LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 18/01/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé contient 2,5 mg de létrozole.

Excipient: chaque comprimé contient 61,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe rond de couleur jaune, portant l'inscription en creux L9OO sur une face et 2.5 sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

·Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

·Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

·Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes.

·Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie nest pas adaptée et que la chirurgie immédiate nest pas indiquée.

Lefficacité na pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE ZENTIVA est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose nest nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA doit être poursuivi jusquà progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusquà rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin dobtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient darrêter le traitement par LETROZOLE ZENTIVA, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE ZENTIVA nest pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et lefficacité de LETROZOLE ZENTIVA chez les enfants et adolescents jusquà 17 ans nont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZENTIVA nest nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il nexiste pas de données suffisantes pour les cas dinsuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZENTIVA nest nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il nexiste pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite simpose chez ces patientes (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d'administration

LETROZOLE ZENTIVA doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Préménopause.

·Grossesse (voir rubrique 4.6).

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou destradiol doivent être mesurés avant dinstaurer le traitement par LETROZOLE ZENTIVA. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE ZENTIVA.

Insuffisance rénale

LETROZOLE ZENTIVA na pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes avant ladministration de LETROZOLE ZENTIVA.

Insuffisance hépatique

Lexposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

Effets osseux

LETROZOLE ZENTIVA est un agent puissant diminuant le taux destrogènes. Les femmes présentant des antécédents dostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque élevé dostéoporose devront avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de lostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Autres mises en garde

Ladministration concomitante de LETROZOLE ZENTIVA avec le tamoxifène, avec dautres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer laction pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450, na pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. Leffet des inhibiteurs puissants du CYP450 nest pas connu.

A ce jour, il ny a pas de données cliniques concernant lutilisation de Létrozole Zentiva en association avec des oestrogènes ou dautres agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuer laction pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré que ladministration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait une diminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole. Lassociation concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec dautres anti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de lisoenzyme 2A6 du cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de lisoenzyme 2C19, cependant la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée en cas dadministration concomitante du létrozole avec des médicaments dont lélimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la marge thérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE ZENTIVA ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par LETROZOLE ZENTIVA, le médecin doit discuter dune contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés danomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), LETROZOLE ZENTIVA peut provoquer des malformations graves lorsquil est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

LETROZOLE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE ZENTIVA est contre-indiqué pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fécondité

Laction pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse dstrogènes par inhibition de laromatase. Chez les femmes non ménopausées, linhibition de la synthèse dstrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). Laugmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

LETROZOLE ZENTIVA na quune influence mineure sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant des cas de fatigue et détourdissement ayant été observés lors de ladministration de LETROZOLE ZENTIVA et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicule ou de lutilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusquà près dun tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de lexpérience obtenue après commercialisation de létrozole:

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent : ≥ 10% ; fréquent : ≥ 1% - < 10% ; peu fréquent : ≥ 0,1% - < 1% ; rare : ≥ 0,01% - < 0,1% ; très rare : < 0,01% ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent :

Infections urinaires

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent :

Douleurs tumorales1

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

Leucopénie

Affections du système immunitaire

Indéterminée :

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Hypercholestérolémie

Fréquent :

Anorexie, augmentation de lappétit

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dépression

Peu fréquent :

Anxiété (incluant nervosité), irritabilité

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalées, vertiges

Peu fréquent :

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésies (incluant paresthésie, hypoesthésie), trouble du goût, accident vasculaire cérébral

Affections oculaires

Peu fréquent :

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble

Affections cardiaques

Peu fréquent :

Palpitations1, tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation dun angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

Affections vasculaires

Très fréquent :

Bouffées de chaleur

Fréquent :

Hypertension

Peu fréquent :

Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes)

Rare :

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

Dyspnée, toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Nausées, dyspepsies1, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements

Peu fréquent :

Bouche sèche, stomatite1

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

Augmentation des enzymes hépatiques

Indéterminée :

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Hypersudation

Fréquent :

Alopécie, rash (incluant éruptions erythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme, et vésiculeuse), peau sèche

Peu fréquent :

Prurit, urticaire

Indéterminée :

Angioedème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent :

Arthralgies

Fréquent :

Myalgies, douleurs osseuses1, ostéoporose, fractures osseuses

Peu fréquent :

Arthrite

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Pollakiurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :

Saignement vaginal

Peu fréquent :

Pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleurs mammaires

Effets généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquents :

Fatigue (incluant asthénie, malaise)

Fréquent :

dème périphérique

Peu fréquent :

dème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre

Investigations

Fréquent :

Prise de poids

Peu fréquent :

Perte de poids

1 Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certainseffetsindésirablesontétérapportésàdesfréquencesnotablementdifférentesdanslecadre duntraitementadjuvant.Lestableauxci-dessousprésententdesinformationssurlesdifférences significativesobservéeslorsduntraitementpar létrozoleversustamoxifèneen monothérapieetlorsduntraitementséquentielparlétrozoleettamoxifène:

Tableau2 Traitementadjuvantparlétrozoleenmonothérapieversustamoxifèneen monothérapieévénementsindésirablesrapportésàunefréquence significativementdifférente

Létrozole, taux dincidence

Tamoxifène, taux dincidence

Fracture

10,1 % (13,8 %)

7,1 % (10,5 %)

Ostéoporose

5,1 % (5,1 %)

2,7 % (2,7 %)

Evénements thromboemboliques

2,1 % (2,9 %)

3,6 % (4,5 %)

Infarctus du myocarde

1,0 % (1,5 %)

0,5 % (1,0 %)

Hyperplasie de lendomètre / cancer de lendomètre

0,2 % (0,4 %)

2,3 % (2,9 %)

Remarque : Durée médiane de traitement : 60 mois. Evénements indésirables rapportés pendant la période de traitement plus 30 jours après larrêt du traitement.

Les pourcentages entre parenthèses indiquent les fréquences à tout moment après la randomisation, incluant la période après le traitement à létude. La durée médiane de suivi a été de 73 mois.

Tableau3 Traitementséquentielversuslétrozoleenmonothérapieévénements indésirablesrapportésàunefréquencesignificativementdifférente

Létrozole en monothérapie

Létrozole

->tamoxifène

Tamoxifène

->Létrozole

Fractures

9,9 %

7,6 %*

9,6 %

Hyperplasies de lendomètre

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Bouffées de chaleur

37,7 %

41,7 %**

43,9 %**

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Significativement inférieure avec létrozole en monothérapie

** Significativement supérieure avec létrozole en monothérapie

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant larrêt du traitement

Descriptiondecertainseffetsindésirables

Effetsindésirablescardiaques

Danslecadredutraitementadjuvant,enplusdesdonnéesprésentéesdansleTableau2,les événementsindésirablessuivantsontétérapportésrespectivementpourlétrozoleetle tamoxifène(duréedetraitementmédiane:60 moisplus30jours):angornécessitantuneintervention chirurgicale(1,0%versus1,0%),insuffisancecardiaque(1,1%versus0,6),hypertension(5,6% versus5,7%,accidentvasculairecérébral/accidentischémiquetransitoire(2,1%versus1,9%).

Danslecadreduneprolongationdutraitementadjuvant,respectivementpourlétrozole(duréemédianedetraitement:5ans)etleplacebo(duréemédianedetraitement:3ans)ontétérapportés: angor nécessitantuneinterventionchirurgicale(0,8%versus0,6),apparitionouaggravationdunangor(14%versus1,0),infarctusdu myocarde(1,0%versus0,7%),événement thromboembolique*0,9%versus0,3%),accidentvasculairecérébral/accidentischémiquetransitoire* (1,5%versus0,8).

Lesévènementsmarquésdun*ontétésignificativementdifférentsdanslesdeuxbrasdetraitement.

Effetsindésirablesosseux

SereporterauTableau2pourlesdonnéesconcernantlesévénementsindésirablesosseuxdansle cadreduntraitementadjuvant.

Danslecadreduneprolongationdutraitementadjuvant,lincidencedefracturesoudostéoporosea étésignificativementplusélevéechezlespatientestraitéesparlétrozole(fractures:10,4%, ostéoporose:12,2%)quechezlespatientesdubrasplacebo(respectivement5,8%et6,4%).La duréemédianedetraitementaétéde5anspourlétrozolecontre3anspourleplacebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas isolés de surdosage avec le létrozole ont été rapportés.

Aucun antidote spécifique pour le surdosage n'est connu. Le traitement doit être symptomatique et comprendre des mesures de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classepharmacothérapeutique:Inhibiteurs enzymatiques. Inhibiteur non-stéroïdien de laromatase (inhibiteur de la biosynthèse des estrogènes) ; agent anticancéreux

CodeATC:L02BG04.

Effetspharmacodynamiques

Léliminationdelastimulationdesestrogènesestuneconditionpréalableàuneréponsedelatumeur, lorsqueledéveloppementdutissutumoraldépenddelaprésencedesestrogènesetlorsquune hormonothérapieestinstituée.Chezlafemmeménopausée,laprincipalesourcedesestrogènesprovientdelactionduneenzyme,laromatase,surlesandrogènesdoriginesurrénalienne(principalement landrostènedioneetlatestostérone),quelletransformeenestroneetestradiol.Lasuppressiondela biosynthèsedesestrogènesauniveaudestissuspériphériquesetdutissutumorallui-mêmepeutdonc êtreobtenueparuneinhibitionspécifiquedelenzymearomatase.

Lelétrozoleestuninhibiteurnon-stéroïdiendelaromatase.Ilinhibelenzymearomataseen seliantde façoncompétitiveàlafractionhèmeducomplexecytochromeP450-aromatase,cequiprovoqueune réductiondelabiosynthèsedesestrogènesauniveaudetouslestissusoùcecomplexeestprésent.

Chezlafemmeménopauséeenbonnesanté,desdosesuniquesde0,1mg,0,5mget2,5mgde létrozolediminuentlesconcentrationssériquesdestroneetdestradiolderespectivement75%,78%et 78%,parrapportauxvaleursinitiales.Unesuppressionmaximaleestobtenueen48-78h.

Chezdespatientesménopauséesatteintesduncancerduseinaustadeavancé,desdosesquotidiennes de0,1mgà5 mgontdiminuélesconcentrationsplasmatiquesdestradiol,destroneetdesulfate destronede75-95%parrapportauxvaleursinitiales,cheztouteslespatientestraitées.Adesdoses supérieuresouégalesà0,5mg,laplupartdestauxdestroneetdesulfatedestronesesontsituéesau- dessousdelalimitededétectiondesméthodesdedosage,cequiindiquequunesuppression estrogéniqueplusmarquéeestobtenueaveccesdoses.Lasuppressionestrogéniquesestmaintenuetout aulongdutraitementchezlensembledecespatientes.

Linhibitiondelactiondelaromataseparlelétrozoleesthautementspécifique.Aucunesuppressionde lastéroïdogénèsesurrénaliennentéobservée.Aucunemodificationcliniquementpertinentedes concentrationsplasmatiquesdecortisol,daldostérone,de11-désoxycortisol,de17-hydroxy- progestéroneoudACTH,nidelactivitédelarénineplasmatiquenaétéobservéechezdespatientes ménopauséestraitéesparunedosequotidiennedelétrozolede0,1à5mg.Untestdestimulationpar lACTHréaliséaprès6et12semainesdetraitementpardesdosesquotidiennesde0,1mg;0,25mg; 0,5mg;1mg;2,5mg;et5 mgnamisenévidenceaucunediminutiondelaproductiondaldostérone oudecortisol.Decefait,aucunesupplémentationenglucocorticoïdesou minéralocorticoïdesnest nécessaire.

Aucunemodificationdesconcentrationsplasmatiquesdesandrogènes(androstènedioneettestostérone)naétéobservéechezdesfemmesménopauséesenbonnesantéaprèsdesdosesuniques de0,1mg;05mget2,5mgdelétrozole,demêmeaucunemodificationdesconcentrations plasmatiquesdandrostènedionenaétéobservéechezdespatientesménopauséestraitéespardes dosesquotidiennede0,1mgà5mg,cequiindiquequeleblocagedelabiosynthèsedesestrogènesne provoquepasdaccumulationdesprécurseursandrogèniques.LestauxplasmatiquesdeLHetdeFSH despatientestraitéesparlelétrozolenesontpasmodifiés,pasplusquelafonctionthyroïdienneévaluée pardosagedeT3,T4etTSH.

Traitementadjuvant

EtudeBIG198

LétudeBIG1-98étaituneétudemulticentrique,endoubleaveugle,danslaquelleplusde8000 patientesménopauséesayantuncancerduseinàunstadeprécoceavecdesrécepteurshormonaux positifsontétérandomiséesselonlundestraitementssuivants:A.tamoxifènependant5ans;B. létrozolependant5ans;C.tamoxifènependant2anssuividelétrozolependant 3ans;D.létrozolependant2anssuividutamoxifènependant3ans.

Lecritèreprincipaldévaluationdelétudeétaitlasurviesansmaladie(SSM); lescritèressecondaires d'évaluationdel'efficacitéétaientledélaidesurvenuedemétastasesàdistance(DMD),lasurviesans maladidistance(SSMD,lasurvieglobaleSG,lasurviesansmaladiesystémique(SSMS),le développementduncancerduseincontrolatéralinvasifetledélaidesurvenuedunerécidivedecancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de lanalyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

Analyse principale

Suivi médian de 26 mois

Suivi médian de 60 mois

Létrozole

Tamoxifène

HR 1

Létrozole

Tamoxifène

HR 1

N = 4003

N = 4007

(95 % IC)

N = 4003

N = 4007

(95 % IC)

P

P

Survie sans maladie (critère principal) événements (définition du protocole 2)

351

428

0,81 (0,70, 0,93) 0,003

585

664

0,86 (0,77, 0,96) 0,008

Survie globale (critère secondaire) Nombre de décès

166

192

0,86 (0,70, 1,06)

330

374

0,87 (0,75, 1,01)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre quun cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer

Résultats après une durée de suivi médian de 73 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

Lanalyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation à long terme de lefficacité de létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5.

Tableau 5 Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 73 mois (population en intention de traiter)

létrozole

Tamoxifène

Hazard ratio 1

Valeur P

N = 2463

N = 2459

(95 % IC)

Evénements de survie sans maladie (critère principal) 2

509

565

0,88 (0,78, 0,99)

0,03

Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire)

257

298

0,85 (0,72, 1,00)

0,045

Survie globale (critère secondaire) décès

303

343

0,87 (0,75, 1,02)

0,08

Analyse censurée de la survie sans maladie 3

509

543

0,85 (0,75, 0,96)

Analyse censurée de la survie globale 3

303

338

0,82 (0,70, 0,96)

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre quun cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer

3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole

Analysedestraitementsséquentiels(ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il na pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau6 Analysedestraitementsséquentielspourlasurviesansmaladieaveclelétrozole commetraitementhormonalinitialpopulationd'analysedestraitements séquentielsdepuislechangementdetraitement)

N

Nombre d'événements 1

Hazard ratio 2

(97,5 % intervalle de confiance)

Modèle de Cox

Valeur P

[Létrozole →]Tamoxifène

1460

160

0,92

(0,72, 1,17)

0,42

Létrozole

1463

178

1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans

2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Lescomparaisonsparpairesdesanalysesdestraitementsséquentielsdepuislarandomisationnont montréaucunedifférencesignificativeentermesdesurviesansmaladie,desurvieglobale,desurvie sansmaladiesystémiqueoudesurviesansmétastasesàdistance(Tableau7).

Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)

LétrozoleTamoxifène

Létrozole

Nombre de patientes

1540

1546

Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)

236

248

Hazard ratio 1 (99 % IC)

0,96 (0,76, 1,21)

Létrozole Tamoxifène

Tamoxifène2

Nombre de patientes

1540

1548

Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)

236

269

Hazard ratio 1 (99 % IC)

0,87 (0,69, 1,09)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 624 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005

EtudeD2407

LétudeD2407estuneétudedesécuritépost-AMMmulticentrique,randomiséeenouvert,visantà comparerleseffetsdutraitementadjuvantparlelétrozoleetletamoxifènesurladensitéminérale osseuse(DMO)etleprofillipidiquesérique.Autotal,262patientesontétérandomiséespour recevoirlelétrozolependant5ansouletamoxifènependant2anspuislelétrozolependant3ans.

À24 mois,onaobservéunedifférencestatistiquementsignificativesurlecritèreprincipal dévaluation:laDMOauniveaudurachislombaire(L2-L4)a montréunediminutionmédianede 4,1%danslebraslétrozolecontreuneaugmentationmédianede03%danslebrastamoxifène.

AucunepatienteavecuneDMOinitialenormalenadéveloppédostéoporosependantles2ansde traitementet1seulepatienteavecuneostéopénieinitiale(Tscorede-1,9)adéveloppéune ostéoporoseaucoursdelapériodedetraitement(évaluationparrevuecentrale).

LesrésultatsdelaDMOauniveaudelahanchetotaleontétécomparablesàceuxdurachislombaire, maismoinsmarqués.

Ilnapasétéobservédedifférencesignificativeentrelestraitementsencequiconcernelincidencede fractures : 15%danslebraslétrozoleet17%danslebrastamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusquau 24ème mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps dévaluation.

Prolongationdutraitementadjuvant(MA-17)

Aucoursduneétudemulticentrique,randomisée,endoubleaveugle,contrôléeversusplacebo(MA-17),plusde5100femmesménopauséesatteintesduncancerduseinprimitifavecdesrécepteurs positifsouinconnuset ayantterminéuntraitementadjuvantparletamoxifène(4,5à6ans)ontété randomiséespourrecevoirsoitlétrozolesoitunplacebopendant5ans.

Lecritèreprincipaldévaluationétaitlasurviesansmaladie,définiecommeledélaientrela randomisationetlasurvenuederécidiveloco-régionale,demétastasesàdistanceoudecancerdu seincontrolatéral.

Lapremièreanalyseintermédiaireprévue,menéeaprèsunsuivimédiand'environ28mois(25%des patientesayantétésuiviespendantaumoins38 mois),amontréquelétrozoleavait significativementréduitlerisquederécidiveducancerduseinde42%encomparaisonavecle placebo(HR0,58;95%IC0,45,0,76;P=0,00003).Lebénéficeenfaveurdulétrozoleaétéobservé quelquesoitlestatutganglionnaire.Ilnyapaseudedifférencesignificativeentermesdesurvie globale:(létrozole51décès;placebo62;RR0,82;ICà95%0,56,1,19).

Parconséquent,laveugleaétélevéaprèslapremièreanalyseintermédiaireetlétudeaété poursuivieenouvert;lespatientesdubrasplaceboontétéautoriséesàpasserautraitementpar létrozolependantuneduréeallantjusquà5ans.Plusde60%despatienteséligibles(en rémissionlorsdelalevéedelinsu)ontchoisiderecevoirlétrozole.Lanalysefinalea inclus1551femmespasséesduplaceboàlétrozoleaprèsuneduréemédianede31mois (intervalle12à106mois)suivantlafindutraitementadjuvantparletamoxifène.Laduréemédiane de traitementparlétrozoleaprèslechangementdetraitementaétéde 40 mois.

L'analysefinaleconduiteaprèsun suivimédiande 62moisaconfirmélaréductionsignificativedu risquede récidivedu cancerdu seinaveclétrozole.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale population en intention de traiter modifiée)

Suivi médian 28 mois

Suivi médian 62 mois

Létrozole

Placebo N = 2586

HR (95 % IC)2

Létrozole

Placebo

HR1 (95 % IC)2

N = 2582

Valeur P

N= 2582

N = 2586

Valeur P

Survie sans maladie

Evénements3

92 (3,6 %)

155 (6,0 %)

0,58

(0,45, 0,76)

0,00003

209 (8,1 %)

286 (11,1 %)

0,75

(0,63, 0,89)

Taux de survie sans maladie à 4 ans

94,4 %

89,8 %

94,4 %

91,4 %

Survie sans maladie3, incluant les décès de toute cause

Evénements

122 (4,7 %)

193 (7,5 %)

0,62 (0,49, 0,78)

344

(13,3 %)

402

(15,5 %)

0,89 (0,77, 1,03)

Taux de survie sans maladie à 5 ans

90,5 %

80,8 %

88,8 %

86,7 %

Métastases à distance

Evénements

57 (2,2 %)

93 (3,6 %)

0,61

(0,44, 0,84)

142

(5,5 %)

169

(6,5 %)

0,88

(0,70, 1,10)

Survie globale

Décès

51 (2,0 %)

62 (2,4 %)

0,82

(0,56, 1,19)

236 (9,1 %)

232 (9,0 %)

1,13

(0,95, 1,36)

Décès 4

- -

- -

- -

2365 (9,1 %)

170 6 (6,6 %)

0,78

(0,64, 0,96)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

1 Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement - c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.

2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral.

4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.

5 Suivi médian de 62 mois.

6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

DanslasousétudedelétudeMA-17surladensitéminéraleosseuse,aucoursdelaquelleune supplémentationconcomitanteencalciumetvitamineDétaitadministrée,lesdiminutionsdelaDMO parrapportauxvaleursinitialesontétéplusimportantesaveclétrozolequavecleplacebo. La seuledifférencestatistiquementsignificativeaétéobservéeà2ansetconcernaitlaDMOà la hanche totale(diminutionmédianede3,8%aveclelétrozoleversus2,0%avecleplacebo).

Danslasous-étudedelétudeMA-17surleprofillipidique,ilnyapaseudedifférences significativesentrelelétrozoleetleplacebosurletauxdecholestéroltotalousurlesdifférentes fractionslipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il na pas été observé de différences significatives entre les traitements sur le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur lun des scores de domaine de léchelle SF-36. Selon léchelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation estrogénique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitementnéoadjuvant

Uneétudeendoubleaveugle(P024)aétémenéechez337femmesménopauséesatteintesduncancer duseinquiontétérandomiséespourrecevoirlétrozole2,5mgpendant4moisoule tamoxifènependant4 mois.Audébutdelétude,touteslespatientesprésentaientdestumeursde stadeT2-T4c,N0-2,M0,ER+et/ouPgR+etaucunepatientenétaitcandidateàunechirurgie mammaireconservatrice.Surlabasedelévaluationclinique,letauxderéponseobjectiveaétéde 55%danslebraslétrozoleversus36%danslebrastamoxifène(P <0,001).Cerésultata étérégulièrementconfirméparléchographie(létrozole35%versustamoxifène25%, P=0,04)etlamammographie(létrozole34%versustamoxifène16%,P<0,001).Autotal, unechirurgiemammaireconservatriceaétépratiquéechez45%despatientesdubraslétrozoleversus35%despatientesdubrastamoxifène(P=0,02).Pendantlapériodedetraitement préopératoirede4mois,lévaluationcliniqueamontréuneprogressiondelamaladiechez12%des patientestraitéesparlétrozoleet17%despatientestraitéesparletamoxifène.

Traitementdepremièreintention

Unessaicliniquecontrôléendoubleaveugleacomparélétrozole(létrozole)2,5mgetle tamoxifène20 mgentraitementdepremièreintentionchezdesfemmesménopauséesatteintesdun cancerduseinàunstadeavancé.Chez907patientes,lelétrozoleaétésupérieurautamoxifèneen termededuréedesurviesansprogression(critèreprincipal),deréponseobjective,detempsjusquà échecdutraitementetdebénéficeclinique.

LesrésultatsobtenussontdécritsdansleTableau9:

Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois

Variable

Statistique

Létrozole

Tamoxifène

n=453

n=454

Durée de survie sans progression

Médiane

9,4 mois

6,0 mois

(95 % IC pour la médiane)

(8,9 ; 11,6 mois)

(5,4 ; 6,3 mois)

Hazard ratio

0,72

(95 % IC pour le Hazard ratio)

(0,62 ; 0,83)

P

<0,0001

Réponse objective (RC + RP)

(RC + RP)

145 (32 %)

95 (21 %)

(95 % IC pour le taux)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

Odds ratio

1,78

(95 % IC pour odds ratio)

(1,32 ; 2,40)

P

0,0002

Laduréedesurviesansprogressionaétésignificativementpluslongueetletauxderéponse significativementplusélevépourlelétrozolequunehormonothérapieadjuvanteparanti-estrogèneait été administréeounon.Laduréedesurviesansprogressionaétésignificativementpluslonguepourle létrozolequelquesoitlesitedela maladie.Laduréedesurviemédianesansprogressionaétéde 12,1moispourlétrozoleetde6,4moispourletamoxifènechezlespatientesayantune atteintedestissusmousuniquementetlamédianeétaitde8,3moispourlétrozoleet 4,6moispourletamoxifènechezlespatientesayantdesmétastasesviscérales.

Dansleprotocoledelétudeilétaitprévudeproposerauxpatientesenprogressionsoitdefaireen cross-over(changerdetraitementpourrecevoirlautrehormonothérapie),soitdesortirdelétude.

Environ50%despatientesontparticipéaucross-over,quia durépratiquement36 mois.Letemps médianducross-overétaitde17 moispourlespatientestraitéesparlétrozolesuividu tamoxifèneetde13 moispourlespatientestraitéespardutamoxifènesuividelétrozole.

Letraitementdepremièreligneparlétrozolechezlespatientesayantuncancerduseinàun stadeavancéapermisdobtenirunesurvieglobalemédianede34moiscomparéeà30moisavecle tamoxifène(logranktestp=0,53,nonsignificatif).Labsencedunavantagedelétrozolesurla surviepourraitsexpliquerparledesigndelétudeencross-over.

Traitementdesecondeintention

Deuxessaiscliniquescontrôlésontétéréaliséscomparantdeuxdosesdelétrozole(0,5mget2,5mg), respectivement,à lacétatedemégestroletàlaminoglutéthimidechezdesfemmesménopauséesayant uncancerduseinavancépréalablementtraitéesparanti-estrogènes.

Laduréedesurviesansprogressionnapasétéstatistiquementdifférenteentrelelétrozole2,5mget lacétatedemégestrol(p=0,07).Desdifférencesstatistiquementsignificativesontétéobservéesen faveurdulétrozole2,5mgcomparéàlacétatedemégestrolentermedetauxderéponsetumorale objectiveglobale(24%versus16%,P=0,04)etentermedetempsjusquàéchecdutraitement (p=0,04.Lasurvieglobalenapasétésignificativementdifférenteentreles2bras(p=0,2).

Danslasecondeétude,ladifférencedetauxderéponseentrelelétrozole2,5mget laminoglutéthimidenapasétéstatistiquementsignificative(p=0,06).Lelétrozole2,5mgaété statistiquementsupérieuràlaminoglutéthimideentermedesurviesansprogression(p= 0,008),de surviejusquàéchecdutraitement(p = 0,003)etdesurvieglobale(p=0,002).

Cancerduseinmasculin

Lutilisation de létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein na pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Lelétrozoleestrapidementetcomplètementabsorbéparletubedigestif(biodisponibilitémoyenne absolue:99,9%).Lingestiondalimentsdiminuelégèrementlavitessedabsorption(tmaxmédian: 1heureàjeunversus2heuresenpostprandial;etCmaxmoyenne: 12920,3nmol/làjeunversus 98,718,6nmol/lenpostprandial)maisnemodifiepasledegrédabsorptionASC).Ceteffet mineur surlavitessedabsorptionétantconsidérécommenonpertinentsurleplanclinique,lelétrozolepeut doncêtreprissanstenircomptedelheuredesrepas.

Distribution

Laliaisondulétrozoleauxprotéinesplasmatiquesestde60%environetconcerneprincipalement lalbumine(55).Laconcentrationdulétrozoleauniveaudeshématiesreprésente80%environde laconcentrationplasmatique.Aprèsadministrationde2,5mgdelétrozoleradiomarquéau14C,environ 82%delaradioactivitéplasmatiquecorrespondentauproduitinchangé.Lexpositionsystémiqueaux métabolitesestdoncfaible.Ladistributiontissulairedulétrozoleestrapideetimportante.Sonvolume apparentdedistributionà létatdéquilibreestdenviron187047l/kg.

Biotransformation

Laclairancemétaboliqueenun métabolitecarbinoldépourvudactionpharmacologiqueestlaprincipalevoiedéliminationdulétrozole(Clm=2,1l/h)maiselleestrelativementlentecomparéeaufluxsanguinhépatique(environ90lh).Lesisoenzymes3A4et2A6du cytochromeP450sesontavéréscapablesde transformerlelétrozoleencemétabolite.Laformationdemétabolitesmineursnonidentifiés,ainsique lexcrétionrénaleetfécaledirectenejouentquunrôlemineurdansléliminationglobaledulétrozole. Dansles2semainesquiontsuiviladministrationde25mgdelétrozoleradiomarquéau14Càdes volontairesménopauséesenbonnesanté,88,2 7,6%delaradioactivitéontétéretrouvésdansles urines et3,80,9%danslesfèces.Au moins75%delaradioactivitéretrouvésdanslesurinessur216 heures(84,7 78%deladose)ontétéattribuésauglucuroconjugdu métabolitecarbinol,environ9%àdeuxmétabolitesnonidentifiéset6%aulétrozoleinchangé.

Lademi-viedéliminationterminaleapparenteauniveauduplasmaestdenviron2 jours.Aprèsune administrationquotidiennede2,5mg,lestauxdéquilibresontatteintsen2à6 semaines.Alétat déquilibre,lesconcentrationsplasmatiquessontenviron7 foissupérieuresauxconcentrationsmesurées aprèsunedoseuniquede2,5mg,etsontenviron1,5à2foissupérieuresauxvaleursàlétatdéquilibre estiméesàpartirdesconcentrationsmesuréesaprèsunedoseunique,cequiindiqueunelégère non-linéaritédelapharmacocinétiquedulétrozoleencasdadministrationquotidienneàladosede2,5 mg.Lestauxdéquilibreétantconstantsdansletemps,onpeutconclureàlabsencedaccumulation continuedulétrozole.

Populationsspéciales

Patientesâgées

Lâgenaeuaucuneffetsurlapharmacocinétiquedulétrozole.

Insuffisancerénale

Lorsduneétudemenéeauprèsde19volontairesprésentantdiversdegrésdefonctionrénale(clairance de lacréatininedes24heuresallantde9à116ml/min),aucuneffetnaétéretrouvésurla pharmacocinétiquedulétrozoleaprèsladministrationdunedoseuniquede2,5mg.

Insuffisancehépatique

Lors dune étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de lASC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child- Pugh score B) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude ayant comparé la pharmacocinétique de létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints dune cirrhose du foie avec insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh score C), à des volontaires sains (N=8), lASC et la demi-vie ont augmenté respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi Létrozole devra être administré avec précaution chez les patientes atteintes dinsuffisance hépatique sévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Denombreusesétudesdesécuritéprécliniquesontétémenéeschezlesespècesanimaleshabituelles, sansmettreenévidencedetoxicitégénéraleouvis-à-visdorganescibles.

Lelétrozoleaprésentéunfaibledegrédetoxicitéaiguëchezlesrongeursexposésàdesdosesatteignant2000mg/kg.Chezlechien,lelétrozoleaprovoquédessignesdetoxicimodéréeà ladosede100mg/kg.

Lorsdétudesdetoxicitéparadministrationrépétéemenéeschezleratetlechiensurdespériodes allantjusquà12 mois,lesprincipauxrésultatsobservésontpuêtreattribuésàlaction pharmacologiqueduproduit.Ladosedénuéedeffetindésirableaétéde0,3mg/kgpourlesdeux espèces.

Lesétudesinvitroetinvivodupotentielmutagènedu létrozolenontmisenévidenceaucune génotoxicité.

Lorsduneétudedecarcinogénicitéde104semaineschezlerat,aucunetumeurimputableau traitementnaétéobservéechezlesratsmâles.Chezlesratsfemelles,unemoindreincidencede tumeursmammairesbénigneset malignesaétéobservéeavectouteslesdosesdelétrozole.

Lelétrozolesestmontréembryotoxiqueetftotoxiqueaprèsadministrationoralededoses cliniquementpertinenteschezdesrateset deslapinesgestantes.Chezlesratesportantdesftus vivants,ilaétéobservéuneaugmentationdelincidencede malformationsftales,incluanttête bombéeetfusiondesvertèbrescervicales/centrales.Ilnapasétéobservédaugmentationde lincidencedemalformationsftaleschezlelapin.Onnesaitpassicelaétaituneconséquence indirectedespropriétéspharmacologiques(inhibitiondelasynthèsedstrogènes)ouuneffetdirect du médicament(voirrubriques4.3et 4.6).

Lesobservationsprécliniquessesontlimitéesàcellesprévisibles,liéesàleffetpharmacologiquedu produit,etconstituentleseulproblèmedetoléranceextrapolableàlhomme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, glycolate sodique d'amidon, stéarate de magnésium, dioxyde de silice colloïdale.

Pelliculage

OPADRY jaune (03F32518): Macrogol (PEG 8000), talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

10,14, 28, 30, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·491 405-6 ou 34009 491 405 6 5: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·491 406-2 ou 34009 491 406 2 6: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·491 407-9 ou 34009 491 407 9 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·491 408-5 ou 34009 491 408 5 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

·577 526-6 ou 34009 577 526 6 8: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 18/01/2016

Dénomination du médicament

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Létrozole

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Quest-ce que LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé et comment agit-il ?

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé contient une substance active appelée létrozole. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de laromatase. Cest un traitement hormonal (ou « endocrinien ») du cancer du sein. La prolifération du cancer du sein est souvent stimulée par les oestrogènes, qui sont des hormones sexuelles féminines. LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé diminue le taux doestrogènes en inhibant une enzyme (« aromatase ») impliquée dans la synthèse doestrogènes et pourrait ainsi empêcher la croissance des cancers du sein qui ont besoin doestrogènes pour se développer. En conséquence, la prolifération et/ou lextension des cellules tumorales à dautres parties de lorganisme est ralentie ou arrêtée.

Indications thérapeutiques

Dans quel cas Letrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé est-il utilisé

Letrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour traiter le cancer du sein chez les femmes ménopausées, cest-à-dire qui nont plus de règles.

Létrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour prévenir les récidives de cancer du sein. Il peut être utilisé en traitement de première intention lorsquune chirurgie immédiate nest pas adéquate ou il peut être utilisé en traitement de première intention après une chirurgie mammaire ou après cinq ans de traitement par le tamoxifène. Létrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé est également utilisé pour empêcher la tumeur de sétendre à dautres parties du corps chez les patientes atteintes dun cancer du sein à un stade avancé.

Si vous avez des questions sur la manière dont Létrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, demandez plus dinformations à votre médecin.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Respectez attentivement lintégralité des instructions du médecin. Celles-ci peuvent être différentes des informations générales présentées dans cette notice.

Si votre médecin vous a informé dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique au létrozole ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),

·si vous avez toujours vos règles, cest-à-dire si vous nêtes pas encore ménopausée,

·si vous êtes enceinte,

·si vous allaitez.

Si vous présentez lune de ces conditions, ne prenez pas ce médicament et parlez-en à votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Létrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé

·si vous présentez une maladie rénale sévère,

·si vous présentez une maladie hépatique sévère,

·si vous présentez des antécédents dostéoporose ou de fractures osseuses (voir également rubrique 3 « Surveillance du traitement par Létrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé »).

Si vous présentez lune de ces conditions, parlez-en à votre médecin. Votre médecin la prendra en compte pendant votre traitement par Létrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé.

Enfants et adolescents (en dessous de 18 ans)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez lenfant ou ladolescente.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Ce médicament peut être utilisé chez les patientes âgées de 65 ans et plus, à la même dose que pour les autres adultes.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et Létrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains autres médicaments peuvent être affectés par Létrozole Zentiva. Ils peuvent également, à leur tour, modifier laction de Létrozole Zentiva.

Interactions avec les aliments et les boissons

Prise de LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et des boissons:

Les aliments et les boissons n'affectent pas le létrozole.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous ne pouvez prendre Létrozole ZENTIVA que si vous êtes ménopausée. Toutefois, votre médecin pourra discuter avec vous de la nécessité dutiliser une contraception efficace, sachant que vous pourriez encore être en âge de procréer pendant le traitement par Létrozole ZENTIVA.

Létrozole ZENTIVA est contre-indiqué en cas de grossesse ou dallaitement, car cela pourrait être nocif pour votre enfant.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des vertiges, une fatigue, une somnolence ou une sensation de malaise général, ne conduisez pas et n'utilisez aucun outil ou machine jusqu'à ce que vous vous sentiez de nouveau bien.

Liste des excipients à effet notoire

Létrozole Zentiva 2,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose habituelle est un comprimé de LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé par jour. Prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé à la même heure chaque jour vous aidera à ne pas oublier de prendre votre comprimé.

Le comprimé doit être avalé entier avec un verre deau ou un autre liquide, au cours ou en dehors des repas.

Combien de temps prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Continuez à prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé chaque jour aussi longtemps que votre médecin la prescrit. Vous pourrez peut-être le prendre pendant plusieurs mois ou même plusieurs années. Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé, parlez-en à votre médecin.

Surveillance pendant le traitement par LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Vous ne devez prendre ce médicament que sous surveillance médicale stricte. Votre médecin surveillera régulièrement votre état de santé pour déterminer si le traitement à leffet attendu.

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé peut provoquer un amincissement des os ou une perte osseuse (ostéoporose) du fait de la diminution des oestrogènes dans lorganisme. Votre médecin pourra décider de mesurer votre densité osseuse (une façon de surveiller lostéoporose) avant, pendant et après le traitement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû

Si vous avez pris trop de LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé, ou si une autre personne a pris accidentellement vos comprimés, demandez immédiatement conseil à votre médecin ou dans un hôpital. Montrez-leur la plaquette de comprimés. Un traitement médical pourrait être nécessaire.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Si vous vous rendez compte de votre oubli à un intervalle proche de la prise de votre dose suivante (par exemple 2 ou 3 heures avant celle-ci), ne prenez pas la dose que vous avez oubliée et prenez la dose suivante au moment habituel.

Sinon, prenez la dose dès que vous vous rendez compte de votre oubli et prenez ensuite le prochain comprimé comme dhabitude.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Vous ne devez pas arrêter de prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé, même si vous vous sentez mieux, sauf si votre médecin vous le demande. Voir également la rubrique ci-dessus « Combien de temps prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ».

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La plupart des effets indésirables sont dintensité légère à modérée et disparaissent généralement après quelques jours à quelques semaines de traitement.

Certains dentre eux, tels que les bouffées de chaleur, la perte de cheveux ou les saignements vaginaux, peuvent être dus au manque dstrogènes dans lorganisme.

Ne soyez pas alarmée par cette liste deffets indésirables éventuels. Il est possible que vous nen présentiez aucun.

Certains effets indésirables peuvent être graves :

Rares ou peu fréquents (cest-dire quils peuvent concerner 1 à 100 patientes sur 10 000) :

·faiblesse, paralysie ou perte de sensibilité dans toute partie du corps (plus particulièrement les bras ou les jambes), perte de coordination, nausées ou difficultés délocution ou à respirer (signes de troubles cérébraux, par exemple daccident vasculaire cérébral) ;

·douleur thoracique oppressante soudaine (signe de troubles cardiaques) ;

·difficultés à respirer, douleur thoracique, évanouissements, accélération du rythme cardiaque, coloration bleuâtre de la peau ou douleur soudaine dans un bras, une jambe ou un pied (signes dune possible formation dun caillot sanguin) ;

·gonflement et rougeur le long dune veine qui est très sensible et éventuellement douloureuse au toucher ;

·forte fièvre, frissons ou aphtes buccaux dus à des infections (manque de globules blancs) ;

·troubles de vision sévères persistants.

Si vous présentez lun des effets ci-dessus, informez immédiatement votre médecin.

Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous présentez lun des effets indésirables au cours de votre traitement par LETROZOLE ZENTIVA :

·gonflement du visage et du cou (signes dune réaction allergique) ;

·yeux et peau jaune, nausées, perte dappétit, urines foncées (signes dhépatite) ;

·éruption, rougeur de la peau, cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, peau qui pèle, fièvre (signes de troubles de la peau).

Certains effets indésirables sont très fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner plus de 10 patientes sur 100.

·bouffées de chaleur ;

·augmentation du taux de cholestérol (hypercholestérolémie) ;

·Fatigue ;

·transpiration excessive ;

·douleurs osseuses et articulaires (arthralgies).

Si vous ressentez un des effets mentionnées et quil vous parait grave, veuillez en informer votre médecin.

Certains effets indésirables sont fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner 1 à 10 patientes sur 100.

·éruption cutanée ;

·maux de tête ;

·vertiges ;

·malaises (sensation générale de ne pas se sentir bien) ;

·troubles digestifs, tels que nausées, vomissements, indigestion, constipation, diarrhées ;

·augmentation ou perte de lappétit ;

·douleurs musculaires ;

·douleurs osseuses ;

·amincissement des os ou fragilisation osseuse (ostéoporose) pouvant entraîner dans certains cas des fractures osseuses (voir également rubrique 2, « Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé») ;

·gonflement des bras, des mains, des pieds ou des chevilles (dème) ;

·dépression ;

·prise de poids ;

·perte de cheveux ;

·augmentation de la pression artérielle (hypertension) ;

·douleurs abdominales ;

·peau sèche ;

·saignement vaginal.

Si vous ressentez un des effets mentionnés et quil vous paraît grave, veuillez en informer votre médecin.

Dautres effets indésirables sont peu fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner 1 à 10 patientes sur 1 000

·troubles nerveux, tels quanxiété, nervosité, irritabilité, assoupissement, troubles de la mémoire, somnolence, insomnie ;

·altération des sensations, notamment du toucher ;

·troubles oculaires, tels que vision trouble, irritation oculaire ;

·palpitations, accélération du rythme cardiaque, problèmes cardiaques (évènements cardiaques ischémiques) ;

·troubles cutanés, tels que démangeaisons (urticaire) ;

·pertes ou sécheresse vaginale ;

·raideur articulaire (arthrite) ;

·douleurs du sein ;

·fièvre ;

·soif, altération du goût, bouche sèche ;

·sécheresse des muqueuses ;

·perte de poids ;

·infection urinaire, augmentation de la fréquence des émissions durines ;

·toux ;

·augmentation du taux des enzymes hépatiques ;

·douleurs tumorales ;

·dème généralisé.

Si vous ressentez un des effets mentionnés et quil vous parait grave, veuillez en informer votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser le létrozole après la date de péremption mentionnée sur la plaquette thermoformée et la boîte.

Les deux premiers numéros indiquent le mois et les quatre derniers numéros indiquent l'année. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est: le létrozole. Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de létrozole.

Les autres composants sont: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, glycolate d'amidon de sodium, stéarate de magnésium, dioxyde de silice colloïdale.

Les éléments du pelliculage sont: macrogol, talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé est un comprimé pelliculé rond de couleur jaune, portant l'inscription en creux L900 sur une face et 2.5 sur l'autre.

Ce médicament est disponible en boîte de 10, 14, 28, 30 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Exploitant

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant

SYNTHON BV

MICROWEG 22

6545 CM NIJMEGEN

PAYS BAS

ou

SYNTHON HISPANIA S.L

CASTELLO 1 - POLIGONO LAS SALINAS

08830 SANT BOI DE LIOBREGAT

BARCELONE

ESPAGNE

ou

ROTTENDORF PHARMA GMBH

OSTENFELDER STRASSE 51-61

59320 ENNIGERLOH

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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