LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV)

source: ANSM - Mis à jour le : 20/07/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Acide lévofolinique......... 10 mg

Sous forme de lévofolinate de calcium pentahydraté

Pour 1 ml de solution

5 ml de solution contiennent 50 mg dacide lévoflinique sous forme de lévofolinate de calcium pentahydraté

10 ml de solution contiennent 100 mg dacide lévoflinique sous forme de lévofolinate de calcium pentahydraté

17,5 ml de solution contiennent 175 mg dacide lévoflinique sous forme de lévofolinate de calcium pentahydraté

Excipient(s) à effet notoire:1 ml contient 3,17 mg de sodium

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable

pH : 6,5 à 8,5

Osmolarité : 270 à 300 mOsmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le lévofolinate de calcium est indiqué :

·En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique

·Pour diminuer la toxicité et contrecarrer laction des antagonistes de lacide folique tels que le méthotréxate dans le cas dune utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez ladulte et lenfant. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée « sauvetage folinique »

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

En cas dadministration intraveineuse, pas plus de 80 mg de lévofolinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.

En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique

Ladministration de lévofolinate de calcium doit être faite avant celle du 5‑fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.

Différents schémas et posologies sont utilisés, sans quaucune posologie nait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples.

·Schéma bi‑mensuel : lévofolinate de calcium 100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi dune injection en bolus de 5‑fluorouracile à 400 mg/m² et dune perfusion de 5‑fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

·Schéma hebdomadaire : lévofolinate de calcium à 10 mg/m² par perfusion intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5‑fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de lévofolinate de calcium.

·Schéma mensuel : lévofolinate de calcium à 10 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m² de 5‑fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5‑fluorouracile, des modifications de la posologie du 5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate de calcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate de calcium, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants:

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro‑intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des doses supérieures à 12,5‑25 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en lévofolinate de calcium est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose de lévofolinate de calcium est de 7,5 mg (3 ‑ 6 mg/m²) à donner entre 12‑24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.

En plus de l'administration de lévofolinate de calcium, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement du sauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennement par des mesures du taux de créatinine sérique.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante‑huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 mmol/l, les doses en lévofolinate de calcium doivent être adaptées selon le tableau suivant :

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de ladministration du méthotrexate

Lévofolinate de calcium additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusquà des niveaux de méthotréxate inférieurs à 0,05 mmol/l

≥ 0,5 micromole/l

7.5 mg/m²

≥ 1,0 micromole/l

50 mg/m²

≥ 2,0 micromole/l

100 mg/m²

Antidote des antagonistes de lacide folique, trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine :

·Toxicité du triméthoprime:

oaprès arrêt du triméthoprime, administration de 1,5 à 5 mg par jour de lévofolinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numération sanguine.

·Toxicité de la pyriméthamine:

odans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongé à faibles doses, 2,5 à 25 mg/j de lévofolinate de calcium doivent être administrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguines périphériques.

·Toxicité du trimétrexate:

oPrévention: le lévofolinate de calcium doit être administré quotidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate. Le lévofolinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/m² pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 40 mg/m². Les doses journalières de lévofolinate de calcium doivent être ajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.

oSurdosage (survenue possible lors de l'administration de doses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m² sans administration concomitante de lévofolinate de calcium): après arrêt du trimétrexate, administration de 20 mg/m² de lévofolinate de calcium par injection intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours.

Population pédiatrique

En association avec le 5 fluorouracile en thérapie cytotoxique

Il nexiste pas de données sur lutilisation de ces associations chez lenfant.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)

Les lignes directrices précédentes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants:

Mode dadministration

Pour administration intraveineuse et intramusculaire uniquement.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12.

Lors de l'utilisation du lévofolinate de calcium en association avec le 5‑fluorouracile ou le méthotrexate pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à la rubrique 4.6 du Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du méthotrexate et du 5‑fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique, le lévofolinate de calcium doit être administré avant le 5‑fluorouracile, et par voie intraveineuse exclusivement.

Dans les autres utilisations, le lévofolinate de calcium doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.

Général

L'utilisation de lévofolinate de calcium avec le méthotrexate ou le 5‑fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anticancéreuse.

Le traitement par le lévofolinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques‑inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'anti‑épileptique. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'anti‑épileptique, est recommandé pendant l'administration de lévofolinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi rubrique 4.5).

Lévofolinate de calcium/5‑fluorouracile

Le lévofolinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5‑fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose‑limitantes.

Quand le lévofolinate de calcium et le 5‑fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5‑fluorouracile doit être réduite davantage en cas de toxicité, que lorsque le 5‑fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5‑fluorouracile/lévofolinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro‑intestinale, quelle que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes. La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro‑intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire.

Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5‑FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5‑fluorouracile.

Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5‑fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5‑fluorouracile / lévofolinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Lévofolinate de calcium/méthotrexate

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps, sauf dans le cas de protocoles particuliers.

Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le lévofolinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'une utilisation prolongée de lévofolinate de calcium.

Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l'activité antitumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le lévofolinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale.

Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du lévofolinate de calcium augmente, plus l'efficacité du lévofolinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.

Ce médicament contient du sodium.

·5 ml de solution contiennent 0.7 mmol (ou 16 mg) de sodium.

·10 ml de solution contiennent 1.4 mmol (ou 32 mg) de sodium.

·17,5 ml de solution contiennent 2.4 mmol (ou 56 mg) de sodium.

A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l'acide folique, l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complètement neutralisée.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

·Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques et, adaptation, s'il y a lieu, de la posologie de l'antiépileptique pendant la supplémentation folique et après son arrêt (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

Associations à prendre en compte

·5‑fluorouracile, tegafur, capécitabine

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5‑fluorouracile.

Lutilisation concomitante de lévofolinate de calcium et de 5‑fluorouracile a été montrée comme augmentant lefficacité et la toxicité du 5‑fluorouracile (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le lévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit pas être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le ftus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre‑indiquée pendant la grossesse et est contre‑indiquée pendant l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Veuillez‑vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5‑fluorouracile.

Allaitement

Le lévofolinate de calcium peut passer dans le lait maternel.

Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant lallaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques, uniquement si les bénéfices du médicament pour la mère sont plus importants que le danger potentiel pour le ftus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il n'a pas été mis en évidence deffet du lévofolinate de calcium sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables sont classées en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Quelle que soit lindication

Troubles du système immunitaire

Très rare : réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactoïdes/anaphylactoïdes et de l'urticaire.

Troubles psychiatriques

Rare : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.

Troubles gastro‑intestinaux

Rare : troubles gastro‑intestinaux après de fortes doses.

Troubles neurologiques

Rare : augmentation de la fréquence des crises chez les patients épileptiques (voir aussi rubrique 4.5).

Troubles généraux et réactions au site d'injection

Peu fréquent : de la fièvre a été observée après l'administration d'une solution injectable de lévofolinate de calcium.

En association avec le 5-fluorouracile

En association avec le 5-fluorouracile, les effets indésirables sont fonction de la dose et du schéma dadministration du 5-fluorouracile.

Quelques soit le schéma posologique

Troubles du métabolisme et et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : aplasie médullaire, incluant des cas dissue fatale

Troubles généraux et anomalies au site dadministration :

Très fréquent : mucite, incluant stomatite et cheilite. Des décès sont survenus à la suite de mucites.

Affection de la peau et du tissu sous‑cutané

Fréquent : érythro‑dysesthésie palmo‑plantaire

Schéma mensuel:

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent (>10%) : vomissements et nausées

Troubles généraux et affections au site d'administration

Très fréquent (>10%) : toxicité au niveau des muqueuses (sévère)

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5‑fluorouracile (exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire:

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent (> 10%): diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, et pouvant conduire au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de lévofolinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée.

Cependant, des quantités excessives de lévofolinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5‑fluorouracile/lévofolinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5‑fluorouracile doivent être suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENT CYTOSTATIQUE, code ATC: V03AF04.

L'acide folinique, dérivé de l'acide L-glutamique, est un mélange racémique de dérivés dextrogyre et lévogyre.

LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA contient du lévofolinate de calcium qui est la forme lévogyre (L), forme active du racémique DL-acide folinique. Une dose d'isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.

L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques à ceux du composé racémique. Le lévofolinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate. Le lévofolinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Le lévofolinate de calcium sert de source pré‑réduite de H4‑ folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique. Le lévofolinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5‑FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5‑FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU‑TS et augmentant l'activité. Enfin, le lévofolinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d'un déficit en folates quand celui‑ci ne peut être évité ou corrigé par l'administration d'acide folique par voie orale. Cela peut être le cas lors d'une nutrition parentérale totale et dans le cas de troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acide folique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration intraveineuse, 65 à 75 % de la dose administrée d'acide folinique est transformée en son métabolite actif, le 5-méthyl-tétrahydrofolate. Le temps de demi‑vie terminal de l'acide folinique sous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes. Le temps de demi‑vie terminal du 5‑méthyl‑tétrahydrofolate est d'environ 3 h. L'excrétion de l'acide folinique est majoritairement rénale sous forme de 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Il n'y a pas de données précliniques considérées pertinentes pour la sécurité clinique hormis les données comprises dans les autres parties du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré ou hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Agents oxydants.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

18 mois

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Avant dilution: à conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

Conserver les ampoules ou les flacons dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. Toutefois, la solution est stable pendant un mois à une température ne dépassant +25°C.

Après dilution dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 %: la stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 36 heures à 25°C, à l'abri de la lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 12 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, à l'abri de la lumière (ampoule ou flacon conservé dans l'emballage extérieur d'origine)

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

5 ml de solution en flacon en verre brun (type I) fermé par un bouchon en chlorobutyle et une capsule. Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

10 ml de solution en flacon en verre brun (type I) fermé par un bouchon en chlorobutyle et une capsule. Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

17,5 ml de solution en flacon en verre brun (type I) fermé par un bouchon en chlorobutyle et une capsule. Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Ce médicament peut être dilué dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 %.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·363 828‑1 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 1. Non commercialisé.

·384 562‑0 ou 34009 384 562 0 2 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 5. Non commercialisé.

·363 830‑6 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10. Non commercialisé.

·363 831‑2 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 1. Non commercialisé.

·384 563‑7 ou 34009 384 563 7 0 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 5. Non commercialisé.

·363 833‑5 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 10. Non commercialisé.

·363 834‑1 : 17,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 1. Non commercialisé.

·384 564‑3 ou 34009 384 564 3 1 : 17,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 5. Non commercialisé.

·363 836‑4 : 17,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10. Non commercialisé.

·369 548‑0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1. Non commercialisé.

·384 410‑6 ou 34009 384 410 6 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·369 550‑5 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10. Non commercialisé.

·369 551‑1 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1. Non commercialisé.

·384 411‑2 ou 34009 384 411 2 3: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·369 553‑4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10. Non commercialisé.

·369 554‑0 : 17,5 ml en flacon (verre). Boîte de 1. Non commercialisé.

·384 412‑9 ou 34009 384 412 9 1 : 17,5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·369 556‑3 : 17,5 ml en flacon (verre). Boîte de 10. Non commercialisé.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

31 mars 2004

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament non soumis à prescription médicale.

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source: ANSM - Mis à jour le : 20/07/2016

Dénomination du médicament

LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV)

Lévofolinate de calcium

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

Vous devez toujours utiliser ce médicament en suivant scrupuleusement les informations fournies dans cette notice votre médecin ou votre pharmacien.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Adressez-vous à votre pharmacien pour tout conseil ou information.

·Si vous ressentez lun des effets indésirables, parlez-en à <votre médecin> <,> <ou> <votre pharmacien Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

·Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous sentez moins bien <

Ne laissez pas ce médicament à la portée des enfants.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est‑ce que LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) et dans quels cas est‑il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) ?

3. Comment utiliser LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique ‑ MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENT CYTOSTATIQUE (CALCIUM FOLINATE), code ATC : V03AF

LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml est indiqué dans :

·le traitement de certaines tumeurs en association avec le 5‑fluorouracile,

·la prévention des effets toxiques provoqués par le méthotrexate

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) :

·si vous êtes allergique (hypersensible) au lévofolinate ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous souffrez ou avez souffert d'une anémie (désordre caractérisé par la diminution du taux d'hémoglobine ou du nombre de globules rouges) pernicieuse ou d'anémies mégaloblastiques dues à un déficit en vitamine B12,

·si vous êtes enceinte ou si vous allaitez en raison de l'utilisation concomitante de 5‑fluorouracile ou de méthotrexate (se référer aux notices de ces médicaments).

Avertissements et précautions

En association avec le 5‑fluorouracile en traitement anti‑cancéreux, LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml doit être administré avant le 5‑fluorouracile, et par voie intraveineuse exclusivement. Dans les autres utilisations, LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Le traitement par LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions.

La macrocytose (augmentation du volume des globules rouges) due à certains médicaments (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine) ne nécessite pas de traitement

Si vous êtes traités par des médicaments anti‑cancéreux, tels que :

·5‑fluorouracile :

ocar le traitement associé peut augmenter la toxicité du 5‑fluorouracile,

ochez les personnes âgées et ceux qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, une réduction de la posologie du 5‑fluorouracile est recommandée en début de traitement,

osi une diarrhée apparaît, car pouvant être un symptôme de toxicité gastro‑ intestinale,

ocar le taux de calcium sanguin doit être suivi au cours du traitement.

·méthotrexate :

odans le cas d'une éventuelle insuffisance rénale induite par le méthotrexate, de plus fortes doses ou une utilisation prolongée de LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml peuvent être nécessaires.

Adressez‑vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV).

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV)

Certains médicaments peuvent interagir avec LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml ; dans ces cas, il peut être nécessaire de changer la posologie ou d'interrompre le traitement de l'un d'entre eux.

Il est important d'informer votre médecin que vous prenez ou avez récemment pris un des médicaments suivants :

·antagonistes de l'acide folique (par exemple, le cotrimoxazole, la pyriméthamine), leur efficacité pouvant être réduite s'ils sont administrés conjointement avec LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml,

·substances anti‑épileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides : LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml peut diminuer leur effet et peut augmenter la fréquence des convulsions,

·l'utilisation concomitante de LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml et de 5‑fluorouracile a été montrée comme augmentant l'efficacité et la toxicité du 5‑fluorouracile

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation du 5‑fluorouracile est généralement contre‑indiquée pendant la grossesse; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5‑fluorouracile.

L'utilisation de ce médicament est contre‑indiquée pendant la grossesse, en cas de co‑prescription avec un antimitotique ou un cytotoxique.

En clinique, il n'existe pas de données suffisantes provenant d'études bien conduites chez la femme enceinte avec le lévofolinate de calcium seul.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament

Allaitement

L'utilisation du 5‑fluorouracile est contre‑indiquée pendant l'allaitement ; ceci sapplique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5‑fluorouracile.

L'utilisation de ce médicament est contre‑indiquée pendant l'allaitement en cas d'administration concomitante d'un antimitotique ou d'un cytostatique.

Le passage du lévofolinate de calcium administré seul dans le lait maternel n'a pas été évalué. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous souhaitez allaiter.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'a pas été mis en évidence que LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) contient

·5 ml de solution contiennent 0.7 mmol (ou 16 mg) de sodium.

·10 ml de solution contiennent 1.4 mmol (ou 32 mg) de sodium.

·17,5 ml de solution contiennent 2.4 mmol (ou 56 mg) de sodium.

A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

3. COMMENT UTILISER LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) ?  Retour en haut de la page

Posologie

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin vous mentionnera la durée du traitement à suivre avec LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml. Ne pas interrompre le traitement plus tôt car il peut ne pas avoir l'effet recherché.

Mode et voie dadministration

L'utilisation de LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml avec le méthotrexate ou le 5‑fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anti‑cancéreux.

En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique, l'administration de LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml doit être faite avant celle du 5‑fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.

Pour administration intraveineuse et intramusculaire dans les autres utilisations.

En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 80 mg de LEVOFOLINATE DE CALCIUM

ZENTIVA 10 mg/ml par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.

Si vous avez l'impression que l'effet de LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

DANS TOUS LES CAS, RESPECTEZ STRICTEMENT LA PRESCRIPTION DE VOTRE MÉDECIN.

Si vous avez utilisé plus de LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml significativement plus élevée que la dose recommandée.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5‑fluorouracile/ LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml se produit, les instructions en cas de surdosage en 5‑fluorouracile doivent être suivies.

Si vous oubliez dutiliser LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) :

Ne pas utiliser de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié d'utiliser.

Si vous arrêtez dutiliser LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) :

Sans objet

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Quelle que soit lindication thérapeutique

·Très rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

oRéaction allergique sévère : peuvent survenir, une éruption prurigineuse soudaine (urticaire), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer, ainsi que la sensation que vous allez vous évanouir. Il sagit dun effet indésirable grave qui nécessite une assistance médicale durgence.

·Peu fréquente (peut affecter jusquà 1 personne sur 100) :

oFièvre

·Rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

oAugmentation des crises convulsives chez les patients épileptiques

oDépression

oAgitation

oProblèmes digestifs

oTroubles du sommeil (insomnie)

En association avec le 5‑fluorouracile

Si vous recevez le lévofolinate de calcium en association avec un médicament anticancéreux à base de fluoropyrimidines, la probabilité de survenue dun des effets indésirables de cet autre médicament est plus importante :

·Très fréquente (peut affecter plus d1 personne sur 10) :

oNausée

oVomissement

oDiarrhée sévère

oDéshydratation pouvant être due aux diarrhées

oInflammation de la muqueuse intestinale et de la bouche (pouvant mettre en jeu le pronostic vital

oDiminution du nombre de cellules sanguines (pouvant être fatale)

·Fréquente (peut affecter jusquà 1 personne sur 10)

oRougeur et gonflement de la paume de la main ou de la plante des pieds pouvant évoluer vers la peau qui pèle (syndrome mains‑pieds)

·Non connue (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles)

oElévation du taux dammoniaque dans le sang

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez‑en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon.

Avant dilution : à conserver à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

Conserver les ampoules ou les flacons dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière. Toutefois, la solution est stable pendant un mois à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Après dilution dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 % : la stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 36 heures à 25 °C, à labri de la lumière.

Toutefois, dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 12 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C, à labri de la lumière (ampoule ou flacon conservé dans lemballage extérieur dorigine).

Ne jetez aucun médicament au tout‑à‑légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

·

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV)  Retour en haut de la page

La substance active est :

Acide lévofolinique.......... 10 mg

sous forme de lévofolinate calcique pentahydraté

pour 1 ml de solution.

5 ml de solution contiennent 50 mg d'acide lévofolinique sous forme de lévofolinate calcique pentahydraté.

10 ml de solution contiennent 100 mg d'acide lévofolinique sous forme de lévofolinatecalcique pentahydraté.

17,5 ml de solution contiennent 175 mg d'acide lévofolinique sous forme de lévofolinate calcique pentahydraté.

Les autres composants sont : Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré ou hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml, solution injectable (IM/IV) et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous la forme de solution injectable

Boîte de 1, 5 ou 10 ampoules de 5 ml, 10 ml ou 17,5 ml ou Boîte de 1, 5 ou 10 flacons de 5 ml, 10 ml ou 17,5 ml

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant  Retour en haut de la page

BIOLOGICI ITALIA LABORATORIES S R L

MASSATE (MI)

ITALIE

ou

LABORATOIRES STERILYO

59730 SAINT‑AMAND LES EAUX

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

à compléter ultérieurement par le titulaire

Autres  Retour en haut de la page

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Source : ANSM

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