MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 24/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Midazolam....... 1 mg

Pour 1 ml de solution injectable

Une ampoule de 5 ml contient 5 mg de midazolam.

Excipient à effet notoire : sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable, solution pour perfusion, ou solution rectale.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

MIDAZOLAM AGUETTANT est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont :

Chez ladulte

·SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

·ANESTHESIE

·Prémédication avant linduction de lanesthésie,

·Induction de lanesthésie,

·Agent sédatif en association avec dautres agents anesthésiques/analgésiques.

·SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

Chez lenfant

·SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

·ANESTHESIE

·Prémédication avant linduction de lanesthésie,

·SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

POSOLOGIES STANDARD

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite dêtre administré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de létat physique, de lâge et des médicaments associés. Chez ladulte âgé de plus de 60 ans, ou ladulte en mauvais état général ou ladulte atteint de maladie chronique, et en pédiatrie, la posologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte systématiquement. Les posologies standard sont fournies dans le tableau ci-dessous à titre indicatif. Pour plus de détails référez-vous au texte après le tableau.

Indication

Adultes < 60 ans

Adultes 60 ans ou adulte en mauvais état général ou adulte avec maladie chronique

Population pédiatrique

Sédation vigile

I.V.

I.V.

I.V. (de 6 mois à 5 ans)

Dose initiale : 2-2,5 mg

Dose initiale : 0,5-1 mg

Dose initiale : 0,05 - 0,1 mg/kg

Dose de titration : 1 mg

Dose de titration : 0,5 1 mg

Dose totale : 3,5-7,5 mg

Dose totale : < 3,5 mg

Dose totale : < 6 mg

I.V. : de 6 à 12 ans

Dose initiale : 0,025 - 0,05 mg/kg

Dose totale : < 10 mg

Voie rectale : > 6 mois

0,3-0,5 mg/kg

I.M. : de 1 à 15 ans

0,05-0,15 mg/kg

Anesthésie prémédication

I.V.

I.V.

1-2 mg à renouveler

Dose initiale : 0,5 mg. Doses supplémentaires par titration lente si besoin

I.M.

I.M

I.M. : de 1 à 15 ans

0,07-0,1 mg/kg

0,025-0,05 mg/kg

0,08-0,2 mg/kg

Voie rectale : > 6 mois

0,3-0,5 mg/kg

Anesthésie induction

I.V.

I.V.

0,15-0,2 mg/kg (0,3 - 0,35 sans prémédication)

0,05-0,15 mg/kg (0,15 -0,3 sans prémédication)

Anesthésie agent sédatif en association avec dautres agents anesthésiques/ analgésiques

I.V.

I.V.

Doses intermittentes de 0,03-0,1 mg/kg ou perfusion continue de 0,03-0,1 mg/kg/h

Doses inférieures à celles recommandées pour ladulte < 60 ans

Sédation en unité de soins intensifs

I.V.

I.V. : nouveau-nés < 32 semaines dâge de gestation

Dose de charge : 0,03-0,3 mg/kg par fractions de 1 -2,5 mg

Dose dentretien : 0,03-0,2 mg/kg/h

0,03 mg/kg/h

I.V. : nouveau-nés > 32 semaines et enfants jusquà 6 mois

0,06 mg/kg/h

I.V. : > 6 mois

Dose de charge : 0,05 -0,2 mg/kg

Dose dentretien : 0,06 -0,12 mg/kg/h

POSOLOGIE EN SEDATION VIGILE

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou thérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie doit être déterminée individuellement, administrée par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.

Lobtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend de létat physique du patient et des modalités précises dadministration (vitesse dadministration, dose administrée). Si cela savère nécessaire, dautres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction des besoins individuels. Leffet commence environ 2 minutes après linjection. Leffet maximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.

Adultes

Linjection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse denviron 1 mg en 30 secondes.

Chez ladulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. En moyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En général une dose totale supérieure à 5 mg nest pas nécessaire.

Chez ladulte âgé de plus de 60 ans, ladulte en mauvais état général ou ladulte atteint de maladie chronique, la dose initiale devra être réduite à 0,5 1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 0,5 à 1 mg peuvent être administrées, si nécessaire. Leffet maximal pouvant être atteint moins rapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam devront être titrées très lentement et prudemment. En général, une dose totale supérieure à 3,5 mg nest pas nécessaire.

Population pédiatrique

Administration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon la méthode de titration jusquà lobtention de leffet clinique recherché. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il faut ensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluer leffet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si un niveau de sédation plus important est nécessaire, continuer dutiliser la méthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliers jusquà lobtention du niveau de sédation recherché. Chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 5 ans, des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez les adolescents peuvent être nécessaires.

·Enfants de moins de 6 mois : ces enfants sont particulièrement sensibles aux obstructions des voies aériennes et à lhypoventilation. Pour cette raison, lutilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois nest pas recommandée.

·Enfants de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusquà 0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenir leffet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risque dhypoventilation peuvent être associés.

·Enfants de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusquà 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut être nécessaire. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risque dhypoventilation peuvent être associés.

·Enfants entre 12 et 16 ans : la posologie de ladulte doit être appliquée.

Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellement est comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. Ladministration rectale de la solution en ampoule se fait par lintermédiaire dun dispositif plastique fixé à lextrémité dune seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de leau peut être ajoutée jusquà un volume total de 10 ml.

La dose totale doit être administrée en une fois, ladministration répétée par voie rectale devant être évitée.

Lutilisation chez lenfant de moins de 6 mois nest pas recommandée, les données disponibles dans cette population étant limitées.

Administration I.M. : la dose utilisée est comprise entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg nest habituellement pas nécessaire. Cette voie ne doit être utilisée quexceptionnellement. Il est préférable dutiliser la voie rectale, car linjection I.M. est douloureuse.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il nest pas recommandé dutiliser les solutions de midazolam de concentration supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

POSOLOGIE EN ANESTHESIE

PREMEDICATION

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une procédure anesthésique permet dobtenir une sédation (induction de lendormissement ou somnolence et diminution de lappréhension) et une diminution de la mémorisation préopératoire. Le midazolam peut également être administré en association avec des anti-cholinergiques. Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire profonde dans une masse musculaire importante 20 à 60 minutes avant linduction de lanesthésie, ou de préférence par voie rectale chez les enfants (voir ci-dessous).

Après administration de la prémédication, une surveillance étroite et continue du patient est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

Adultes

Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de la mémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés de moins de 60 ans, ASA I II, est de 1 2 mg I.V. à renouveler si besoin ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez des adultes âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais état général ou des adultes atteints de maladie chronique. La dose initiale I.V. recommandée est de 0,5 mg et doit être complétée par titration lente si besoin. Une dose de 0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose de midazolam doit être réduite en cas dadministration concomitante avec un narcotique. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.

Population pédiatrique

Nouveau-nés et enfants de moins de 6 mois

Lutilisation chez les enfants de moins de 6 mois nest pas recommandée car les données disponibles dans cette population sont limitées.

Enfants de plus de 6 mois

Administration par voie rectale : la dose totale de midazolam, est habituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée 15 à 30 minutes avant linduction de lanesthésie. Ladministration rectale de solution en ampoule est effectuée à laide dun dispositif plastique fixé à lextrémité dune seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de leau peut être ajoutée jusquà un volume total de 10 ml.

Administration par voie I.M. : ladministration par voie I.M. étant douloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. On doit lui préférer ladministration par voie rectale. Cependant, lefficacité et la sécurité demploi dune dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez les enfants entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées en fonction du poids corporel que chez ladulte sont nécessaires.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il nest pas recommandé dutiliser les solutions de midazolam dont les concentrations sont supérieures à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

INDUCTION

Adultes

Quand le midazolam est utilisé en induction de lanesthésie avant ladministration dautres agents anesthésiques, la réponse individuelle est variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration en tenant compte de lâge et de létat clinique du patient. Lorsque le midazolam est administré avant ou en association avec dautres agents I.V. ou par inhalation en induction de lanesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite, parfois jusquà 25% de moins que la dose initiale usuelle de chaque agent. La méthode de titration permet datteindre le niveau danesthésie recherché. La dose dinduction de midazolam par voie I.V. doit être administrée lentement par doses fractionnées. Chaque fraction doit être inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant 2 minutes entre chaque palier successif.

·Chez ladulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de 0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante. Chez ladulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peut être supérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter linduction si nécessaire, des fractions denviron 25 % de la dose initiale utilisée pourront être administrées. Linduction peut aussi être complétée par des agents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, une dose totale allant jusquà 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir linduction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.

·Chez ladulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans, ladulte en mauvais état général ou ladulte atteint de maladie chronique, la dose doit être significativement réduite, par exemple à 0,05 0,15 mg/kg, administrée en I.V. en 20 30 secondes permettant un effet au bout de deux minutes. Ladulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessite habituellement une dose supérieure de midazolam pour linduction ; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiqué atteint dune maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant, requiert habituellement une dose moindre de midazolam pour linduction. Une dose initiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

AGENT SEDATIF EN ASSOCIATION AVEC DAUTRES AGENTS ANESTHESIQUES / ANALGESIQUES

Adultes

Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avec dautres agents anesthésiques en ladministrant soit par petites doses I.V. intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue (entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en association avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction de la réponse individuelle du patient.

Chez ladulte âgé de plus de 60 ans, ladulte en mauvais état général ou ladulte atteint de maladie chronique, des doses dentretien plus faibles peuvent être nécessaires.

SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue soit par des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, de létat physique, de lâge et des médicaments associés (voir rubrique 4.5).

Adultes

La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier de façon à ce que leffet sédatif du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à la sédation provoquée par les analgésiques.

Dose dentretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose dentretien devra être réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué régulièrement. Lors dune sédation prolongée, un phénomène déchappement thérapeutique peut se développer et une augmentation de la dose peut être nécessaire.

Population pédiatrique :

Nouveau-nés et enfants jusquà 6 mois.

Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, en commençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation < 32 semaines ou 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines et chez les enfants jusquà 6 mois.

Une dose de charge intraveineuse nest pas recommandée chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants jusquà 6 mois ; en conséquence la vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premières heures afin datteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette vitesse de perfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer la plus petite dose efficace et de réduire le risque daccumulation du produit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à 3 minutes afin dobtenir leffet clinique recherché. Le midazolam ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge est suivie dune perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 µg/kg/min). La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de 25 % de la vitesse initiale ou en cours) si nécessaire, ou des doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent être administrées pour augmenter ou entretenir leffet recherché.

Lorsque lon instaure une perfusion avec le midazolam chez les patients dont léquilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherche dune instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il nest pas recommandé dutiliser les solutions de midazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Chez des patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 ml/min), la pharmacocinétique de la fraction non liée du midazolam, après administration d'une dose I.V. unique, est similaire à celle observée chez des volontaires sains. Cependant, après une perfusion prolongée chez des patients en unité de soins intensifs, la durée moyenne de l'effet sédatif a été considérablement prolongée chez les insuffisants rénaux, très vraisemblablement en raison d'une accumulation d'α-hydroxymidazolam glucuronide. Il n'existe aucune donnée spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) recevant du midazolam pour l'induction de l'anesthésie.

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et par conséquent augmente la demi-vie terminale. L'effet clinique peut donc être plus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut être réduite, et une surveillance adaptée des signes vitaux doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Voir ci-dessus et rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité aux benzodiazépines ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes formées spécifiquement à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus et ayant l'expérience de la réanimation cardio-respiratoire.

Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsque une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire dans l'indication sédation vigile chez les patients présentant une altération de la fonction respiratoire.

Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles à l'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation, par conséquent la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillance appropriée du patient après administration est obligatoire, du fait de la variabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes de surdosage.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque :

·adultes âgés de plus de 60 ans,

·patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple :

·patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

·patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance cardiaque,

·enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est à envisager.

Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et la durée du traitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents dalcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Syndrome de sevrage

Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir: céphalées, myalgies, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie de rebond, changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.

Amnésie

Le midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Après l'administration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortir de l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujet âgé.

Modification de lélimination du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaire d'adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez les nouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Prise concomitante d'alcool/Dépresseurs du SNC:

L'association du midazolam et de l'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle association est susceptible d'accroître les effets cliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).

Antécédents d'alcool ou de toxicomanie

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Critères de sortie de l'hôpital

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l'hôpital ou de la salle de consultation qu'après autorisation du médecin et s'ils sont accompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leur domicile après leur sortie.

Population pédiatrique

Prématurés et nouveau-nés

Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédation des patients prématurés non intubés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène est nécessaire.

Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez les enfants ayant une instabilité cardio-vasculaire ; une injection intraveineuse rapide (bolus) doit être évitée dans cette population.

Enfants de moins de 6 mois

Dans cette population, le midazolam est uniquement indiqué dans la sédation en unité de soins intensifs. Les enfants de moins de six mois sont particulièrement exposés à une obstruction bronchique et à une hypoventilation. Par conséquent, une titration lente jusqu'à obtention de l'effet clinique ainsi qu'une surveillance attentive de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles (voir également rubrique « Prématurés et nouveau-nés » plus haut).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ampoule, c'est-à-dire sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions pharmacocinétiques

Le midazolam est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4.

Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et, par conséquent, les effets du midazolam, ce qui nécessite une adaptation de la posologie.

Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 sont plus importantes quand le midazolam est administré par voie orale comparativement à la voie I.V. car le CYP3A4 est également présent dans les voies digestives supérieures. En effet, lors d'une administration par voie orale, la clairance systémique et la disponibilité sont toutes deux modifiées tandis que lors d'une administration par voie parentérale, seule la clairance systémique est modifiée.

Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence d'une inhibition du CYP3A4 sur l'effet clinique maximal est mineure, tandis que la durée de l'effet peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, l'amplitude et la durée de l'effet seront augmentées en cas d'inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n'est disponible quant à l'effet d'une modulation du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après administration par voie rectale et voie intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lors d'une administration par voie rectale comparativement à une administration par voie orale, en raison de l'absence de passage par le tractus digestif, tandis qu'après administration intramusculaire, les effets d'une modulation du CYP3A4 ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec le midazolam par voie intraveineuse.

Il est donc recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques et les signes vitaux pendant l'administration du midazolam, en tenant compte du fait que ces effets peuvent être plus puissants et prolongés avec l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4, même administré une seule fois. L'administration de doses élevées ou de perfusions prolongées de midazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, par exemple lors de soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiques durables, un retard de récupération et une dépression respiratoire nécessitant donc une adaptation de posologie.

En ce qui concerne l'induction, il faut tenir compte du fait que le processus d'induction nécessite plusieurs jours avant d'atteindre son effet maximum et met également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement de plusieurs jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court terme entraîne moins d'interactions significatives avec le midazolam. Cependant pour les inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue, même dans le cas d'un traitement à court terme.

Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autres médicaments.

Inhibiteurs du CYP3A

Antifongiques azolés

·Le kétoconazole a augmenté de 5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie terminale. L'administration concomitante de midazolam par voie parentérale et de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A, doit se faire dans une unité de soins intensifs ou dans un lieu permettant une étroite surveillance et une prise en charge médicale adéquate en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une administration fractionnée ainsi qu'une adaptation de la posologie doivent être envisagées, notamment si plusieurs doses intraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peut également s'appliquer à d'autres antifongiques azolés (voir ci-dessous), car une augmentation de l'effet sédatif du midazolam, bien que moindre, a été décrite.

·Le voriconazole a augmenté de 3 fois lexposition au midazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie d'élimination.

·Le fluconazole et l'itraconazole ont augmenté de 2 à 3 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et ont augmenté sa demi-vie terminale de respectivement 1,5 fois et 2,4 fois.

·Le posaconazole a quasiment doublé les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux.

·L'exposition au midazolam administré par voie orale sera considérablement plus élevée que celles ci-dessus mentionnées, notamment avec le kétoconazole, l'itraconazole et le voriconazole.

Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour une administration par voie orale.

Antibiotiques macrolides

·L'érythromycine a augmenté de 1,6 à 2 fois les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté de 1,5 à 1,8 fois sa demi-vie terminale.

·La clarithromycine a augmenté de 2,5 fois les concentrations plasmatiques du midazolam et a augmenté de 1,5 à 2 fois sa demi-vie terminale.

·Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

·Roxithromycine : aucune information n'est disponible concernant l'administration concomitante de la roxithromycine et du midazolam intraveineux. Le faible effet observé sur la demi-vie terminale du midazolam administré par voie orale sous forme de comprimés (augmentation de 30 %) indique que l'effet de la roxithromycine sur le midazolam intraveineux devrait être mineur.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

·Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase : l'administration concomitante du midazolam avec un inhibiteur de la protéase peut entraîner une augmentation importante de la concentration du midazolam. Après administration concomitante de lopinavir (renforcé par le ritonavir) et du midazolam, les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux ont augmenté de 5,4 fois et la demi-vie terminale a augmenté de façon similaire. En cas d'administration concomitante du midazolam et d'un inhibiteur de la protéase, le traitement doit être administré comme décrit plus haut pour le kétoconazole.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

·Sur la base des données concernant d'autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques du midazolam administré par voie orale devraient significativement augmenter en cas d'administration concomitante. Aucune antiprotéase ne doit donc être administrée en association avec le midazolam par voie orale.

Inhibiteurs calciques

·Diltiazem : une dose unique de diltiazem a augmenté d'environ 25 % les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et de 43 % sa demi-vie terminale.

·Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

·Le vérapamil et le diltiazem ont augmenté de respectivement 3 fois et 4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et de respectivement 41 % et 49 % sa demi-vie terminale.

Médicaments divers/Préparations d'herboristerie

·L'atorvastatine a augmenté de 1,4 fois les concentrations plasmatiques du midazolam comparativement au groupe contrôle.

·Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

·La néfazodone a augmenté de 4,6 fois les concentrations plasmatiques du midazolam oral et a augmenté de 1,6 fois sa demi-vie terminale.

·L'aprepitant a augmenté de façon dose-dépendante les concentrations plasmatiques du midazolam oral. Les concentrations plasmatiques ont augmenté de 3,3 fois après 80 mg/jour et sa demi-vie terminale a augmenté d'environ 2 fois.

Inducteurs du CYP3A

·La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d'environ 60% les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a diminué d'environ 50-60%.

·Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

·La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques du midazolam oral chez des volontaires sains avec une disparition presque totale des effets psychomoteurs du midazolam.

·Carbamazépine/phénytoïne : une administration réitérée de carbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du midazolam oral allant jusqu'à 90 %, ainsi qu'une diminution de 60 % de la demi-vie terminale.

·Efavirenz : une augmentation de 5 fois du rapport α-hydroxymidazolam (métabolite généré par le CYP3A4) sur le midazolam confirme son effet inducteur du CYP3A4.

Préparations d'herboristerie et aliments

·Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam d'environ 30 - 40 % et sa demi-vie terminale d'environ 15 - 17 %. L'effet d'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l'extrait de millepertuis considéré.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

L'administration concomitante du midazolam avec d'autres sédatifs/hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l'alcool, peut entraîner un accroissement de la sédation et de la dépression respiratoire.

Exemples : dérivés opiacés (administrés à titre d'antalgiques, d'antitussifs ou de traitements de substitution), antipsychotiques, autres benzodiazépines administrées à titre d'anxiolytiques ou d'hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate ; antidépresseurs sédatifs, anciens anti-histaminiques et antihypertenseurs d'action centrale.

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des anesthésiques inhalés

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

De nombreuses données issues d'étude de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse.

Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes la bio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs ftaux et une variabilité du rythme cardiaque ftal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation de midazolam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription de midazolam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par midazolam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre lallaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

Fertilité

Sans objet

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

MIDAZOLAM a une influence importante sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La sédation, lamnésie, laltération de lattention et de la fonction musculaire peuvent affecter laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Avant ladministration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou dutiliser une machine avant dêtre complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsquil retourne chez lui après quil ait été autorisé à quitter lhôpital.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence non déterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) lors de ladministration du midazolam :

Les différents types de fréquence sont les suivants :

·Très fréquent : ≥1/10 ;

·Fréquent : ≥1/100 à <1/10 ;

·Peu fréquent : ≥1/1 000 à <1/100 ;

·Rare : ≥1/10 000 à <1/1 000 ;

·Très rare : <1/10 000 ;

·Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue

Hypersensibilité, choc anaphylactique

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue

Etat confusionnel, humeur euphorique, hallucinations.

Agitation*, hostilité*, accès de colère*, agressivité*, excitation*.

Dépendance physique et syndrome de sevrage.

Affections du système nerveux

Fréquence inconnue

Mouvements involontaires incluant des mouvements toniques/cloniques et des tremblements musculaires*, hyperactivité*.

Sédation prolongée et post-opératoire, diminution de la vigilance, somnolence, céphalée, vertiges, ataxie, amnésie antérograde**. La durée de ces effets est directement liée à la dose administrée.

Des convulsions ont été rapportées chez des prématurés et des nouveau-nés. Convulsions de sevrage.

Affections cardiaques

Fréquence inconnue

Arrêt cardiaque, bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquence inconnue

Hypotension, vasodilatation, thrombophlébite, thromboses

Affections respiratoires

Fréquence inconnue

Dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée, spasme laryngé et hoquet.

Affections gastro-intestinales

Fréquence inconnue

Nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence inconnue

Eruption cutanée, urticaire, prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence inconnue

Fatigue, érythème et douleur au point d'injection

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence inconnue

Chutes, fractures

Caractéristiques socio-environnementales

Fréquence inconnue

Agressions*.

* De telles réactions paradoxales ont été rapportées en particulier chez les enfants et les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

** L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure et dans certains cas, une amnésie prolongée a été rapportée (voir rubrique 4.4).

Dépendance : l'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraîner une dépendance physique. Après une administration I.V. prolongée, l'arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage et notamment de convulsions (voir rubrique 4.4).

Des événements indésirables cardiorespiratoires sévères ont été rapportés. Les incidents menaçant le pronostic vital peuvent davantage survenir chez les adultes de plus de 60 ans et chez les patients ayant une insuffisance respiratoire ou une fonction cardiaque altérée préexistante, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Comme toutes les autres benzodiazépines, le midazolam induit fréquemment une somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et dans de rares cas un coma. S'il survient, le coma est habituellement d'une durée de quelques heures, mais peut être plus long et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints d'une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, dont l'alcool.

Traitement

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien selon l'état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter un traitement symptomatique en raison d'effets cardiorespiratoires ou centraux.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorption supplémentaire devra être prévenue au moyen d'une méthode appropriée, par exemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. En cas d'administration de charbon activé, une protection des voies aériennes est impérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas d'ingestion mixte, mais n'est pas une mesure de routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l'administration de flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.

Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite une surveillance après la disparition de l'effet de ce produit. Le flumazénil doit être administré avec une extrême prudence en présence de médicaments qui abaissent le seuil épileptogéne (antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour des informations supplémentaires relatives à une utilisation correcte de ce produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : HYPNOTIQUES ET SEDATIFS : dérivés des benzodiazépines, Code ATC : N05CD08.

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile peu soluble dans leau.

La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodizépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.

Laction pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte durée daction due à une dégradation rapide. Le midazolam présente une action sédative et hypnotique intense. Il exerce également des activités anxiolytique, anticonvulsivante et myorelaxante.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des évènements qui se sont produits lors de lactivité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption après administration par voie I.M

Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbé rapidement et complètement. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue est de plus de 90 %.

Absorption après administration par voie rectale

Après administration par voie rectale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. La biodisponibilité absolue est denviron 50 %.

Distribution

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à létat déquilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.

96 % - 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, principalement lalbumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez lhomme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation ftale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.

Métabolisme

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30 60 %. Le midazolam est hydroxylé par lisoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est lalpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de lalpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10 %) à leffet du midazolam administré par voie intraveineuse.

Elimination

Chez le volontaire sain, la demi-vie délimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et 500 ml/min. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60 à 80 % de la dose administrée) et est retrouvé sous forme dalpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie délimination de lalpha-hydroxymidazolam est de moins dune heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique délimination nest pas différente de celle qui suit une administration en bolus.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Sujets âgés

Chez ladulte de plus de 60 ans, la demi-vie délimination peut être prolongée jusquà quatre fois.

Population pédiatrique

Le taux dabsorption après administration par voie rectale chez lenfant est similaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible (5 18 %). La demi-vie délimination après administration I.V et rectale est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1 1,5 heures) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.

Nouveau-nés

Chez les nouveau-nés, la demi-vie délimination est comprise entre 6 et 12 heures probablement en raison de limmaturité du foie et de la réduction de la clairance plasmatique (Cf 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières demploi).

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse au patient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation denviron 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance plasmatique nest pas significativement différente chez les patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La demi-vie délimination des patients cirrhotiques peut-être plus longue et la clairance plasmatique plus faible que celles observées chez les volontaires sains (Cf 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières demploi).

Patients ayant une insuffisance rénale

La demi-vie délimination des patients ayant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle des volontaires sains.

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie délimination du midazolam peut être prolongée de six fois chez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie délimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (Cf 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières demploi).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Il ny a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait aux prescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant dilution : 3 ans

Après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Conserver lampoule dans lemballage extérieur, à labri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

5 ml en ampoule (verre incolore de type I). Boîtes de 10 ou de 50.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 564 871 1 0: 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

·34009 564 872 8 8: 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

AMM du 11 juin 2003.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à lusage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine durgence dans les cas où il intervient en situation durgence ou dans le cadre dune structure dassistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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source: ANSM - Mis à jour le : 24/07/2017

Dénomination du médicament

MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable

Midazolam

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable ?

3. Comment utiliser MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : N05CD08

MIDAZOLAM AGUETTANT contient un médicament appelé le midazolam. Il appartient à une classe de médicaments appelés les "benzodiazépines"

MIDAZOLAM AGUETTANT agit rapidement afin de vous rendre somnolent ou de vous endormir. Il vous rend également calme et entraîne un relâchement de vos muscles.

MIDAZOLAM AGUETTANT est utilisé chez l'adulte :

·comme anesthésique général pour endormir ou maintenir endormi.

MIDAZOLAM AGUETTANT est également utilisé chez l'adulte et lenfant :

·pour les rendre calmes et somnolents sils sont en unité de soins intensifs. Cest ce que lon appelle la « sédation » ;

·avant et pendant un examen ou une procédure médicale où ils vont rester éveillés. Cela les rend calmes et somnolents. Cest ce quon appelle la « sédation vigile » ;

·pour les rendre calmes et somnolents avant de leur administrer un anesthésique.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable :

·si vous êtes allergique au midazolam ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·vous êtes allergique à d'autres benzodiazépines, par exemple le diazépam ou le nitrazépam ;

·vous avez des difficultés respiratoires sévères à cause d'une maladie des poumons (insuffisance respiratoire sévère) et que vous allez recevoir MIDAZOLAM AGUETTANT pour obtenir une "sédation vigile".

Vous ne devez pas recevoir MIDAZOLAM AGUETTANT si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus. Si vous n'êtes pas sûr, demandez l'avis de votre médecin ou de votre infirmière avant de recevoir ce médicament.

Avertissements et précautions

Prévenez votre médecin ou votre infirmière avant de recevoir MIDAZOLAM AGUETTANT si :

·vous êtes âgé de plus de 60 ans

·vous avez une maladie chronique (de longue durée) par exemple des troubles respiratoires ou des troubles du rein, du foie ou du cur,

·vous avez une maladie qui vous donne le sentiment d'être très faible, abattu et sans énergie,

·vous souffrez dune « myasthénie » (maladie caractérisée par une faiblesse musculaire)

·vous avez déjà eu des problèmes avec l'alcool,

·vous avez déjà eu des problèmes de drogue.

Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus (ou si vous n'êtes pas sûr), demandez l'avis de votre médecin ou de votre infirmière avant de recevoir MIDAZOLAM AGUETTANT.

Enfants

Si votre enfant doit recevoir ce médicament :

·prévenez votre médecin ou votre infirmière si votre enfant se trouve dans l'une des situations ci-dessus,

·en particulier, prévenez votre médecin ou votre infirmière si votre enfant a des troubles cardiaques ou respiratoires.

Autres médicaments et MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En effet, MIDAZOLAM AGUETTANT peut modifier les effets des autres médicaments et certains autres médicaments peuvent modifier les effets de MIDAZOLAM AGUETTANT.

En particulier, prévenez votre médecin ou votre infirmière si vous prenez lun des médicaments suivants :

·médicaments contre la dépression,

·hypnotiques (pour vous endormir),

·sédatifs (pour vous rendre calme ou somnolent),

·tranquillisants (contre l'anxiété ou pour vous endormir),

·carmabazépine ou phénytoïne (qui peuvent être utilisés pour les convulsions),

·rifampicine (contre la tuberculose),

·médicaments contre le VIH appelés « inhibiteurs de protéase » (par exemple le saquinavir),

·antibiotiques appelés "macrolides" pour traiter une infection par des bactéries (par exemple l'érythromycine ou la clarithromycine),

·médicaments pour traiter les infections à champignons (par exemple le kétoconazole, le voriconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le posaconazole),

·antalgiques puissants (contre la douleur),

·atorvastatine (contre l'hypercholestérolémie),

·antihistaminiques (contre les réactions allergiques),

·extrait de millepertuis (médicament à base de plantes contre la dépression),

·médicaments contre l'hypertension artérielle appelés "inhibiteurs calciques" (par exemple le diltiazem).

Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus (ou si vous n'êtes pas sûr), demandez l'avis de votre médecin ou de votre infirmière avant de recevoir MIDAZOLAM AGUETTANT.

MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable avec de lalcool

Ne buvez pas d'alcool si vous avez reçu MIDAZOLAM AGUETTANT car cela pourrait vous rendre très somnolent et vous causer des troubles respiratoires.

Grossesse, allaitement et fertilité

Ce médicament est déconseillé pendant la grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte ou que vous souhaitez l'être, consultez votre médecin afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

Si vous utilisez MIDAZOLAM AGUETTANT au cours du 1er trimestre de la grossesse : de nombreuses données n'ont pas montré d'effet malformatif des benzodiazépines. Cependant, certaines études ont décrit un risque potentiellement augmenté de survenue de fente labio-palatine chez le nouveau-né par rapport au risque présent dans la population générale. Une fente labio-palatine (parfois nommée « bec de lièvre ») est une malformation congénitale causée par une fusion incomplète du palais et de la lèvre supérieure. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale, est de 1/1000.

Si vous utilisez MIDAZOLAM AGUETTANT au 2ème et/ou 3ème trimestres de grossesse, une diminution des mouvements actifs ftaux et une variabilité du rythme cardiaque ftal peuvent survenir.

Si vous utilisez MIDAZOLAM AGUETTANT en fin de grossesse, informez en léquipe médicale, une surveillance du nouveau-né pourrait être effectuée : une faiblesse musculaire (hypotonie axiale), des difficultés dalimentation (troubles de la succion entrainant une faible prise de poids), une hyperexcitabilité, une agitation ou des tremblements peuvent survenir chez le nouveau-né, ces troubles étant réversibles. A fortes doses, une insuffisance respiratoire ou des apnées, une baisse de la température centrale du corps (hypothermie), pourraient également survenir chez le nouveau-né.

Si votre bébé présente un ou plusieurs de ces symptômes à la naissance ou à distance de la naissance, contactez votre médecin et/ou votre sage-femme.

Après avoir reçu MIDAZOLAM AGUETTANT, vous ne devez pas allaiter pendant 24 heures car MIDAZOLAM AGUETTANT peut passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Après l'administration de MIDAZOLAM AGUETTANT, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser d'outils ou de machines. Pour la reprise de la conduite, demandez l'avis de votre médecin.

MIDAZOLAM AGUETTANT peut vous rendre somnolent, étourdi ou altérer votre concentration et votre coordination. Ces effets peuvent nuire à vos performances lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation d'outils ou de machines.

Après votre traitement, vous devrez toujours être raccompagné à votre domicile par un adulte qui pourra s'occuper de vous.

MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable contient du sodium

Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ampoule, c'est-à-dire sans sodium.

3. COMMENT UTILISER MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

MIDAZOLAM AGUETTANT vous sera administré par un médecin ou une infirmière dans un lieu équipé pour surveiller votre état et traiter les effets indésirables éventuels. Votre respiration, votre cur et votre circulation seront particulièrement surveillés.

Utilisation chez les enfants

L'utilisation de MIDAZOLAM AGUETTANT n'est pas recommandée chez le nourrisson et l'enfant de moins de 6 mois. Toutefois, si le médecin l'estime nécessaire, MIDAZOLAM AGUETTANT peut être administré à un nourrisson ou un enfant de moins de 6 mois hospitalisé en unité de soins intensifs.

Comment MIDAZOLAM AGUETTANT vous sera administré ?

MIDAZOLAM AGUETTANT vous sera administré de l'une des façons suivantes :

·par injection lente dans une veine (injection intraveineuse),

·par goutte-à-goutte dans l'une de vos veines (perfusion intraveineuse),

·par injection dans un muscle (injection intramusculaire),

·par voie rectale.

Quelle quantité de MIDAZOLAM AGUETTANT vous sera administrée?

La dose de MIDAZOLAM AGUETTANT varie d'un patient à l'autre. Le médecin décidera de la dose à vous administrer. Celle-ci dépendra de votre âge, de votre poids et de votre état général. Elle dépendra également de:

·de la raison pour laquelle vous recevez ce médicament,

·de votre réponse au traitement,

·des autres médicaments que vous recevez en même temps.

Après avoir reçu MIDAZOLAM AGUETTANT

Après avoir reçu MIDAZOLAM AGUETTANT, vous devrez toujours être raccompagné à votre domicile par un adulte qui pourra s'occuper de vous. En effet, MIDAZOLAM AGUETTANT peut vous rendre somnolent, étourdi ou altérer votre concentration et votre coordination.

Si vous recevez MIDAZOLAM AGUETTANT pendant une longue durée, par exemple en unité de soins intensifs, vous pourriez vous habituer au médicament et son efficacité pourrait diminuer au cours du temps

Si vous avez reçu plus de MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable que vous nauriez dû :

Le médicament vous sera administré par un médecin ou une infirmière. Il est donc peu probable que vous receviez plus de MIDAZOLAM AGUETTANT que vous ne devriez. Toutefois, si par erreur vous avez reçu plus de MIDAZOLAM AGUETTANT que vous n'auriez dû, vous pourriez présenter les troubles suivants :

·somnolence et perte de la coordination et des réflexes,

·troubles de la parole et mouvements anormaux des yeux,

·pression artérielle basse. Cela peut entraîner des étourdissements ou des vertiges,

·ralentissement ou arrêt de la respiration ou des battements du cur et perte de conscience (coma).

Si vous recevez MIDAZOLAM AGUETTANT en soins intensifs pour une sédation, pendant une longue durée :

·MIDAZOLAM AGUETTANT pourrait être moins efficace,

·Vous pouvez devenir dépendant à ce médicament, et ressentir des symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement (voir rubrique « Si vous arrêtez d'utiliser MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable »)

Si vous oubliez de prendre MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable :

Si vous recevez MIDAZOLAM AGUETTANT pendant une longue durée, par exemple en unité de soins intensifs, vous pourriez présenter des symptômes de sevrage à larrêt du médicament. Ces symptômes sont les suivants :

·modifications de l'humeur,

·convulsions,

·maux de tête,

·douleurs musculaires,

·troubles du sommeil (insomnie),

·sensation de grande inquiétude (anxiété), de tension, d'agitation, de confusion ou de mauvaise humeur (irritabilité),

·impression de voir et peut-être d'entendre des choses qui n'existent pas réellement (hallucinations).

Votre médecin réduira progressivement la dose afin d'éviter l'apparition de symptômes de sevrage.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire lors de l'administration du midazolam (avec une fréquence non déterminée : ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles)

Arrêtez d'utiliser MIDAZOLAM AGUETTANT et consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants. Ces effets peuvent menacer le pronostic vital et vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical en urgence :

·réaction allergique sévère (choc anaphylactique). Les signes peuvent être une éruption cutanée d'apparition brutale, des démangeaisons ou une urticaire (boutons) et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps. Vous pourriez également présenter un essoufflement, une respiration sifflante ou des difficultés à respirer,

·crise cardiaque (arrêt cardiaque). Les signes peuvent inclure des douleurs thoraciques,

·troubles respiratoires, parfois responsables d'un arrêt de la respiration,

·spasme musculaire (contraction) autour de la gorge, responsable d'étouffement.

Les effets indésirables mettant en danger la vie peuvent être plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant des troubles respiratoires ou cardiaques préexistants, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée.

Autres effets indésirables éventuels

Troubles mentaux et du système nerveux :

·diminution de la vigilance,

·confusion,

·sensation exagérée de bien-être ou d'excitation (euphorie),

·sensation de fatigue ou de somnolence ou de sédation pendant une longue durée,

·impression de voir ou peut-être d'entendre des choses qui n'existent pas réellement (hallucinations),

·maux de tête,

·étourdissements,

·difficulté de coordination des mouvements,

·crises convulsives chez les prématurés et les nouveau-nés,

·perte temporaire de la mémoire. La durée de cet effet dépend de la dose de MIDAZOLAM AGUETTANT qui vous a été administrée. Occasionnellement, cet effet a été prolongé,

·sensation d'agitation, de colère ou d'agressivité. Vous pourriez aussi présenter des spasmes musculaires ou des secousses musculaires non contrôlées (tremblements). Ces réactions ont été plus souvent observées lors de l'administration d'une dose élevée de MIDAZOLAM AGUETTANT ou lorsque l'administration est effectuée trop rapidement. Les enfants et les personnes âgées sont plus exposés à ces réactions.

Cur et circulation :

·évanouissement,

·fréquence cardiaque lente,

·rougeur de la face et du cou (bouffées de chaleur),

·pression artérielle basse. Vous pourriez présenter des étourdissements ou des vertiges.

Respiration :

·hoquet,

·essoufflement.

Bouche, estomac et intestin :

·bouche sèche,

·constipation,

·nausées ou vomissements.

Peau :

·démangeaisons,

·éruption, y compris urticaire (boutons),

·rougeur, douleur, caillots sanguins ou gonflement de la peau au site de l'injection.

Troubles généraux :

·réactions allergiques y compris éruption cutanée et respiration sifflante,

·symptômes de sevrage (voir "Si vous arrêtez d'utiliser MIDAZOLAM AGUETTANT" à la rubrique 3 ci-dessus).

Personnes âgées :

·l'utilisation de MIDAZOLAM AGUETTANT peut augmenter le risque de chutes et de fractures,

·les effets indésirables mettant en danger la vie peuvent être plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lampoule

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois

Avant dilution : Conserver lampoule dans lemballage extérieur, à labri de la lumière.

Après dilution : Le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Midazolam 1 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

·Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que MIDAZOLAM AGUETTANT 1 mg/ml, solution injectable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en ampoule (verre) de 5 ml;

Boîte de 10 ou 50.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

FRANCE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

FRANCE

Fabricant  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

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Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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