LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 04/02/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Acide lévofolinique . 50,00 mg

Sous forme de lévofolinate disodique ..... 54,65 mg

Pour 1 ml de solution.

Un flacon de 1 ml de solution contient 54,65 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 50 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 4 ml de solution contient 218,6 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 200 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 9 ml de solution contient 491,85 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 450 mg d'acide lévofolinique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable ou pour perfusion.

Solution transparente, légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le lévofolinate disodique est indiqué:

·pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d'une utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l'adulte et l'enfant;

·en association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est administré par voie intraveineuse, soit tel quel (non dilué) en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion (pour les modalités de dilution, voir rubrique 6.6).

Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Lévofolinate disodique en association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique

L'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du fluorouracile est réservée aux médecins expérimentés dans l'utilisation combinée des folinates et du 5-fluorouracile en traitement cytotoxique.

Différents schémas et posologies peuvent être utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas posologiques suivants ont été utilisés chez l'adulte et le sujet âgé dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés à titre d'exemple.

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bimensuel: acide lévofolinique à 100 mg/m2 (= 109,3 mg/m2 de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse de deux heures, suivi d'une injection en bolus de 400 mg/m2 de 5-fluorouracile et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire: acide lévofolinique à 10 mg/m2 (= 10,93 mg/m2 de lévofolinate disodique) par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m2 à 273,25 mg/m2 de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile en injection intraveineuse en bolus en milieu ou en fin de perfusion de lévofolinate disodique.

Schéma mensuel: acide lévofolinique à 10 mg/m2 (= 10,93 mg/m2 de lévofolinate disodique) en injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m2 à 273,25 mg/m2 de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures immédiatement suivi d'une injection intraveineuse en bolus de 425 ou de 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

En cas d'association au 5-fluorouracile, une modification de la posologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peut s'avérer nécessaire en fonction de l'état du patient, de la réponse clinique et de la toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate disodique n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate disodique, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants:

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée.

Des doses supérieures à 12,5-25 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en lévofolinate disodique est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m2 de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m2 de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie par méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose d'acide lévofolinique est de 7,5 mg (3-6 mg/m2) à administrer entre 12-24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.

En plus de l'administration d'acide lévofolinique, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide du méthotrexate sont importantes.

Ces mesures comprennent:

a. Une alcalinisation des urines afin d'assurer un pH urinaire supérieur à 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin d'augmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).

b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m2/24 h par administration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et 4 suivant le traitement par méthotrexate.

c. La concentration en méthotrexate plasmatique, l'urée sanguine et la créatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.

Ces mesures devront être répétées jusqu'à obtention d'un taux de méthotrexate plasmatique inférieur à 10-7 mol (0,1 µM).

Un retard d'excrétion du méthotrexate peut être observé chez certains patients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas d'une ascite ou d'un épanchement pleural), à une insuffisance rénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes d'acide lévofolinique ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les patients montrant un ralentissement d'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent être adaptées en fonction du tableau suivant:

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate

Acide lévofolinique additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l

≥ 0,5 µmol/l

7,5 mg/m2

≥ 1 µmol/l

50 mg/m2

≥ 2 µmol/l

100 mg/m2

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité connue au lévofolinate disodique ou à l'un des excipients.

Le lévofolinate disodique n'est pas indiqué dans le traitement de l'anémie pernicieuse ou d'autres anémies dues à une carence en vitamine B12. Bien que des rémissions hématologiques soient possibles, les manifestations neurologiques restent progressives.

L'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du fluorouracile n'est pas indiquée en cas:

·de contre-indications existantes au fluorouracile,

·de diarrhée sévère.

Un traitement associant lévofolinate disodique et fluorouracile ne doit pas être initié, ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité observée, et ce jusqu'à disparition complète des symptômes. Les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant au décès peut se produire (voir également les rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Concernant l'utilisation du lévofolinate disodique associé au méthotrexate ou au 5-fluorouracile au cours de la grossesse ou de l'allaitement, voir la rubrique 4.6, ainsi que les résumés des caractéristiques du produit des médicaments contenant du méthotrexate et du 5-fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le lévofolinate disodique doit être administré par voie intraveineuse exclusivement, soit tel quel (non dilué) en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. Il ne doit jamais être administré par voie intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide lévofolinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.

Général

L'utilisation de lévofolinate disodique avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie cancéreuse.

Le traitement par acide lévofolinique peut masquer une anémie pernicieuse ou d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Un grand nombre de médicaments cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN -conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, tioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide lévofolinique.

Patients épileptiques

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, phénytoïne, primidone, il existe un risque accru de convulsions en raison de la diminution des taux plasmatiques de l'antiépileptique. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, un ajustement de la dose de l'antiépileptique est recommandé pendant l'administration du lévofolinate disodique et après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.5).

Acide lévofolinique/5-fluorouracile

En cas d'association avec le fluorouracile, le profil de toxicité du fluorouracile peut être potentialisé, voire modifié par le lévofolinate disodique. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées pouvant s'avérer dose-limitantes. Lorsque le lévofolinate disodique et le fluorouracile sont utilisés en association, la dose de fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité que lorsque le fluorouracile est utilisé seul. Des toxicités gastro-intestinales sont plus fréquemment observées et peuvent être plus sévères, voire menacer le pronostic vital (en particulier en cas de stomatite et de diarrhée).

Le traitement des cas sévères consiste en l'interruption de l'administration du fluorouracile et du lévofolinate disodique associée à un traitement de soutien par voie intraveineuse. Un traitement associant acide lévofolinique et 5-fluorouracile ne doit être ni initié, ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité observée, et ce jusqu'à disparition complète des symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. En cas de diarrhée et/ou stomatite, il est conseillé de réduire la dose de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont particulièrement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lors du traitement de ce type de patients.

Il est impératif d'indiquer aux patients de consulter immédiatement leur médecin traitant en cas de stomatite (ulcères légers à modérés) et/ou de diarrhée (selles liquides) deux fois par jour (voir également la rubrique 4.2).

Des précautions particulières devront être prises lors du traitement des sujets âgés, des patients affaiblis ou des patients ayant reçu une radiothérapie préliminaire, car le risque de toxicité chez ce type de patients peut s'avérer plus important. Il est donc recommandé de débuter le traitement avec une dose réduite de 5-fluorouracile chez ce type de patients.

Acide lévofolinique/méthotrexate

Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré en même temps qu'un antagoniste de l'acide folique antinéoplasique (ex. méthotrexate) dans le but de modifier ou d'enrayer une toxicité clinique, car l'effet thérapeutique de l'antagoniste peut être annulé, sauf dans le cas d'un surdosage d'antagoniste de l'acide folique (voir ci-dessous). Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, consulter le RCP du méthotrexate.

Un surdosage accidentel par un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps entre l'administration du méthotrexate et celle du lévofolinate disodique est grand, plus l'efficacité de l'acide lévofolinique à neutraliser la toxicité diminue. Le suivi de la concentration sérique en méthotrexate est essentiel dans la détermination de la dose optimale et de la durée du traitement par lévofolinate disodique. Un retard d'excrétion du méthotrexate peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas d'une ascite ou d'un épanchement pleural), à une insuffisance rénale, à une mauvaise hydratation ou à la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylates. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées.

Le lévofolinate disodique n'a aucun effet sur les toxicités non-hématologiques du méthotrexate, telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du produit et/ou de ses métabolites au niveau rénal. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus fortes ou d'une utilisation prolongée d'acide lévofolinique.

Des doses excessives d'acide lévofolinique doivent être évitées, car elles peuvent affaiblir l'activité antitumorale du méthotrexate, en particulier dans le cas des tumeurs du SNC où l'acide lévofolinique s'accumule suite à des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (ex. tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte en cas d'anomalies des tests de laboratoire ou de toxicités cliniques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le lévofolinate disodique est un antidote des antagonistes de l'acide folique, comme le méthotrexate. Suite à l'utilisation de méthotrexate, un surdosage par lévofolinate disodique peut entraîner une perte de l'effet du méthotrexate (« excès de sauvetage »).

Une utilisation concomitante avec le lévofolinate disodique neutralise l'activité antinéoplasique du méthotrexate et augmente les effets cytotoxiques du fluorouracile.

Des diarrhées pouvant engager le pronostic vital ont été observées en cas d'administration combinée de 600 mg/m2 de fluorouracile (bolus intraveineuse une fois par semaine) et de lévofolinate disodique. Lorsque le lévofolinate disodique et le fluorouracile sont utilisés en association, la dose de fluorouracile doit être d'avantage réduite que lorsque le fluorouracile est utilisé seul.

Le lévofolinate disodique peut diminuer l'effet des substances antiépileptiques: phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, et peut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des taux plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de l'augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des cofacteurs) (voir rubrique 4.4).

L'administration concomitante de lévofolinate disodique et d'un antagoniste de l'acide folique (ex. cotrimoxazole, pyriméthamine) entraîne une réduction, voire une neutralisation totale de l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, aucune étude de toxicité du lévofolinate disodique sur la reproduction n'a été menée. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le ftus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate disodique pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5-fluorouracile.

Veuillez également consulter les résumés des caractéristiques du produit des médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du lévofolinate disodique dans le lait maternel n'est pas connu. Le lévofolinate disodique seul peut être utilisé au cours de l'allaitement lorsque les indications thérapeutiques le justifient. Cependant, ni le MTX, ni le 5-FU ne doivent être administrés aux mères allaitant, car le passage dans le lait maternel de ces deux substances est avéré. Les mères devront interrompre l'allaitement avant toute initiation de ce type de traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il n'existe aucun argument en faveur d'une influence sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines en cas d'utilisation de lévofolinate disodique. L'état général du patient aura une influence bien plus importante que les effets du médicament lui-même.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Fréquence

·Très fréquent (≥1/10)

·Fréquent (≥1/100, <1/10)

·Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)

·Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

·Très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Très rare Réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes et urticaire

Affections psychiatriques

Rare Insomnies, agitation et dépression après de fortes doses

Affections gastro-intestinales

Rare Troubles gastro-intestinaux après de fortes doses

Affections du système nerveux

Rare Augmentation de la fréquence des convulsions chez les sujets épileptiques (voir également rubrique 4.5)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent De la fièvre a été observée après administration d'une solution injectable de lévofolinate disodique

En association avec le 5-FU:

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration du 5-FU utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5-FU.

Schéma mensuel

Affections gastro-intestinales

Très fréquent Vomissements et nausées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent Toxicités au niveau des muqueuses pouvant s'avérer sévères

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5-FU (ex. neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent Diarrhées avec hauts grades de toxicité et déshydratation pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'a pas été rapporté de séquelles chez les patients ayant reçu une dose de lévofolinate disodique significativement plus élevée que la dose recommandée.

Il n'existe aucun antidote spécifique.

En cas d'utilisation du méthotrexate, un surdosage en lévofolinate disodique peut conduire à une diminution de l'efficacité du méthotrexate (« excès de sauvetage »).

En cas de surdosage de l'association de fluorouracile et de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion, suivre les instructions concernant un surdosage de fluorouracile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: AGENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENT ANTINEOPLASIQUE,

Code ATC: V03AF.

L'acide folinique est le dérivé formyle de l'acide tétrahydrofolique, c'est-à-dire la forme active de l'acide folique.

L'acide lévofolinique est l'isomère L biologiquement actif de la forme racémique de l'acide folinique. Il est impliqué dans plusieurs processus métaboliques, y compris la synthèse de la purine, la synthèse du nucléotide pyrimidine et le métabolisme des acides aminés.

L'acide lévofolinique est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et neutraliser l'action des antagonistes des folates, comme le méthotrexate. L'acide lévofolinique et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules en stimulant le flux sortant des antagonistes des folates. Il protège également les cellules des effets des antagonistes des folates en restaurant le pool de folates réduits. L'acide lévofolinique ne requiert aucune réduction par l'enzyme dihydrofolate réductase. Il sert ainsi de source pré-réduite de H4-folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates de la dihydrofolate réductase et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique.

Motifs biochimiques d'association du lévofolinate disodique au fluorouracile:

Le fluorouracile peut inhiber la synthèse de l'ADN en se fixant à l'enzyme thymidylate synthétase. L'association du lévofolinate disodique au fluorouracile entraîne la formation d'un complexe ternaire stable composé de thymidylate synthétase, de 5-fluorodésoxyuridine monophosphate et de 5,10-méthylène tétrahydrofolate.

On obtient ainsi un blocage accru de la thymidylate synthétase avec augmentation de l'inhibition de la biosynthèse de l'ADN entraînant une augmentation de la cytotoxicité par rapport au fluorouracile en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration par voie intraveineuse de la même dose molaire de l'isomère actif, le lévofolinate disodique est bioéquivalent au lévofolinate de calcium et au racémate folinate disodique en termes de concentrations plasmatiques en acide lévofolinique et en acide 5-méthyltétrahydrofolique, son métabolite actif principal.

Distribution

La liaison protéique de l'acide lévofolinique est d'environ 27 %. Le volume de distribution est d'environ 17,5 litres.

Elimination

La forme isomère active, l'acide lévofolinique (l'acide L-5-formyl-tétrahydrofolique), est rapidement métabolisée en acide 5-méthyl-tétrahydrofolique dans le foie. On pense que cette conversion n'est pas liée à la présence de dihydrofolate réductase. Environ 20 % d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme d'acide lévofolinique inchangée dans les urines. La clairance de l'acide lévofolinique est d'environ 205 ml/min. Après administration intraveineuse, la demi-vie de l'acide lévofolinique et de son métabolite actif, l'acide 5-méthyl-tétrahydrofolique, est de 0,5 heure et de 6,5 heures, respectivement.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les tests de toxicité sur une utilisation combinée au fluorouracile n'ont pas été menés.

Aucune information supplémentaire pertinente pour le prescripteur non déjà incluse dans les autres rubriques du RCP n'est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après mélange au fluorouracile ou après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 % (voir rubrique 6.6), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 72 heures à 20°-25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

1 ml, 4 ml ou 9 ml de solution en flacon en verre incolore (type I) muni d'un bouchon de caoutchouc bromobutyl avec une capsule de type flip-off en aluminium; boîte de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est administré par voie intraveineuse, soit tel quel en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. La préparation de la solution pour perfusion doit se dérouler dans des conditions d'asepsie. La solution injectable ou pour perfusion peut être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 %.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est compatible avec le fluorouracile.

N'utiliser que les solutions limpides, sans particules visibles.

A usage unique exclusivement.

Toute solution non utilisée doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE MBH

FEHLANDTSTRASSE 3

20354 HAMBURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·383 897-9 ou 34009 383 897 9 1: 1 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·383 898-5 ou 34009 383 898 5 2: 1 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·383 899-1 ou 34009 383 899 1 3: 4 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·383 901-6 ou 34009 383 901 6 2: 4 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·383 902-2 ou 34009 383 902 2 3: 9 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·383 903-9 ou 34009 383 903 9 1: 9 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament non soumis à prescription médicale.

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source: ANSM - Mis à jour le : 04/02/2014

Dénomination du médicament

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Acide lévofolinique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament. Elle contient des informations importantes pour votre traitement.

Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez besoin de plus d'informations et de conseils, adressez-vous à votre pharmacien.

·Si les symptômes s'aggravent ou persistent, consultez un médecin.

·Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant grave, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Utilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml en association avec le méthotrexate

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml solution injectable ou pour perfusion appartient à la classe des médicaments appelés «antidotes ». Il s'agit de substances utilisées au cours des traitements contre le cancer (traitement cytostatique) afin de neutraliser la toxicité des cytostatiques.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml est utilisé au cours du traitement du cancer de l'adulte et de l'enfant afin de diminuer la toxicité et neutraliser l'action de substances comme le méthotrexate qui inhibent l'action de l'acide folique endogène (également connus sous le nom d'antagonistes de l'acide folique).

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml peut également servir à traiter une dose excessive en antagonistes de l'acide folique.

Utilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml en association avec le fluorouracile

On a montré que LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml augmente l'action de certains cytostatiques.

C'est pourquoi on l'utilise également dans le cadre d'un traitement du cancer afin d'augmenter les effets sur les cellules cancéreuses d'un médicament appelé 5-fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml:

·si vous êtes allergique (hypersensible) à l'acide lévofolinique ou à l'un des autres composants contenus dans LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml;

·si vous avez une anémie pernicieuse ou une autre anémie due à une carence en vitamine B12;

·en association avec le fluorouracile dans le cas de contre-indications existantes envers le fluorouracile, en particulier si vous êtes enceinte ou si vous allaitez votre enfant;

·en association avec le fluorouracile si vous souffrez de diarrhée sévère.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion:

Général

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml sera uniquement utilisé en association avec le fluorouracile ou le méthotrexate sous la surveillance directe d'un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

L'acide lévofolinique ne doit jamais être administré dans le liquide céphalo-rachidien (voie intrathécale), car des effets secondaires très graves ont été observés avec ce type de traitement.

Si vous recevez des substances cytotoxiques (qui tuent les cellules) comme l'hydroxycarbamide, la cytarabine, la mercaptopurine ou la tioguanine, il est possible que vous souffriez de macrocytose (globules rouges de grande taille). Une telle macrocytose ne doit pas être traitée par l'acide lévofolinique.

Si vous êtes épileptique et que vous suivez un traitement à base de certaines substances, comme le phénobarbital, la phénytoïne ou la primidone, il est possible que le nombre et la fréquence de vos crises augmentent. Cet effet est dû à une diminution de la concentration en médicament antiépileptique dans votre plasma sanguin. Votre médecin vous demandera sans doute de faire des analyses sanguines au cours de votre traitement par acide lévofolinique, ainsi qu'après l'arrêt du traitement. Ainsi, la concentration en médicament antiépileptique dans votre plasma sanguin pourra être déterminée et, si nécessaire, la dose pourra être ajustée.

Précautions spéciales en cas d'utilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml en association avec le méthotrexate

Votre médecin s'assurera que l'acide lévofolinique n'est jamais administré en même temps qu'un antagoniste de l'acide folique (ex. méthotrexate), car cela pourrait diminuer les effets thérapeutiques de l'antagoniste.

Votre médecin évitera également l'utilisation de doses excessives d'acide lévofolinique afin de ne pas gêner l'activité antitumorale du méthotrexate.

Cependant, un surdosage accidentel d'antagoniste de l'acide folique comme le méthotrexate sera traité immédiatement comme une urgence médicale.

Si vous avez déjà souffert d'un problème de la fonction rénale, d'une mauvaise hydratation ou si vous prenez des médicaments contre l'inflammation ou la douleur (anti-inflammatoires non stéroïdiens, ex. ibuprofène, diclofénac ou un médicament de la famille des salicylates comme un acétylsalicylate, ex. aspirine), l'élimination du méthotrexate peut être retardée par une accumulation de liquides, ex. dans la cavité péritonéale ou dans l'espace entre le thorax et les poumons.

Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml ou une administration prolongée peuvent être indiquées.

Un retard de l'élimination du méthotrexate peut à son tour avoir un impact sur la fonction rénale et augmenter la concentration sanguine en méthotrexate.

Dans ce cas, il est possible de vous administrer également des doses plus fortes de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml ou d'augmenter de prolonger la période d'administration de l'acide lévofolinique.

Précautions spéciales en cas d'utilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml en association avec le fluorouracile

En cas d'association avec le fluorouracile, l'acide lévofolinique peut augmenter le risque de toxicité du fluorouracile. Les manifestations les plus fréquentes pouvant s'avérer dose-limitantes sont:

·une diminution du nombre de globules blancs,

·une inflammation des muqueuses (ex. muqueuses de la bouche et/ou de l'estomac),

·des diarrhées.

Si vos selles sont liquides à deux reprises chaque jour et/ou si vous souffrez d'une inflammation de la muqueuse de l'estomac (ulcères légers à modérés), consultez immédiatement votre médecin.

Vous ne recevrez jamais de fluorouracile en même temps que l'acide lévofolinique, ni ne continuerez ce type de traitement si vous avez des effets secondaires touchant les voies digestives, quelle que soit la sévérité des symptômes.

En particulier, si vous souffrez d'une diarrhée, le médecin vous surveillera très attentivement, car votre état pourrait se détériorer très rapidement et entraîner des effets secondaires très graves. Votre médecin ne débutera ou reprendra votre traitement associant acide lévofolinique et fluorouracile qu'une fois les symptômes gastro-intestinaux complètement disparus.

Les patients âgés ou affaiblis ou les patients ayant suivi une radiothérapie dans le passé devront prendre des précautions spécifiques, car l'acide lévofolinique peut augmenter le risque de toxicité par le fluorouracile.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

L'effet des médicaments suivants peut être influencé en cas de traitement simultané par LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml: phénobarbital, primidone, phénytoïne, succinimide (médicaments pour le traitement de l'épilepsie).

Si LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml est administré en même temps que le méthotrexate, il est possible qu'il empêche ce médicament de fonctionner correctement.

Une utilisation simultanée de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml et de 5-fluorouracile peut augmenter l'effet cytotoxique du 5-fluorouracile.

Lorsque LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml est administré en même temps qu'un antagoniste de l'acide folique (ex. cotrimoxazole, pyriméthamine) il est possible de voir une réduction, voire une neutralisation totale de l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe aucun argument en faveur d'effets délétères du LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml au cours de la grossesse.

Si vous êtes enceinte, vous ne pourrez recevoir du méthotrexate que si les bénéfices du traitement sont largement supérieurs aux risques potentiels encourus par votre enfant.

Si vous recevez du méthotrexate malgré votre grossesse, il n'existe pas de limitation quant à l'utilisation du lévofolinate disodique pour diminuer la toxicité ou neutraliser les effets du méthotrexate.

Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas recevoir de traitement associant LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml et fluorouracile.

Allaitement

Vous devez stopper l'allaitement avant toute mise en place d'un traitement par méthotrexate ou fluorouracile.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml peut être utilisé seul au cours de l'allaitement lorsque cela est considéré comme nécessaire.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'existe aucun argument en faveur d'une influence sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines en cas d'utilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml seul. Votre état général aura une influence bien plus importante que les effets dus au LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La préparation et l'administration de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml doivent uniquement être menées par des professionnels de santé ayant suivi une formation appropriée.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml solution injectable ou pour perfusion doit toujours être administré dans une veine, soit tel quel en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml ne doit jamais être administré dans le liquide céphalo-rachidien (voie intrathécale).

Dose de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml permettant d'éviter les manifestations d'intoxication dans le cadre d'un traitement par méthotrexate

Si vous recevez une dose de méthotrexate supérieure à 500 mg/m2 de surface corporelle au cours de votre traitement du cancer, vous devrez également recevoir de l'acide lévofolinique par la suite. Avec des doses de 100 mg/m2 à 500 mg/m2 de méthotrexate, votre médecin pourra envisager l'administration d'acide lévofolinique.

Votre médecin vérifiera que la dose correcte correspondant à votre état vous a été administrée.

Dose de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml permettant d'augmenter les effets cytotoxiques du fluorouracile

Il existe différents schémas posologiques possibles en cas de traitement associant LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml et fluorouracile (schéma hebdomadaire, schéma bimensuel et schéma mensuel).

Votre médecin s'assurera que la dose correcte correspondant à votre état vous est administrée selon le schéma posologique qui convient.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez reçu plus de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml que prévu:

Un surdosage accidentel par LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml peut diminuer l'efficacité des antagonistes de l'acide folique comme le méthotrexate. En cas de surdosage dans le cadre d'un traitement associant fluorouracile et LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, suivre les instructions concernant un surdosage par fluorouracile.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Voici la fréquence associée aux différents effets indésirables possibles:

·Très fréquent: observé chez au moins 1 patient traité sur 10

·Fréquent: observé chez au moins 1 patient sur 100, mais chez moins d'1 patient sur 10

·Peu fréquent: observé chez au moins 1 patient sur 1000, mais chez moins d'1 patient sur 100

·Rare: observé chez au moins 1 patient sur 10 000, mais chez moins d'1 patient sur 1000

·Très rare: observé chez moins d'1 patient sur 10 000 ou cas isolés

Si vous ressentez un effet indésirable quel qu'il soit, veuillez en informer votre médecin immédiatement et discuter avec lui des dispositions à prendre.

Peu fréquent

Troubles généraux (fièvre)

Rare

Troubles psychiatriques (insomnies, agitation et dépression après de fortes doses). Troubles gastro-intestinaux (après de fortes doses). Troubles du système nerveux (augmentation de la fréquence des crises chez les personnes épileptiques).

Très rare

Troubles du système immunitaire (réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes et urticaire)

Lévofolinate disodique en association avec du fluorouracile:

En général, le profil de sécurité dépend du schéma posologique du fluorouracile adopté, étant donné la possibilité d'aggravation des toxicités dues au fluorouracile.

Schéma mensuel

Très fréquent

Troubles gastro-intestinaux (vomissements, nausées)

Troubles généraux (toxicités des muqueuses pouvant s'avérer sévères)

Aucune aggravation des autres toxicités dues au fluorouracile (ex. neurotoxicité) n'a été observée.

Schéma hebdomadaire

Très fréquent

Troubles gastro-intestinaux (diarrhée avec hauts grades de toxicité et déshydratation entraînant une hospitalisation, voire le décès)

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette et la boîte après « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après mélange au fluorouracile ou après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 72 heures à 20°-25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisées dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

La substance active est:

Acide lévofolinique . 50,00 mg

Sous forme de lévofolinate disodique ..... 54,65 mg

Pour 1 ml de solution.

Un flacon de 1 ml de solution contient 54,65 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 50 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 4 ml de solution contient 218,6 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 200 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 9 ml de solution contient 491,85 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 450 mg d'acide lévofolinique.

Les autres composants sont:

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml est une solution injectable ou pour perfusion transparente, incolore à légèrement jaune en flacon en verre incolore (type I) 1 ml, 4 ml ou 9 ml muni d'un bouchon de caoutchouc bromobutyl avec une capsule de type flip-off en aluminium. Boîtes de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE MBH

FEHLANDTSTRASSE 3

20354 HAMBURG

ALLEMAGNE

Exploitant

MEDAC SAS

23, RUE PIERRE GILLES DE GENNES

69007 LYON

Fabricant

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE MBH

FEHLANDTSTRASSE 3

20354 HAMBURG

ALLEMAGNE

ou

MEDAC S.A.S

23 rue Pierre Gilles de Gennes

69007 Lyon

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

INSTRUCTIONS D'UTILISATION ET DE MANIPULATION DE LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml

La préparation de la solution pour perfusion prête à l'emploi doit se dérouler dans des conditions d'asepsie.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion peut être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution glucosée à 5 %.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, est compatible avec le fluorouracile.

N'utiliser que les solutions limpides, sans particules visibles.

A usage unique exclusivement; tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Voie intraveineuse.

DUREE DE CONSERVATION APRES PREMIERE OUVERTURE OU DILUTION

Après mélange au fluorouracile ou après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 72 heures à 20°-25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

A conserver au réfrigérateur entre (2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Augmentation de la cytotoxicité du fluorouracile

Différents schémas et posologies peuvent être utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas posologiques suivants ont été utilisés chez l'adulte et le sujet âgé dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés à titre d'exemple.

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bimensuel: acide lévofolinique à 100 mg/m2 (= 109,3 mg/m2 de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse de deux heures, suivi d'une injection en bolus de 400 mg/m2 de 5-fluorouracile et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire: acide lévofolinique à 10 mg/m2 (= 10,93 mg/m2 de lévofolinate disodique) par injection en bolus ou 100 à 250 mg/m2 d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m2 à 273,25 mg/m2 de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile en injection intraveineuse en bolus en milieu ou en fin de perfusion de lévofolinate disodique.

Schéma mensuel: acide lévofolinique à 10 mg/m2 (= 10,93 mg/m2 de lévofolinate disodique) en injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m2 à 273,25 mg/m2 de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures immédiatement suivi d'une injection intraveineuse en bolus de 425 ou de 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

En cas d'association au 5-fluorouracile, une modification de la posologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peut s'avérer nécessaire en fonction de l'état du patient, de la réponse clinique et de la toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate disodique n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate disodique, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants:

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée.

Des doses supérieures à 12,5-25 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en lévofolinate disodique est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m2 de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m2 de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie par méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose d'acide lévofolinique est de 7,5 mg (3-6 mg/m2) à administrer entre 12-24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.

En plus de l'administration d'acide lévofolinique, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide du méthotrexate sont importantes.

Ces mesures comprennent:

a. Une alcalinisation des urines afin d'assurer un pH urinaire supérieur à 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin d'augmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).

b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m2/24 h par administration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et 4 suivant le traitement par méthotrexate.

c. La concentration en méthotrexate plasmatique, l'urée sanguine et la créatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.

Ces mesures devront être répétées jusqu'à obtention d'un taux de méthotrexate plasmatique inférieur à 10-7 mol (0,1 µM).

Un retard d'excrétion du méthotrexate peut être observé chez certains patients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas d'une ascite ou d'un épanchement pleural), à une insuffisance rénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes d'acide lévofolinique ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les patients montrant un ralentissement d'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent être adaptées en fonction du tableau suivant:

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate

Acide lévofolinique additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l

≥ 0,5 µmol/l

7,5 mg/m2

≥ 1 µmol/l

50 mg/m2

≥ 2 µmol/l

100 mg/m2

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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