation de drogues ou d'abus d'alcool,

·si vous prenez tout autre médicament, y compris obtenu sans ordonnance (pour des informations supplémentaires, voir rubrique « Autres médicaments et MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable »),

·si vous êtes enceinte ou pensez l'être.

Traitement prolongé

Si vous recevez du midazolam pendant une longue durée, vous pouvez devenir résistant (le midazolam devient moins efficace) ou dépendant à ce médicament.

Après un traitement prolongé (par exemple en unité de soins intensifs), les symptômes de sevrage suivants peuvent survenir : maux de tête, douleurs musculaires, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie, modifications de l'humeur, hallucinations et convulsions. Votre médecin réduira progressivement la dose afin d'éviter l'apparition de ces effets.

Syndrome de sevrage

Les benzodiazépines, telles que midazolam, peuvent vous rendre dépendants si utilisés sur du long terme (par exemple en unités de soins intensifs). Si vous arrêtez soudainement votre traitement ou diminuez la dose rapidement, un syndrome de sevrage peut être ressenti.

Ce syndrome peut inclure :

·maux de tête ;

·douleurs musculaires ;

·anxiété, tension agitation, confusion, irritabilité ;

·insomnie ;

·modification de lhumeur ;

·hallucinations ;

·convulsions.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin.

C'est extrêmement important, car l'association de plusieurs médicaments peut intensifier ou affaiblir les effets des médicaments associés.

Les effets du midazolam peuvent par exemple être intensifiés par des produits tels que les tranquillisants, les somnifères, les sédatifs, les antidépresseurs, les analgésiques narcotiques (anti-douleurs très puissants), les anesthésiques et certains anti-histaminiques (pour le traitement des allergies).

Les effets du midazolam administré par voie intraveineuse peuvent également être augmentés par des médicaments tels que les antifongiques (kétoconazole, voriconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine), les médicaments utilisés pour le traitement de l'hypertension artérielle (diltiazem), les médicaments utilisés pour le traitement du VIH (saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH) et ceux pour diminuer le cholesterol (atorvastatine).

Les effets du midazolam administré par voie intra-veineuse peuvent être diminués par des médicaments utilisés pour traiter des infections mycobactériennes telles que la tuberculose (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) et par le millepertuis.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

L'alcool peut augmenter les effets sédatifs du midazolam et doit donc être évité.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse - Allaitement

Vous devez prévenir votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez l'être. Votre médecin pourra alors décider si ce médicament est adapté à votre cas.

Le midazolam peut passer dans le lait maternel. Si vous allaitez, vous devez suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration de midazolam.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Ce médicament peut vous rendre somnolent, distrait ou altérer votre concentration et votre coordination. Ces effets peuvent nuire à vos performances lors de tâches nécessitant de l'attention, par exemple la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Après l'administration de midazolam, vous ne devez pas conduire un véhicule ni utiliser de machine tant que tous les effets du médicament n'ont pas totalement disparu. Votre médecin décidera du moment où ces activités peuvent être reprises. Vous devrez toujours être raccompagné à votre domicile par un adulte après votre traitement.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable:

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule ou flacon: il est donc considéré « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

MIDAZOLAM PANPHARMA doit être uniquement administré par un médecin expérimenté dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires et par une personne spécifiquement formée à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus.

Posologie et mode d'administration

Votre médecin décidera de la dose qui vous convient le mieux. La dose peut varier considérablement et dépend du traitement prévu et de la sédation attendue. Votre poids, votre âge, votre état général de santé, votre réponse au médicament et la nécessité éventuelle de l'administration simultanée d'autres médicaments, influenceront également la dose que vous recevrez.

Si vous devez recevoir un antalgique puissant, vous le recevrez tout d'abord, puis votre dose de MIDAZOLAM PANPHARMA sera spécialement adaptée à votre cas.

MIDAZOLAM PANPHARMA s'administre par injection lente dans une veine (voie intraveineuse), par goutte à goutte (perfusion), par injection dans un muscle (voie intramusculaire) ou par voie rectale.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez reçu plus de MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable que vous n'auriez dû:

Le médicament vous sera administré par un médecin.

Un surdosage accidentel pourrait aboutir aux troubles suivants: somnolence, ataxie (incoordination des actions musculaires volontaires), dysarthrie (troubles de la parole) et nystagmus (mouvements oculaires involontaires), perte des réflexes, apnée (arrêt de la respiration), hypotension (pression artérielle basse), dépression cardiorespiratoire et coma. Un surdosage peut nécessiter une surveillance intensive des signes vitaux et un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ainsi que l'administration d'un antagoniste de la benzodiazépine.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez lun des effets indésirables suivants. Ces effets peuvent menacer le pronostic vital et vous pourriez avoir besoin dun traitement médical en urgence.

·choc anaphylactique (une réaction allergique mortelle). Les signes peuvent inclure une éruption soudaine, accompagné de démangeaisons ou une éruption grumeleuse et gonflante du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps. Vous pouvez aussi avoir un essoufflement, un râle ou un trouble de la respiration ;

·crise cardiaque (arrêt du coeur). Les signes peuvent inclure une douleur à la poitrine qui peut sétendre à votre cou et épaules et descendre le long de votre bras gauche ;

·des troubles respiratoires ou des complications (causant parfois larrêt de la respiration) ;

·suffocation et blocage soudain de la voie aérienne (laryngospasme).

Des effets secondaires mortels vont plus probablement arriver dans des adultes âgés de plus de 60 ans et ceux qui ont déjà des difficultés de respiration ou des problèmes cardiaques, en particulier si linjection est réalisée trop rapidement ou à une dose élevée.

Pour une liste des effets secondaires associés à larrêt du traitement par midazolam, veuillez-vous référer à la rubrique 3 de cette notice.

Les autres effets secondaires possibles sont les suivants

Problèmes de système immunitaire :

·réactions allergiques générales (réactions au niveau de la peau, du cur et du système sanguin, râles).

Effets sur le comportement :

·agitation ;

·nervosité ;

·hostilité, rage ou agression ;

·excitation.

Problèmes musculaires :

·spasmes musculaires et tremblements musculaires (tremblements de vos muscles que vous ne pouvez pas contrôler).

Problèmes du système mental et nerveux :

·confusion ;

·euphorie (sensation excessive de bonheur ou dexcitation) ;

·hallucinations (voir et entendre des choses qui sont pas vraiment là) ;

·somnolence et sédation prolongée ;

·diminution de la vigilance ;

·maux de tête ;

·étourdissements ;

·difficulté à coordonner ses muscles ;

·convulsions chez les prématurés et les nouveau-nés ;

·perte de mémoire temporaire. La durée de cet effet dépend de la dose de MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable qui vous a été administrée. Cela peut survenir après votre traitement occasionnellement, cet effet a été prolongé.

Cur et problèmes circulatoires:

·pression artérielle basse ;

·rythme cardiaque lent ;

·rougeur de la face et du cou, évanouissements ou maux de tête.

Problèmes respiratoires:

·essoufflement ;

·hoquet.

Problèmes gastriques:

·nausées ou vomissements ;

·constipation ;

·sécheresse de la bouche.

Problèmes de peau:

·rash ;

·urticaire (éruption grumeleuse) ;

·démangeaisons.

Problèmes au site d'injection :

·rougeur ;

·gonflement de la peau ;

·caillots de sang ou douleur au site d'injection.

Général:

·fatigue.

Patients âgés :

·les patients âgés qui prennent des benzodiazépines ont un risque plus élevé de chute et de fracture osseuse ;

·les effets secondaires potentiellement mortels sont plus susceptibles de survenir chez les adultes de plus de 60 ans et qui ont déjà des difficultés respiratoires ou des problèmes cardiaques, en particulier quand l'injection est donné trop rapidement ou à une dose élevée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable après la dat e de péremption figurant sur l'étiquette du flacon.

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Avant dilution: Conserver les ampoules et les flacons dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Après dilution: Le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable si vous observez des particules dans la solution.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable ?

La substance active est:

Midazolam ... 5 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Une ampoule de 1 ml contient 5 mg de midazolam.

Une ampoule de 3 ml contient 15 mg de midazolam.

Un flacon de 10 ml contient 50 mg de midazolam.

Les autres composants sont:

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique dilué, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est ce que MIDAZOLAM PANPHARMA 5 mg/ml, solution injectable et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme d'une solution injectable en ampoule de 1 ml, ou 3 ml ou en flacon de 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

PANPHARMA SA

ZI DU CLAIRAY-LUITRE

35133 FOUGERES

Exploitant

PANPHARMA SA

ZI DU CLAIRAY-LUITRE

35133 FOUGERES

Fabricant

ROTEX MEDICA GMBH

ARZNEIMITTELWERK, BUNSENSTRASSE, 4

22946 TRITTAU

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

MIDAZOLAM PANPHARMA doit être administré lentement et en appliquant la méthode de titration (augmentation croissante de la dose par petits paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché).

Dans la plupart des cas, seule la surveillance des fonctions vitales est requise. Une attention particulière, en unité de soins intensifs, doit être accordée aux fonctions respiratoire et cardiaque.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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