LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 11/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Létrozole ...... 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 65 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, jaune, rond, biconvexe, gravé « LET1 » sur une face et sans inscription sur lautre face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle), ayant été préalablement traitée par anti-estrogènes.

Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie nest pas adaptée et que la chirurgie immédiate nest pas indiquée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE RANBAXY est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE RANBAXY doit être poursuivi jusquà progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE RANBAXY doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusquà rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE RANBAXY peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin dobtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient darrêter le traitement par LETROZOLE RANBAXY, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

Lutilisation de LETROZOLE RANBAXY nest pas recommandée chez les enfants et les adolescents. La sécurité et lefficacité de LETROZOLE RANBAXY chez les enfants et adolescents jusquà 17 ans nont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE RANBAXY n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il nexiste pas de données suffisantes pour les cas dinsuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE RANBAXY nest nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il nexiste pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite simpose chez ces patientes (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode dadministration

LETROZOLE RANBAXY doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas doubli dune dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt quelle sen aperçoit. Toutefois, sil est presque lheure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de ladministration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de lexposition systémique proportionnellement plus importante que laugmentation de la dose a été observée (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Pré-ménopause.

·Grossesse (voir rubrique 4.6).

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou destradiol doivent être mesurés avant d'instaurer le traitement par LETROZOLE RANBAXY. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE RANBAXY.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes avant l'administration de LETROZOLE RANBAXY.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

Effet osseux

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque élevé d'ostéoporose devront avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Autres mises en garde

Ladministration concomitante de LETROZOLE RANBAXY avec le tamoxifène, avec dautres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer laction pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450, na pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. Leffet des inhibiteurs puissants du CYP450 nest pas connu.

A ce jour, il ny a pas de données cliniques concernant lutilisation du létrozole en association avec des strogènes ou dautres agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuer laction pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré que ladministration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait une diminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole. Lassociation concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec dautres anti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de l'isoenzyme 2A6 cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme 2C19, cependant la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée en cas dadministration concomitante du létrozole avec des médicaments dont lélimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la marge thérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femme en péri-ménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE RANBAXY ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par létrozole, le médecin doit discuter dune contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés danomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), LETROZOLE RANBAXY peut provoquer des malformations graves lorsquil est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

LETROZOLE RANBAXY est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE RANBAXY est contre-indiqué pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Laction pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse dstrogènes par inhibition de laromatase. Chez les femmes non ménopausées, linhibition de la synthèse dstrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). Laugmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

LETROZOLE RANBAXY na quune influence mineure sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozole et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusquà près dun tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec le létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébro-vasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent : ≥ 10%, fréquent : ≥ 1% - < 10%, peu fréquent : ≥ 0,1% - < 1%, rare : ≥ 0,01% - < 0,1%, très rare : < 0,01%, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent:

Infections urinaires.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent:

Douleurs tumorales1

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent:

Leucopénie.

Affections du système immunitaire

Indéterminée :

Réaction anaphylactique

Trouble du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Hypercholestérolémie

Fréquent:

Anorexie, augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques

Fréquent:

Dépression.

Peu fréquent:

Anxiété (incluant nervosité), irritabilité.

Affections du système nerveux

Fréquent:

Céphalées, vertiges.

Peu fréquent:

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (incluant paresthésie et hypoesthésie), trouble du goût, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien.

Affections oculaires

Peu fréquent:

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble.

Affections cardiaques

Peu fréquent:

Palpitations1, tachycardie, évènements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation dun angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

Affections vasculaires

Très fréquent :

Bouffées de chaleur

Fréquent:

Hypertension

Peu fréquent:

Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes)

Rare:

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral.

Affections respiratoire, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent:

Dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquent:

Nausées, dyspepsie1, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements

Peu fréquent:

Bouche sèche, stomatite1

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent:

Augmentation des enzymes hépatiques

Indéterminée :

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent:

Hypersudation.

Fréquent:

Alopécie, rash (incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme et vésiculeuse), peau sèche

Peu fréquent:

Prurit, urticaire.

Indéterminée :

Angidème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent:

Arthralgies.

Fréquent:

Myalgies, douleurs osseuses1, ostéoporose, fractures osseuses.

Peu fréquent:

Indéterminé :

Arthrite.

Doigt à ressaut.

Affections du rein des voies urinaires

Peu fréquent:

Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent:

Saignement vaginal

Peu fréquent:

Pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleurs mammaires.

Effets généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent:

Fatigue (incluant asthénie, malaise).

Fréquent:

dème périphérique.

Peu fréquent:

dème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre

Investigations

Fréquent:

Prise de poids.

Peu fréquent:

Perte de poids.

1 Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre dun traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors dun traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors dun traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène.

Tableau 2 : Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole, taux dincidence

Tamoxifène, taux dincidence

N = 2448

N = 2447

Pendant le traitement (durée médiane 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane 8 ans)

Pendant le traitement (durée médiane 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane 8 ans)

Fracture

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Ostéoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Evénements thromboemboliques

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Infarctus du myocarde

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Hyperplasie de lendomètre/ cancer de lendomètre

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Remarque : la mention « pendant le traitement » inclut les 30 jours suivant la dernière prise. La mention « à tout moment » inclut la période de suivi après la fin ou larrêt du traitement à létude.

Les différences ont été établies à partir des rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

Tableau 3 : Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole en monothérapie

Létrozole

-> tamoxifène

Tamoxifène

-> Létrozole

N = 1535

N = 1527

N = 1541

5 ans

2 ans 3 ans

2 ans 3 ans

Fractures

10,0 %

7,7 %

9,7 %

Hyperplasie de lendomètre

0,7 %

3,4 %

1,7 %

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %

40,8 %

Bouffées de chaleur

37,6 %

41,7 %

43,9 %

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %

12,7 %

* Significativement inférieure avec le létrozole en monothérapie

** Significativement supérieure avec le létrozole en monothérapie

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant larrêt du traitement

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre dune prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour le létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés: angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation dun angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les évènements marqué dun * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événements indésirables osseux dans le cadre dun traitement adjuvant.

Dans le cadre dune prolongation du traitement adjuvant, lincidence de fractures ou dostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées parle létrozole(fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour le létrozolecontre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec le létrozole.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Traitements endocriniens. Antagonistes hormonaux et agents apparentés : inhibiteur de laromatase, code ATC : L02BG04

Effets pharmacodynamiques

L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75 %, 78 % et 78 % par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 -95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se sont situées au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition de l'action de l'aromatase par le létrozole est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique, n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg; et 5 mg n'a mis en évidence aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) na été observée chez des femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentrations plasmatiques d'androstènedione n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgèniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon l'un des traitements suivants: A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère principal dévaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de lanalyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4: Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

Analyse principale

Suivi médian de 26 mois

Suivi médian de 60 mois

Létrozole

Tamoxifène

HR 1

Létrozole

Tamoxifène

HR 1

N = 4003

N = 4007

(95 % IC)

N = 4003

N = 4007

(95 % IC)

P

P

Survie sans maladie (critère principal) événements (définition du protocole 2)

351

428

0,81 (0,70 ; 0,93) 0,003

585

664

0,86 (0,77 ; 0,96) 0,008

Survie globale (critère secondaire) Nombre de décès

166

192

0,86 (0,70 ; 1,06)

330

374

0,87 (0,75 ; 1,01)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre quun cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer

Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

Lanalyse des bras de traitement en monothérapie (MAA - Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation à long terme de lefficacité de létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5.

Tableau 5: Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population en intention de traiter)

Létrozole

N = 2463

Tamoxifène

N = 2459

Hazard ratio 1

(95 % IC)

Valeur P

Evénements de survie sans maladie (critère principal) 2

626

698

0,87 (0,78, 0,97)

0,01

Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire)

301

342

0,86 (0,72, 1,01)

0,06

Survie globale (critère secondaire) décès

393

436

0,89 (0,77, 1,02)

0,08

Analyse censurée de la survie sans maladie 3

626

649

0,83 (0,74, 0,92)

Analyse censurée de la survie globale 3

393

419

0,81 (0,70, 0,93)

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre quun cancer du sein, décès de toute causesans antécédent de cancer.

3Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole.

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il na pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau 6 : Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)

N

Nombre d'événements 1

Hazard ratio 2

(97,5 % intervalle de confiance)

Modèle de Cox

Valeur P

[Létrozole →]Tamoxifène

1460

254

1,03

(0,84, 1,26)

0,72

Létrozole

1464

249

1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans.

2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie.

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation nont montré aucune différence significative en termes de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou de survie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau 7 : Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)

Létrozole → Tamoxifène

Létrozole

Nombre de patientes

1540

1546

Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)

330

319

Hazard ratio1(99 % IC)

1,04 (0,85, 1,27)

Létrozole → Tamoxifène

Tamoxifène2

Nombre de patientes

1540

1548

Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)

330

353

Hazard ratio1(99 % IC)

0,92 (0,75, 1,12)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005

Etude D2407

Létude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il na pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne lincidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusquau 24ème mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps dévaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au cours dune étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus, et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole soit un placebo pendant 5 ans.

Le critère principal dévaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive loco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il ny a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, laveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et létude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par létrozole pendant une durée allant jusquà 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de linsu) ont choisi de recevoir du létrozole. Lanalyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo au létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de traitement a été de 40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec létrozole.

Tableau 8 : Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

Suivi médian 28 mois1

Suivi médian 62 mois

Létrozole

N = 2582

Placebo

N = 2586

HR (95 % IC)2

Valeur P

Létrozole

N = 2582

Placebo

N = 2586

HR (95 % IC)2

Valeur P

Survie sans maladie3

Evénements

92 (3,6 %)

155

(6,0 %)

0,58

(0,45, 0,76)

0,00003

209

(8,1 %)

286

(11,1 %)

0,75

(0,63, 0,89)

Taux de survie sans maladie à 4 ans

94,4 %

89,8 %

94,4 %

91,4 %

Survie sans maladie3, incluant les décès de toute cause

Evénements

122 (4,7 %)

193 (7,5 %)

0,62 (0,49, 0,78)

344 (13,3 %)

402 (15,5 %)

0,89 (0,77, 1,03)

Taux de survie sans maladie à 5 ans

90,5 %

80,8 %

88,8 %

86,7 %

Métastases à distance

Evénements

57 (2,2 %)

93 (3,6 %)

0,61

(0,44, 0,84)

142

(5,5 %)

169

(6,5 %)

0,88

(0,70, 1,10)

Survie globale

Décès4

51 (2,0 %)

62 (2,4 %)

0,82

(0,56, 1,19)

236 (9,1 %)

232 (9,0 %)

1,13

(0,95, 1,36)

Décès4

- -

- -

- -

2365 (9,1 %)

1706 (6,6 %)

0,78

(0,64, 0,96)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

1Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement - c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.

2Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

3Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral.

4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.

5 Suivi médian de 62 mois.

6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

Dans la sous-étude de létude MA-17 sur la densité minérale osseuse, au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes avec le létrozole quavec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été observée à 2 ans et concernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).

Dans la sous-étude de létude MA-17 sur le profil lipidique, il ny a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il na pas été observé de différences significatives entre les traitements sur le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur lun des scores de domaine de léchelle SF-36. Selon léchelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation estrogénique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes dun cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois. Au début de létude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente nétait candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de lévaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras du létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par léchographie (létrozole 35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, lévaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par le létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole est supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Résultats du suivi médian de 32 mois

Variable

Statistique

Létrozole n = 453

Tamoxifène n = 454

Durée de survie sans progression

Médiane

9,4 mois

6,0 mois

(95 % IC pour la médiane)

(8,9; 11,6 mois)

(5,4; 6,3 mois)

Hazard ratio

0,72

(95 % IC pour le Hazard ratio)

(0,62; 0,83)

P

<0,0001

Réponse objective (RC + RP)

(RC + RP)

145 (32 %)

95 (21 %)

(95 % IC pour le taux)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

Odds ratio

1,78

(95 % IC pour odds ratio)

(1,32; 2,40)

P

0,0002

La durée de survie sans progression était significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole quune hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mois pour le létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes avec des métastases viscérales.

Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de faire en cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement 36 mois. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par le létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p = 0,53, non significatif).L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude en cross-over.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé préalablement traité par anti-estrogènes.

La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différente entre létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en terme de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'a pas été significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et laminoglutéthimide n'a pas été statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

Cancer du sein masculin

Lutilisation de létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein na pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue: 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (tmax médian: 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne: 129 20,3 nmol/l à jeun versus 98,7 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 0,47 l/kg.

Biotransformation

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Clm = 2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

Elimination

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 à 4 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.

Linéarité/non-linéarité

On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après administration par voie orale de doses uniques allant jusquà 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors de ladministration quotidienne de doses allant jusquà 1,0 mg (intervalle posologique de 0,1 à 5 mg). Après administration dune dose unique de 30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de lASC légèrement supérieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cette sur-proportionnalité des valeurs de lASC par rapport à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus délimination métabolique. Létat déquilibre des concentrations est atteint après 1 ou 2 mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations spéciales

Patientes âgées

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg. En plus de cette étude évaluant linfluence de linsuffisance rénale sur la pharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans létude AR/BC2 : de 19 à 187 ml/min ; intervalle dans létude AR/BC3 : de 10 à 180 ml/min] na pas été corrélée de manière statistiquement significative avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à létat déquilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dans le traitement de seconde intention du cancer du sein métastatique nont pas mis en évidence deffet indésirable du létrozole sur la ClCr ni de détérioration de la fonction rénale.

Pour cette raison, aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale (ClCr > 10 ml/min). Les informations disponibles chez les patientes atteintes ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 10 ml/min) sont très limitées.

Insuffisance hépatique

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude ayant comparé la pharmacocinétique de létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie avec insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh), à des volontaires sains (N = 8), l'ASC et la demi-vie ont augmenté respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi, le létrozole devra être administré avec précaution chez les patientes atteintes dinsuffisance hépatique sévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité générale ou vis-à-vis d'organes cibles.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration répétée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique du produit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.

Ladministration par voie orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi quune augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucune tumeur liée au traitement na été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de lincidence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozole étudiées. Lapparition de ces tumeurs est considérée comme liée à linhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourrait être due à laugmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux destrogènes circulants.

Le létrozole sest montré embryotoxique et foetotoxique après administration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et des lapines gestantes. Chez les rates portant des foetus vivants, il a été observé une augmentation de lincidence de malformations foetales, incluant tête bombée et fusion des vertèbres cervicales/centrales. Il na pas été observé daugmentation de lincidence de malformations foetales chez le lapin. On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse destrogènes) ou un effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles, liées à l'effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problème de tolérance extrapolable à l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau : Lactose monohydraté, hypromellose, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E572), silice colloïdale anhydre (E551).

Pelliculage : Opadry jaune 03F52007 (hypromellose, oxyde de fer jaune (E 172), macrogol 6000, dioxyde de titane (E 171), talc).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

7, 10, 14, 28, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 415 539 5 0: 7 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 415 540 3 2: 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 415 542 6 1: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 415 543 2 2: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 415 544 9 0: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

·34009 579 427 5 5: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation: 7 avril 2011.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

18 Décembre 2015.

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 11/03/2016

Dénomination du médicament

LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé

Létrozole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant <de prendre> <d'utiliser> LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment <prendre> <utiliser> LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : <{code}>

<Sans objet.>

<Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous sentez moins bien <après {nombre de jours}>.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

<Ne prenez> <Nutilisez> jamais LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé :

·<si vous êtes allergique (hypersensible) à la (aux) Létrozole ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6>.

·<si>

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin <ou> <,> <pharmacien> ou <votre infirmier/ère> avant <de prendre> <dutiliser> LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé.

Enfants <et adolescents>

<Sans objet.>

Autres médicaments et LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé

<Informez votre <médecin> <ou> <pharmacien> si vous <prenez> <utilisez>, avez récemment <pris> <utilisé> ou pourriez <prendre> <utiliser> tout autre médicament.>

LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé avec <des aliments><et><,><boissons><et><de lalcool>

<Sans objet.>

Grossesse <et> <,> allaitement <et fertilité>

<Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre < médecin> <ou> <pharmacien> avant de prendre ce médicament.>

Sportifs

<Sans objet.>

Conduite de véhicules et utilisation de machines

<Sans objet.>

LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé contient <{nommer le/les excipient (s)}>

<Sans objet.>

3. COMMENT PRENDRE LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

<Veillez à toujours <prendre> <utiliser> ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin <ou pharmacien>. Vérifiez auprès de <votre médecin> <ou> <pharmacien> en cas de doute.>

<La dose recommandée est de>

<Veillez à toujours <prendre> <utiliser> ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre <médecin> <,> <ou> <pharmacien> ou <infirmier/ère>. Vérifiez auprès de <votre médecin> <ou> <,> <pharmacien> ou <infirmier/ère> en cas de doute.>

<La dose recommandée est de>

<Utilisation chez les enfants <et les adolescents>>

<La barre de cassure nest là que pour faciliter la prise du comprimé si vous éprouvez des difficultés à lavaler en entier.>

<Le comprimé peut être divisé en doses égales.>

<La barre de cassure nest pas destinée à briser le comprimé.>

<Si vous avez <pris> <utilisé> plus de LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :>

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

<Sans objet.>

Si vous oubliez <de prendre> <dutiliser> LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé :

<Ne prenez pas de dose double pour compenser <le comprimé><la dose><la dose simple><> que vous avez oublié de prendre ;>

<Sans objet.>

Si vous arrêtez <de prendre> <dutiliser> LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé :

<Sans objet.>

<Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations <à votre médecin> <,> <à votre pharmacien> <ou à votre infirmier/ère>.>

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

<Effets indésirables supplémentaires chez les enfants <et les adolescents>>

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à <votre médecin> <ou> <,> <votre pharmacien> <ou à votre infirmier/ère>. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur <létiquette> <lemballage> <le flacon> <> <après {abréviation utilisée pour la date dexpiration}.> <La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois>

< {Durée de conservation après reconstitution, dilution ou ouverture}>

<Nutilisez pas ce médicament si vous remarquez {description de signes visibles de détérioration}.>

<Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.>

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé  Retour en haut de la page

·La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

{...... }

·L(es) autre(s) composant(s) <excipient(s)> est (sont) :

Quest-ce que LETROZOLE RANBAXY 2,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

<Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.>

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

TITUNOM

TITUADRESSE1

TITUADRESSE2

TITUCPVILLE

<TITUPAYS>

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EXPNOM

EXPADRESSE1

EXPADRESSE2

EXPCPVILLE

<EXPPAYS>

[ou <Non déclaré / à déclarer ultérieurement>]

Fabricant  Retour en haut de la page

FABLIBNOM

FABLIBADRESSE1

FABLIBADRESSE2

FABLIBCPVILLE

<FABLIBPAYS>

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

[dans le cas des MRP et DCP]

<Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.>

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

[dans le cas des PN]

<Sans objet.>

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  Retour en haut de la page

<Sans objet.>

<Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie <quen raison de la rareté de cette maladie> <que pour des raisons scientifiques> <que pour des raisons éthiques> il est impossible dobtenir des informations complètes sur ce médicament.

LANSM réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament et si nécessaire cette notice sera mise à jour.>

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

<Il existe aussi des liens vers dautres sites concernant les maladies rares et leur traitement.>

<Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:>

<Conseil déducation sanitaire : >

<Livret patient :>

<Programme de prévention de la grossesse :>

<Carnet de suivi :>

<Sans objet.>

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Source : ANSM

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