source: ANSM - Mis à jour le : 04/05/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

LODOZ 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Bisoprolol fumarate 10,00 mg

Hydrochlorothiazide . 6,25 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, avec un cur en relief sur une face, et le chiffre 10 en relief sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Hypertension artérielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Pour adapter individuellement la posologie, LODOZ est disponible aux dosages suivants :

LODOZ 2,5 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé,

LODOZ 5 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé,

LODOZ 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé,

La posologie initiale est de un comprimé à 2,5 mg de bisoprolol/6,25 mg dhydrochlorothiazide une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentée à un comprimé à 5 mg de bisoprolol/6,25 mg dhydrochlorothiazide en une seule prise par jour. En cas defficacité insuffisante de cette dernière dose, la posologie pourra être augmentée à un comprimé à 10 mg de bisoprolol/6,25 mg dhydrochlorothiazide une fois par jour.

Sil est nécessaire dinterrompre le traitement, une interruption progressive du traitement au bisoprolol est recommandée, un retrait soudain du bisoprolol peut en effet entraîner une grave détérioration de létat du patient, en particulier chez les patients atteints dune maladie cardiaque ischémique.

Insuffisance rénale ou hépatique :

Aucune modification de la posologie nest nécessaire en cas dinsuffisance hépatique légère à modérée ou dinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > à 30 mL/min).

Sujets âgés :

Aucune adaptation posologique nest habituellement nécessaire (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique :

Lexpérience avec LODOZ dans la population pédiatrique est limitée, de ce fait, son utilisation nest pas recommandée dans cette population.

Mode dadministration

LODOZ doit être pris le matin, et peut être pris avec de la nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

LODOZ est contre indiqué dans les cas suivants :

·hypersensibilité au bisoprolol, à lhydrochlorothiazide, aux autres thiazides, aux sulphonamides ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

·insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensation de linsuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotrope intraveineux ;

·choc cardiogénique ;

·bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou 3ème degré ;

·maladie du sinus ;

·bloc sino-auriculaire ;

·bradycardie symptomatique ;

·asthme sévère ;

·troubles artériels périphériques occlusifs et phénomène de Raynaud dans leurs formes sévères ;

·phéochromocytome non traité ;

·insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) ;

·insuffisance hépatique sévère ;

·acidose métabolique ;

·hypokaliémie persistante.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde

LIEES AU BISOPROLOL

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les patients atteints dune maladie des artères coronaires (angine de poitrine) ; larrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

LIEES A LHYDROCHLOROTHIAZIDE

LODOZ doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale.

En cas datteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, ladministration de diurétiques doit être immédiatement interrompue.

Ce traitement ne doit pas être pris pendant lallaitement (voir rubrique 4.6).

Précautions demploi

LIEES AU BISOPROLOL

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Bien que les bêta-bloquants β-1-cardiosélectifs ont moins d'effet sur la fonction pulmonaire que les bêta-bloquants non-sélectifs, ceux-ci devraient être évités, comme tous les bêta-bloquants, chez les patients présentant une maladie obstructive des voies aériennes, à moins que des raisons médicales rendent nécessaire leur utilisation. Si tel est le cas, LODOZ doit être utilisé avec précaution. Chez les patients présentant une maladie obstructive des voies aériennes le traitement par bisoprolol devra être initié avec le plus petit dosage possible. Ces patients devront être soigneusement suivis en cas de nouveaux symptômes (comme une dyspnée, une intolérance à lexercice physique, une toux). Dans lasthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenir symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur peut être administré de manière concomitante. Chez les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennes peut se produire nécessitant une augmentation de la dose de bêta-2 stimulants.

Insuffisance cardiaque

Chez linsuffisant cardiaque compensé et en cas de nécessité, le bisoprolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant dun angor de Prinzmetal. Lutilisation dun bêtabloquant β1 sélectif est possible, dans leurs formes mineures et associées, à condition dadministrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles occlusifs artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles occlusifs artériels périphériques (TOAP) ou du syndrome de Raynaud, les bêtabloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier un bêtabloquant β1 sélectif.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, LODOZ ne doit pas être administré avant le traitement alpha-bloquant.

La pression artérielle doit être étroitement surveillée.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique nest normalement nécessaire. Cependant, les patients âgés doivent faire lobjet dune surveillance accrue (voir paragraphe : équilibre hydro-électrolytique).

Sujet diabétique

Prévenir le malade des risques hypoglycémiques possibles et renforcer, en début de traitement lautosurveillance glycémique. Les signes annonciateurs dune hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants, le bisoprolol ne doit être prescrit quen cas de réelle nécessité.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle quen soit lorigine, en particulier lors de lutilisation de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.5) ou au cours de traitements dimmunothérapie spécifique (désensibilisation), le traitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction anaphylactique et une résistance à son traitement par ladrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Chez les patients sous anesthésie générale, les bêtabloquants réduisent lincidence des arythmies et de lischémie myocardique pendant linduction de lanesthésie et lintubation, et la période post-opératoire. Il est actuellement recommandé de maintenir le traitement bêtabloquant pendant la période périopératoire.

Lanesthésiste doit être prévenu de la prise du traitement bêtabloquant en raison des interactions potentielles avec dautres médicaments, entraînant des bradyarythmies, une atténuation de la tachycardie réflexe et une diminution de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si larrêt du traitement par bêtabloquant est jugé nécessaire avant lintervention chirurgicale, larrêt doit être progressif et finalisé environ 48 heures avant lanesthésie.

Thyrotoxicose

Les bêtabloquants peuvent masquer les signes cardiovasculaires de lhyperthyroïdie.

Sportifs

Lattention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un agent pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Jeûne strict

LODOZ doit être utilisé avec précaution chez les patients observant un jeûne strict.

Association avec le vérapamil, le diltiazem ou le bepridil

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (voir rubrique 4.5).

LIEES A LHYDROCHLOROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique

Au cours dun traitement de longue durée par LODOZ, un contrôle périodique des électrolytes sériques (particulièrement le potassium, le sodium, le calcium), de la créatinine et de lurée, des lipides sériques (cholestérol et triglycérides), de lacide urique ainsi que de la glycémie est recommandé.

Ladministration continue sur une longue durée de lhydrochlorothiazide peut induire des troubles hydro-électrolytiques, en particulier une hypokaliémie et une hyponatrémie, ainsi quune hypomagnésémie, une hypochlorémie, et une hypercalcémie.

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.

La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques.

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque de survenue dune hypokaliémie (< 3,5 mmol/L) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, lhypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que lorigine en soit congénitale ou iatrogénique. Lhypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer lexcrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant dexplorer la fonction parathyroïdienne.

Association avec le lithium

Cette association doit être évitée du fait de la présence dun diurétique (voir rubrique 4.5).

Glycémie

Un contrôle de la glycémie chez les diabétiques est important, en particulier en présence dhypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques dacide urique.

Fonctions rénales et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure < 25 mg/L, soit 220 µmol/L pour un adulte).

La créatininémie doit être réajustée en fonction de lâge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft-Gault, par exemple :

* ClCr = (140 - âge) x poids / 0.814 x créatininémie

avec : lâge exprimé en années,

le poids en kg,

la créatininémie en µmol/L.

Cette formule permet de calculer la ClCr (clairance de la créatinine) pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les sujets de sexe féminin en multipliant le résultat par 0.85.

Lhypovolémie, secondaire à la perte deau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de lurée sanguine et de la créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Associations antihypertensives

Il est conseillé de réduire la posologie en cas dassociation avec un autre antihypertenseur, au moins dans un premier temps.

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité peuvent se produire avec les diurétiques thiazidiques dans de rares cas (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité se produit au cours du traitement, il est recommandé darrêter le traitement. Si une nouvelle administration du traitement est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Sportifs

Lattention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un agent pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Lhydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique entraînant une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale dune diminution de lacuité visuelle ou une douleur oculaire et apparaissent généralement dans les heures voire les semaines après linitiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Le traitement principal consiste à interrompre lhydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou chirurgical durgence doit être envisagé. Un antécédent dallergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs de risque de développement dun glaucome aigu à angle fermé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations déconseillées

+Lithium

Lodoz peut augmenter leffet cardiotoxique et neurotoxique du lithium par une diminution de lexcrétion du lithium.

+Antagonistes calciques de type vérapamil, ou de type diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. Ladministration intraveineuse de vérapamil chez les patients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire.

+Anti-hypertenseurs daction centrale

Diminution de la fréquence et du débit cardiaque, et de la vasodilatation. Larrêt brutal du traitement peut augmenter le risque «dhypertension rebond».

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+Antagonistes calciques de type dihydropyridine

Une majoration du risque dhypotension et le risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients souffrant dinsuffisance cardiaque ne peut être exclu.

+Autres anti-hypertenseurs, ou autres médicaments pouvant induire une hypotension

Le risque dhypotension peut être majoré.

+Inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de langiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale).

Lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'IEC, soit administrer des doses initiales réduites de l'IEC.

+Anti-arythmiques de classe I

Leffet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut-être potentialisé et leffet inotropique négatif augmenté.

+Anti-arythmiques de classe III

Leffet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+Médicaments antiarythmiques susceptibles de donner des torsades de pointes

Lhypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

+Médicaments non antiarythmiques susceptibles de donner des torsades de pointes

Lhypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

+Médicaments parasympathomimétiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés.

+Bêtabloquants dusage topique (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+Insuline et hypoglycémiants oraux

Majoration de leffet hypoglycémiant. Le blocage des bêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signes dhypoglycémie.

+Anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risque dhypotension.

+Digitaliques

Augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, diminution de la fréquence cardiaque.

Si une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie se développe pendant le traitement avec Lodoz, le myocarde peut présenter une sensibilité accrue aux glycosides cardiaques, conduisant à une augmentation des effets et des effets indésirables des glycosides.

+Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Laction hypotensive du bisoprolol peut être diminuée.

Chez les patients développant une hypovolémie lassociation avec les AINS peut provoquer une insuffisance rénale aigüe.

+Médicaments b-sympathomimétiques

Lassociation avec le bisoprolol peut diminuer leffet des deux médicaments.

+Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs a et b-adrénergiques

Lassociation avec le bisoprolol peut conduire à une hypertension. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-bloquants non sélectifs.

+Médicaments éliminant le potassium

Une augmentation des pertes en potassium peut se produire.

+Méthyldopa

Des cas isolés dhémolyse due à la formation danticorps de lhydrochlorothiazide ont été décrits.

+Médicaments hypo-uricémiants

Leffet de ces médicaments peut être diminué en association avec Lodoz.

+Choléstyramine, colestipol

Réduisent labsorption de lhydrochlorothiazide composant de Lodoz.

Associations à prendre en compte

+Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

+Corticostéroïdes

Réduction de leffet anti-hypertenseur

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

LODOZ est déconseillé pendant la grossesse.

LIE AU BISOPROLOL

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles dentraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le ftus/nouveau-né. Dune manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le ftus et le nouveau-né. Si le traitement par bêtabloquants est nécessaire, il faut préférer les bêta-1 sélectifs.

LIE A LHYDROCHLOROTHIAZIDE

Lexpérience sur lutilisation de lhydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, particulièrement pendant le premier trimestre. Les études effectuées chez lanimal sont insuffisantes.

Lhydrochlorothiazide traverse le placenta. Sur la base du mécanisme daction pharmacologique de lhydrochlorothiazide, son utilisation pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse peut compromettre la perfusion fto-placentaire et peut entraîner des effets sur ftus ou des effets néonataux, tels que la jaunisse, une perturbation de léquilibre électrolytique, et une thrombocytopénie

Lhydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé dans le cas ddème gestationnel, dhypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie du fait du risque de diminution du volume du plasma et dhypoperfusion placentaire, sans un effet bénéfique dans lévolution de la maladie.

Lhydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé dans le cas dhypertension essentielle chez la femme enceinte, excepté dans de rares situations dans lesquels aucun autre traitement nest possible.

Allaitement

LODOZ est déconseillé pendant lallaitement. Lhydrochlorothiazide peut inhiber la production de lait maternel.

Fertilité

On ne dispose daucune donnée concernant les effets de LODOZ 10 mg/6,25 mg sur la fertilité chez lêtre humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Selon la réaction du patient au traitement avec LODOZ, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent être diminuées. Ceci doit être particulièrement pris en compte en début de traitement et en association avec l'alcool.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Liste des effets indésirables :

Les événements indésirables sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : leucopénie, thrombocytopénie.

Très rare : agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : perte de lappétit, hyperglycémie, hyperuricémie, troubles de léquilibre hydro-électrolytique (en particulier hypokaliémie et hyponatrémie, également hypomagnésémie et hypochlorémie, ainsi que hypercalcémie).

Très rare : alcalose métabolique.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : dépression, troubles du sommeil.

Rare : cauchemars, hallucinations.

Affections du système nerveux :

Fréquent : sensations vertigineuses*, céphalées*.

Affections oculaires :

Rare : sécheresse lacrymale (à prendre en compte chez les patients portant des lentilles), troubles de la vision.

Très rare : conjonctivite.

Fréquence inconnue : myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.

Affections de loreille et du labyrinthe :

Rare : troubles de laudition

Affections cardiaques :

Peu fréquent : bradycardie, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, aggravation dune insuffisance cardiaque préexistante.

Affections vasculaires :

Fréquent : sensation de froid ou dengourdissement des extrémités.

Peu fréquent : hypotension orthostatique.

Rare : syncope.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : bronchospasme chez les patients ayant de lasthme ou des antécédents de troubles obstructifs des voies aériennes.

Rare : rhinite allergique.

Fréquence inconnue : maladie pulmonaire interstitielle.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, constipation.

Peu fréquent : douleurs abdominales.

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Rare : hépatite, jaunisse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : réactions dhypersensibilité telles que prurit, flush, rash, photosensibilisation, purpura, urticaire.

Très rare : alopécie, lupus érythémateux cutané. Les bêtabloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme, des réactions anaphylactiques, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : faiblesse musculaire, crampes.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : impuissance.

Troubles généraux :

Fréquent : fatigue*.

Peu fréquent : asthénie.

Très rare : douleurs thoraciques.

Investigations :

Peu fréquent : augmentation des amylases, augmentation réversible de la créatinine sérique et de lurée, augmentation des triglycérides et du cholestérol, glycosurie

Rare : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

* Ces symptômes apparaissent surtout en début de traitement. Ils sont généralement légers et disparaissent la plupart du temps en une à deux semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les signes les plus courants d'un surdosage d'un bêtabloquant sont la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aigüe et l'hypoglycémie. On observe de larges variations inter-individuelles de la sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patients présentant une insuffisance cardiaque sont probablement très sensibles.

Le tableau clinique en cas de surdosage aigu ou chronique d'hydrochlorothiazide est caractérisé par l'importance de la perte hydro-électrolytique.

Les signes les plus fréquents sont les sensations vertigineuses, les nausées, la somnolence, l'hypovolémie, l'hypotension, l'hypokaliémie.

Généralement, en cas de surdosage, l'arrêt du Lodoz et un traitement de soutien et symptomatique est recommandé.

Bradycardie: administrer de l'atropine en intraveineuse. Si la réaction est inadéquate, de l'isoprénaline ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives peut être donné avec prudence. Dans certains cas, l'insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux peut être nécessaire.

Hypotension: un remplissage vasculaire et des substances vasopressives doivent être administrés en intraveineuse.

Bloc auriculo-ventriculaire (du deuxième ou du troisième degré): les patients doivent être surveillés et traités avec une perfusion d'isoprénaline ou l'insertion d'un stimulateur cardiaque intraveineux.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque: administrer des diurétiques, des agents inotropes, des agents vasodilatateurs en IV.

Bronchospasme: administrer un traitement broncho-dilatateur tel que l'isoprénaline, des substances sympathomimétiques bêta2 et/ou de l'aminophylline.

Hypoglycémie: administrer du glucose en IV.

Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est difficilement dialysable. Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique:ASSOCIATION D'UN BETA-BLOQUANTβ1 SELECTIF) ET D'UN DIURETIQUE THIAZIDIQUE

Code ATC:C07BB07

Les essais cliniques ont démontré l'effet additif des effets antihypertenseurs des 2 principes actifs de l'association; l'efficacité de la dose la plus faible: 2,5 mg / 6,25 mg dans le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée a été démontrée.

Les effets pharmacodynamiques tels que l'hypokaliémie (hydrochlorothiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées (bisoprolol) sont dose-dépendants.

L'association des deux principes actifs, au quart ou à la moitié des doses utilisées en monothérapie (2,5 mg/6,25 mg), vise à réduire ces effets.

Le bisoprolol est un inhibiteur adrénergique puissant et β1 sélectif, dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et ne possédant pas d'effets stabilisants de membrane significatifs.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mode d'action du bisoprolol dans l'hypertension est mal connu, mais il a été montré que ce produit diminue nettement le taux de rénine plasmatique et ralentit la fréquence cardiaque.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui possède une action antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition du transport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, empêchant la réabsorption du Na+.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

LIEES AU BISOPROLOL

·Absorption: le Tmax varie de 1 à 4 heures.

·La biodisponibilité est élevée (88 %), avec un très faible effet de premier passage hépatique, et n'est pas modifiée par la prise alimentaire. La cinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 et 40 mg.

·Distribution: le bisoprolol est lié à 30 % aux protéines plasmatiques et le volume de distribution est élevé (environ 3 l/kg).

·Métabolisme: le bisoprolol est métabolisé pour 40 % dans le foie. Les métabolites formés sont inactifs.

·Elimination: la demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.

·Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes et la moitié de la dose administrée est retrouvée inchangée dans les urines, ainsi que les métabolites. La clairance totale est d'environ 15l/h.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHI AZIDE

·Absorption: la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le Tmax varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

·Distribution: la liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

·Elimination: l'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé, et il est excrété presque en totalité sous formeinchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures.

·Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale (Cmax).

·Il existe un passage dans le placenta et le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le bisoprolol et l'hydrochlorothiazide ne sont pas révélés nocifs chez l'homme au cours des tests standards de toxicité précliniques (toxicité à long terme, pouvoir mutagène, génotoxique ou cancérigène). Comme les autres bêtabloquants, le bisoprolol administré à des doses élevées au cours des études chez l'animal a présenté des effets toxiques chez la mère (diminution de la prise alimentaire et du gain pondéral), et chez l'embryon et/ou le ftus (augmentation du nombre d'avortements tardifs, réduction du poids à la naissance de la descendance, retard dans le développement physique jusqu'à la fin de la lactation). Cependant, le bisoprolol, ainsi que l'hydrochlorothiazide, n'ont montré aucun effet tératogène. Il n'a été observé aucune aggravation de la toxicité lorsque les deux principes actifs ont été administrés simultanément.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé :

Silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium anhydre.

Pelliculage du comprimé :

Polysorbate 80, macrogol 400, hypromellose, dioxyde de titane (E 171).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

30, 50, 60, 90, ou 100 comprimés sous plaquette thermoformée (Polypropylène/Aluminium) ou (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MERCK SANTE SAS

37 RUE SAINT ROMAIN

69379 LYON CEDEX 08

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·345 905-8 ou 34009 345 905 8 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

·356 758-1 ou 34009 356 758 1 1: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

·345 906-4 ou 34009 345 906 4 1: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

·345 907-0 ou 34009 345 907 0 2: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium).

·356 759-8 ou 34009 356 759 8 9: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/ Aluminium).

·386 973-8 ou 34009 386 973 8 4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·386 974-4 ou 34009 386 974 4 5: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·386 975-0 ou 34009 386 975 0 6: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·386 976-7 ou 34009 386 976 7 4: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·386 977-3 ou 34009 386 977 3 5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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