LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 11/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Léflunomide .......... 10,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients : chaque comprimé pelliculé contient 19,80 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, blanc, rond, biconvexe dun diamètre denviron 6,1 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le léflunomide est indiqué chez ladulte :

·dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru deffets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route dun traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs deffets indésirables, même longtemps après larrêt du léflunomide.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Lalanine aminotransférase (ALAT) ou sérum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :

·avant le début du traitement par le léflunomide,

·toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et

·ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).

Posologie

·Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. Lomission de la dose de charge peut diminuer le risque de survenue deffets indésirables (voir rubrique 5.1). La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la gravité (activité) de la maladie.

Leffet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut saméliorer par la suite jusquà 4 à 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique nest recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

LEFLUNOMIDE MYLAN est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance dans larthropathie idiopathique juvénile nayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Administration

Les comprimés de LEFLUNOMIDE MYLAN doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.

Publicité
4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients mentionnées à la rubrique 6.1.

·Patients présentant une insuffisance hépatique.

·Patients ayant un état dimmunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.

·Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique

·Patients souffrant dinfections graves (voir rubrique 4.4).

·Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de lexpérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.

·Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.

·Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/l (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.

Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Ladministration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) nest pas souhaitable.

Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après larrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cette procédure délimination peut être répétée en fonction de létat clinique du patient. Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.

Réactions hépatiques

Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas datteintes hépatiques sévères, y compris des cas dévolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. Dautres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.

Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.

En cas délévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les semaines. Si lélévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT sélèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée. Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après larrêt du traitement par le léflunomide, jusquà ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé déviter de consommer de lalcool au cours dun traitement par le léflunomide. Le A 77 1726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de A 77 1726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. LEFLUNOMIDE MYLAN est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Réactions hématologiques

En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.

Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque dinsuffisance médullaire, le risque danomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques du A 771726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, LEFLUNOMIDE MYLAN et tout traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure de washout du léflunomide doit être débutée.

Associations avec dautres traitements

Lutilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels dor administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, lazathioprine ou dautres immunosuppresseurs (à lexception du méthotrexate, voir rubrique 4.5), na pas été étudiée à ce jour. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple : hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) nest pas souhaitable.

Une attention particulière est nécessaire lorsque le léflunomide est administré avec des médicaments, autres que les AINS, également métabolisés par CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phencoumarone et le tolbutamide.

Remplacement par dautres traitements

Le léflunomide persistant longtemps dans lorganisme, son remplacement par un autre traitement de fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer la procédure de washout (voir ci-dessous) peut présenter des risques additifs, même longtemps après larrêt du léflunomide (par exemple : interaction pharmacocinétique, toxicité spécifique dorgane).

De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires ; aussi, linstauration dun traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.

Réactions cutanées

En cas de stomatite ulcéreuse, ladministration de léflunomide doit être arrêtée.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès quune réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, LEFLUNOMIDE MYLAN et tout autre traitement associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas. Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le psoriasis pustuleux et laggravation de psoriasis ont été rapportés après lutilisation de léflunomide.

Larrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie du patient et de ses antécédents

Infections

Les traitements à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et énergique. En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire dinterrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de washout, décrite ci-dessous.

De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi dautres immunosuppresseurs.

Les patients ayant une réaction positive à la tuberculine doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactivation dune tuberculose.

Réactions respiratoires

Des cas datteinte pulmonaire interstitielle ont été rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8).

Latteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours du traitement.

La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif darrêt de traitement et de mise en uvre dinvestigations appropriées.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide. La plupart des patients se sont améliorés après l'arrêt de léflunomide. Toutefois, il existe une importante variabilité dans lévolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que dautres ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par léflunomide développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par léflunomide et l'instauration de la procédure de washout doivent être envisagé (voir rubrique 4.4).

Pression artérielle

La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon régulière.

Procréation (recommandations chez lhomme)

Les patients masculins devront être prévenus dune possible toxicité foetale transmise par le père. Il convient dassurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.

Il nexiste pas de données spécifiques sur le risque de toxicité foetale dorigine masculine. Il na pas été conduit détude spécifique chez lanimal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager dinterrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.

Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai dau moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période dattente dau moins 3 mois, le risque de toxicité foetale est très faible.

Procédure de washout

Soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, ou par administration de 50 g de charbon activé en poudre, 4 fois par jour. La durée dune procédure de washout complète est habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les études dinteractions ont été réalisées chez les adultes.

Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante de produits hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après ladministration de ces produits sans qu'il y ait eu entre temps de période de washout (voir aussi la conduite à tenir en cas dassociation à dautres traitements, rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.

Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant lassociation du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu.

Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 dentre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.

Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique na été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine).

Il est recommandé aux patients traités par le léflunomide déviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé en poudre, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux plasmatiques de lA 771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également la rubrique 5). Le mécanisme implique vraisemblablement linterruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue dune dialyse gastro-intestinale de lA 771726.

Si le patient est déjà traité par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par corticoïdes, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.

Les enzymes impliquées dans le métabolisme du léflunomide et de ses métabolites ne sont pas connues de manière précise. Une étude dinteraction in vivo avec la cimétidine (un inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) na pas mis en évidence dinteraction significative. Après administration dune dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de lA 771726 ont été augmentés denviron 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause nest pas clairement expliqué.

Les études in vitro ont montré que le A 771726 inhibe lactivité du cytochrome P 4502C9 (CYP2C9). Au cours des études cliniques, aucun problème de tolérance na été constaté en cas dadministration conjointe dAINS et du léflunomide métabolisés par CYP2C9. Une attention particulière est nécessaire lorsque le léflunomide est administré avec des médicaments, autres que les AINS, également métabolisés par CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phencoumarone et le tolbutamide.

Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 μg déthinylestradiol, aucune réduction de lactivité contraceptive de la pilule na été observée, et la pharmacocinétique de lA 771726 est demeurée dans les limites attendues.

Vaccinations

Aucune donnée clinique sur lefficacité et la sécurité des vaccinations au cours dun traitement par le léflunomide nest disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas recommandées. La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant denvisager une vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement par le léflunomide.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

LEFLUNOMIDE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période dattente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après l'arrêt du traitement (voir "période de washout" ci-dessous).

Les patientes doivent être informées quen cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse en cours.

Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès quon constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le foetus. Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse alors quelles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide dau plus 3 semaines après la conception, et ayant suivi une procédure délimination du métabolite actif, aucune différence significative (p=0,13) na été observée dans le taux danomalies structurelles majeur (5,4%) en comparaison avec les autres groupes (4,2% dans le groupe malade correspondant [n=108] et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n=78]).

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, lune des modalités suivantes est recommandée, afin de sassurer que le foetus nest pas exposé à des concentrations toxiques du A77 1726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/l) :

Période dattente

Les concentrations plasmatiques du A77 1726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/l pendant une durée prolongée. On peut sattendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/l, environ 2 ans après larrêt du traitement par léflunomide. Après une période dattente de 2 ans, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.

Ensuite, les taux plasmatiques du A 77 1726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai dau moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/l, le risque tératogène est négligeable.

Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de lautorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).

Procédure de washout

Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :

·Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours.

·Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.

Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle dau moins 14 jours et on respectera une période dattente dun mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et la grossesse.

Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité dune période dattente de 2 ans après larrêt du traitement avant denvisager une grossesse. Si une période denviron 2 ans sous contraception fiable nest pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.

La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer labsorption des oestrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir quune telle contraception soit efficace durant la période de washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé dutiliser une autre méthode contraceptive.

Allaitement

Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes allaitantes ne doivent pas être traitées par léflunomide.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La survenue d'effets secondaires tels que des étourdissements pourrait altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir convenablement. Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou dutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables rapportés fréquemment avec le léflunomide sont : augmentation modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutannée, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques modérées et élévation des paramètres hépatiques transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Rares : infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.

Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi lincidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes).

Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : leucopénie (avec leucocytes > 2 G/l).

Peu fréquents : anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/l).

Rares : pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec leucocytes < 2 G/l), eosinophilie.

Très rares : agranulocytose.

Lutilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré deffets hématologiques.

Affections du système immunitaire

Fréquents : réactions allergiques modérées.

Très rares : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents : augmentation de la CPK.

Peu fréquents : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie.

Rares : augmentation de la LDH.

Fréquence indéterminée : hypo-uricémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquents : anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquents : céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathie périphérique.

Affections cardiaques

Fréquents : augmentation modérée de la pression artérielle.

Rares : hypertension artérielle sévère.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles), pouvant être fatale.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales.

Peu fréquents: perturbations du goût.

Très rares : pancréatites.

Affections hépato-biliaires

Fréquents : élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine].

Rares : hépatite, ictère/cholestase.

Très rares : atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être dévolution fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée.

Peu fréquents : urticaire.

Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe.

Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents : ténosynovite.

Peu fréquents : rupture tendineuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée: insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de la concentration du sperme en spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté

via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusquà 5 fois la dose journalière recommandée de LEFLUNOMIDE MYLAN, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable na été rapporté. Les effets indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide : douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.

Conduite à tenir

En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé dadministrer de la colestyramine ou du charbon activé pour accélérer lélimination. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux plasmatiques de lA 771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.

L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A 771726 de 37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures. Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.

Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide, nest pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA13.

Pharmacologie humaine

Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde possédant des propriétés antiprolifératives.

Pharmacologie animale

Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies autoimmunes et en transplantation, principalement sil est administré en phase de sensibilisation. Il présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans les modèles animaux, le léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il était administré à la phase précoce de progression de la maladie. In vivo, il est rapidement et presque totalement métabolisé en A 771726, actif in vitro, et que l'on suppose être le responsable de leffet thérapeutique.

Mode d'action

Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe lenzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) et a une action anti-prolifératrice.

Polyarthrite rhumatoïde

Lefficacité de LEFLUNOMIDE MYLAN dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 études contrôlées (1 de phase II et 3 de phase III). Létude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur 402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sous placebo (n = 102), léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/j (n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.

Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçu une dose initiale de 100 mg pendant 3 jours. Létude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, et traités par léflunomide 20 mg/j (n = 133), sulfasalazine 2 g/j (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée du traitement était de 6 mois.

Létude MN303 était une poursuite facultative de létude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide versus sulfasalazine. Létude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, 12 traités par léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusquà 15 mg/semaine (n = 498). Une supplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez 10 % des patients. La durée du traitement était de 12 mois.

Létude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/j (n = 182), méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusquà 15 mg/semaine (n = 182) ou placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu des folates à la dose de 1 mg deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois.

Le léflunomide à la dose journalière dau moins 10 mg (10 à 25 mg dans létude YU203, 20 mg dans létude MN301 et US301) a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés versus placebo. Le taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) dans létude YU203 était de 27,7 % pour le placebo, 31,9 % pour léflunomide 5 mg, 50,5 % pour léflunomide 10 mg et 54,5 % pour léflunomide 25 mg/j. Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pour léflunomide 20 mg/j versus placebo étaient respectivement de 54,6 % versus 28,6 % (étude MN301), et 49,4 % versus 26,3 % (étude US301). Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sous léflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étude MN302) et 49,4 % (étude US301), comparé à 53,8 % (étude MN301/303) chez les patients sous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et 43,9 % (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans létude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans létude US301, aucune différence significative na été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères principaux defficacité. Aucune différence na été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine (étude MN301). Leffet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et 6 mois et se poursuit tout au long du traitement.

Une étude randomisée de non infériorité, en double-aveugle, en groupes parallèles, a comparé l'efficacité relative de deux doses journalières d'entretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg. Les résultats indiquent que la dose d'entretien à 20 mg/jour a été plus efficace et que la dose d'entretien à 10 mg/jour a été mieux tolérée.

Population pédiatrique

Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de charge et dentretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : < 20 kg, entre 20 et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥ 30 %) (p = 0,02). Chez les patients répondeurs, lamélioration a été maintenue pendant 48 semaines (voir rubrique 4.2).

Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (voir rubrique 5.2). Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.

Etudes post-marketing

Une étude randomisée a évalué le taux de réponse en termes d'efficacité clinique chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante, naïfs de traitement de fond anti-rhumatismal (n=121), qui ont reçu 20 mg ou 100 mg de léflunomide dans deux groupes parallèles, pendant la période initiale de trois jours en double aveugle. La période initiale a été suivie par une période dentretien en ouvert de trois mois, pendant laquelle les deux groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucun bénéfice global supplémentaire n'a été observé dans la population étudiée avec lutilisation de la dose de charge. Les données de tolérance obtenues pour les deux groupes de traitement étaient en accord avec le profil de tolérance connu du léflunomide, cependant l'incidence deffets indésirables gastro-intestinaux et délévation des enzymes hépatiques tend à être plus élevée chez les patients ayant reçu la dose de charge de 100 mg de léflunomide.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A 771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans dautres études, des taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux plasmatiques de lordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était le A 771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de lactivité in vivo de LEFLUNOMIDE MYLAN.

Absorption

Les données sur lexcrétion obtenues dans létude avec le léflunomide radiomarqué montrent quau moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques de A 771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre 1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial. Du fait de la demi-vie très longue du A 771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à léquilibre du A 771726. En labsence dune dose de charge, on estime quune période denviron 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour atteindre les concentrations à léquilibre. Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques du A 771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et 25 mg. Dans ces études, leffet clinique sest révélé étroitement lié aux taux plasmatiques dA 771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique moyenne du A 771726 à léquilibre est denviron 35 μg/ml. Les taux déquilibre plasmatique après doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.

Distribution

Dans le plasma humain, le A 771726 est lié de façon importante aux protéines (à lalbumine). La fraction non liée de lA 771726 est de 0,62 %. La liaison de lA 771726 est linéaire pour les concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de lA 771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou dinsuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de lA 771726 est susceptible dentraîner un déplacement dautres médicaments à forte liaison protéique. Les études dinteraction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées in vitro avec la warfarine à des concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, nont toutefois montré aucune interaction.

Des études similaires ont montré que libuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas le A 771726, alors que la fraction non liée de lA 771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. Le A 771726 a déplacé libuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces molécules na été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément nindique que ces effets aient une signification clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, le A 771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (denviron 11 litres). Il ny a pas de capture préférentielle par les érythrocytes.

Biotransformation

Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A 771726) et en plusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A 771726 et la métabolisation par la suite de lA 771726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études dinteraction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine (inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, quin vivo, les enzymes CYP ne sont que faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

Elimination

Lélimination de lA 771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente denviron 31 ml/h. La demi-vie délimination chez les patients est denviron 2 semaines. Après administration dune dose de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles, probablement par excrétion biliaire, et dans les urines.

Le A 771726 était toujours détectable dans les urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires ont été les dérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de lacide oxanilique de lA 771726. Le principal composant fécal a été lA 771726.

Chez lhomme, il a été montré que ladministration dune suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de lélimination de lA 771726 et une diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à linterruption du cycle entérohépatique.

Insuffisant rénal

Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3 patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques du A 771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les volontaires sains. Une élimination plus rapide du A 771726 a été observée chez les patients hémodialysés qui nétait pas due à lextraction du produit dans le dialysat.

Insuffisant hépatique

Aucune donnée nest disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A 771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles dêtre affectés par un dysfonctionnement hépatique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de lA771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats dune analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤ 40 kg ont une concentration plasmatique de lA771726 (concentration à létat déquilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a été évalué par des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Une administration orale répétée de léflunomide à la souris sur une période allant jusquà 3 mois, chez le rat et le chien jusquà 6 mois et chez le singe jusquà 1 mois, a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode daction du produit (inhibition de la synthèse de lADN).

Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ou de Howell-Jolly ont été observés. Dautres effets observés sur le coeur, le foie, la cornée, et lappareil respiratoire pourraient être expliqués par des infections dues à limmunosuppression. La toxicité chez les animaux a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines. Le léflunomide nétait pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4- trifluorométhylaniline) sest avéré clastogénique et mutagène in vitro, sans information suffisante permettant de se prononcer sur cet effet potentiel in vivo.

Le léflunomide na fait preuve daucun potentiel carcinogène lors dune étude de carcinogénicité chez le rat. Lors dune étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à laction immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendante, dadénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur lutilisation clinique du léflunomide est incertaine.

Le léflunomide ne sest pas avéré antigénique dans les modèles animaux. Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux doses thérapeutiques humaines et il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins dans les études de toxicité à dose répétée. La fertilité na pas été réduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, povidone, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry II white OY-LS-28908 (lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), hypromellose 15 cP, macrogol 4000, hypromellose 3 cP, hypromellose 50 cP).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PA/Aluminium/PVC/Aluminium/Aluminium).

30 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée unitaire (PA/Aluminium/PVC/Aluminium/

Aluminium).

30 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à vis contenant un déshydratant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 Allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·220 846-6 ou 34009 220 846 6 4 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PA/Aluminium/ PVC/Aluminium/Aluminium).

·220 847-2 ou 34009 220 847 2 5 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée unitaire (PA/Aluminium/ PVC/Aluminium/Aluminium).

·220 848-9 ou 34009 220 848 9 3 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale. Liste I.

Surveillance médicale nécessaire pendant le traitement.

Prescription réservée aux spécialistes et services de médecine interne.

Prescription réservée aux spécialistes et services de rhumatologie.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

source: ANSM - Mis à jour le : 11/12/2013

Dénomination du médicament

LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

Léflunomide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

3. Comment prendre LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

LEFLUNOMIDE MYLAN appartient à un groupe de médicaments appelés médicaments antirhumatismaux. Il contient la substance active léflunomide.

Indications thérapeutiques

LEFLUNOMIDE MYLAN est utilisé chez ladulte pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active.

Les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde comprennent inflammation des articulations, gonflement, difficulté à se déplacer et douleur. Les autres symptômes qui affectent le corps dans sa globalité comprennent perte d'appétit, fièvre, perte d'énergie et anémie (manque de globules rouges).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants :

·si vous avez déjà présenté une réaction allergique au léflunomide (notamment une réaction cutanée grave, souvent accompagnée de fièvre, de douleur aux articulations, de plaques rouges cutanées ou cloques comme un syndrome de Steven-Johnson) ou à lun des autres composants contenu dans ce médicament (mentionnées à la rubrique 6).

·si vous avez un problème de foie,

·si vous avez une insuffisance rénale modérée à sévère,

·si vous une sévère diminution des protéines dans le sang (hypoprotéinémie),

·si vous souffrez dune maladie qui diminue vos défenses immunitaires, (par exemple SIDA),

·si vous avez une anomalie de moelle osseuse, ou si vous avez un nombre faible de globules rouges ou blancs dans le sang ou un nombre de plaquettes sanguines diminué,

·si vous présentez une infection grave,

·si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre LEFLUNOMIDE MYLAN:

·si vous avez déjà eu la tuberculose (maladie des poumons)

·si vous êtes un homme désireux davoir un enfant, LEFLUNOMIDE MYLAN est susceptible de causer des malformations chez le nouveau-né.

Pour réduire ce risque, les hommes désireux davoir un enfant doivent contacter leur médecin, qui pourra leur conseiller darrêter LEFLUNOMIDE MYLAN et de prendre certains médicaments pour accélérer son élimination. Un examen biologique devra ensuite être effectué afin de confirmer que LEFLUNOMIDE MYLAN est suffisamment éliminé. Il faudra alors attendre au moins 3 mois avant de procréer.

LEFLUNOMIDE MYLAN peut occasionnellement être à lorigine de problèmes sanguins, de foie ou de poumons. Il peut aussi causer des réactions allergiques ou augmenter le risque dinfection sévère. Pour plus dinformation, veuillez lire la rubrique 4 (« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

Votre médecin procèdera à des examens sanguins à intervalles réguliers, avant et durant le traitement avec LEFLUNOMIDE MYLAN, afin de surveiller vos cellules sanguines et votre foie. Votre médecin contrôlera aussi votre pression artérielle régulièrement car LEFLUNOMIDE MYLAN peut être à lorigine daugmentation de la pression artérielle.

Il est déconseillé dutiliser LEFLUNOMIDE MYLAN chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et LEFLUNOMIDE MYLAN

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ceci est particulièrement important si vous prenez :

· dautres médicaments habituellement prescrits dans la polyarthrite rhumatoïde [comme les antipaludéens (par exemple chloroquine et hydroxychloroquine), les sels dor par voie intramusculaire ou orale, la D-pénicillamine, lazathioprine et dautres immunosuppresseurs (par exemple le méthotrexate) car leur association nest pas souhaitable,

· de la colestyramine (utilisée pour traiter les taux élevés de lipides) ou du charbon activé (utilisé dans le traitement de la diarrhée) réduisent tous deux la quantité de LEFLUNOMIDE MYLAN absorbée par lorganisme et peuvent par conséquent réduire son effet thérapeutique,

· de la phénytoïne (utilisée pour traiter lépilepsie), de la warfarine ou de la phencoumarone (anticoagulants), du tolbutamide (utilisé pour traiter le diabète de type 2), car ces médicaments pourraient augmenter le risque de survenue deffets indésirables.

Si vous prenez déjà un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) et/ou des corticoïdes, vous pouvez continuer à les prendre après avoir débuté LEFLUNOMIDE MYLAN.

Vaccins

Si vous devez être vacciné, parlez-en à votre médecin. Une vaccination par des vaccins vivants atténués ne devrait pas être réalisée pendant le traitement par LEFLUNOMIDE MYLAN et pendant un certain temps après larrêt du traitement.

Interactions avec les aliments et les boissons

LEFLUNOMIDE MYLAN avec des aliments, boissons et de l'alcool

LEFLUNOMIDE MYLAN peut être pris pendant et en dehors des repas.

Il est déconseillé de boire de lalcool au cours dun traitement par LEFLUNOMIDE MYLAN ; la prise dalcool en même temps que LEFLUNOMIDE MYLAN peut nuire à votre foie.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas LEFLUNOMIDE MYLAN si vous êtes enceinte. Les femmes en âge de procréer nutilisant pas de méthode contraceptive fiable ne doivent pas prendre LEFLUNOMIDE MYLAN.

Si vous envisagez de débuter une grossesse après larrêt du traitement par LEFLUNOMIDE MYLAN, il est important den avertir votre médecin ; après larrêt du traitement par LEFLUNOMIDE MYLAN, il vous faudra attendre 2 ans mais ce délai peut être réduit à quelques semaines en prenant certains médicaments qui accélèrent lélimination de LEFLUNOMIDE MYLAN.

Dans tous les cas, un examen biologique devra confirmer que LEFLUNOMIDE MYLAN a été suffisamment éliminé de votre organisme et vous devez attendre encore au moins 1 mois avant de débuter une grossesse.

Pour de plus amples informations sur les tests de laboratoire, contactez votre médecin.

Si vous pensez être enceinte pendant le traitement par LEFLUNOMIDE MYLAN ou dans les 2 ans après larrêt du traitement (par exemple en cas de retard menstruel), vous devez en avertir immédiatement votre médecin pour faire pratiquer un test de grossesse ; si le test confirme que vous êtes enceinte, votre médecin peut vous proposer, dès le premier retard de règles, de commencer un traitement qui permet daccélérer lélimination de LEFLUNOMIDE MYLAN. Ce traitement peut permettre de diminuer le risque pour le devenir de lenfant.

Ne prenez pas LEFLUNOMIDE MYLAN si vous allaitez votre enfant, car le léflunomide passe dans le lait maternel.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

LEFLUNOMIDE MYLAN peut être à lorigine détourdissements qui pourraient diminuer votre capacité à vous concentrer et à réagir. Ne conduisez pas de véhicules, ou nutilisez pas de machines si vous sentez que votre capacité à vous concentrer et à réagir est diminuée.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé :

LEFLUNOMIDE MYLAN contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La dose initiale habituelle de LEFLUNOMIDE MYLAN est de 1 comprimé à 100 mg, une fois par jour, pendant les trois premiers jours. Par la suite, la plupart des patients ont besoin de :

·Pour la polyarthrite rhumatoïde : 10 ou 20 mg de LEFLUNOMIDE MYLAN par jour, selon la gravité de la maladie.

Avalez les comprimés entiers avec un verre deau.

Il pourrait se passer 4 semaines ou plus avant que vous ne commenciez à sentir une amélioration de votre état. Certains patients peuvent même continuer à ressentir une amélioration au-delà de 4 à 6 mois de traitement.

Vous devrez prendre LEFLUNOMIDE MYLAN normalement pendant une période prolongée.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Si vous avez pris plus de comprimés de LEFLUNOMIDE MYLAN que vous ne deviez, contactez votre médecin habituel ou un autre médecin. Si possible, emmenez vos comprimés ou votre flacon avec vous pour les montrer au médecin.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez, à moins que lheure de la dose suivante ne soit proche. Ne doublez pas la dose suivante pour compenser la dose omise.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez votre traitement et prévenez immédiatement votre médecin :

·si vous ressentez une sensation de faiblesse, détourdissement ou si vous avez des difficultés à respirer, car ces symptômes peuvent être le signe dune réaction allergique grave,

·si vous développez un rash (éruption cutanée) ou des lésions des muqueuses (par exemple aphtes dans la bouche), car cela peut indiquer le développement de réactions graves de la peau ou des muqueuses pouvant quelquefois mettre en jeu le pronostic vital (Syndrome de Stevens- Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe).

Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez :

·pâleur, fatigue, tendance accrue aux ecchymoses, qui peuvent suggérer lexistence de perturbations sanguines liées à un déséquilibre entre les différents types de cellules constituant le sang,

·fatigue, douleurs abdominales ou jaunisse (coloration jaune des yeux ou de la peau), qui peuvent traduire des affections graves telles quinsuffisance hépatique dévolution parfois fatale,

·des symptômes évocateurs dinfection tels que fièvre, mal de gorge ou toux, car LEFLUNOMIDE MYLAN peut augmenter le risque de développer une infection sévère, pouvant mettre le pronostic vital en danger,

·une toux ou des difficultés à respirer. De tels symptômes peuvent traduire le développement dune maladie inflammatoire du poumon (atteinte pulmonaire interstitielle).

·des picotements inhabituels, une faiblesse ou des douleurs dans les mains ou les pieds. De tels symptômes peuvent traduire des troubles au niveau des nerfs (neuropathie périphérique).

Effets indésirables fréquents de LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé (affectent 1 à 10 patients sur 100) :

·légère diminution du nombre de globules blancs (leucopénie),

·réactions allergiques légères,

·perte dappétit, perte de poids (généralement non significative),

·fatigue,

·maux de tête, étourdissements,

·sensations cutanées anormales comme des fourmillements (paresthésies),

·légère augmentation de la pression artérielle,

·diarrhée,

·nausées, vomissements,

·lésions de la muqueuse buccale (par exemple inflammation de la bouche, aphtes buccaux),

·douleurs abdominales,

·augmentation des paramètres hépatiques aux examens de sang,

·augmentation de la perte des cheveux,

·eczéma, sécheresse cutanée, éruptions, démangeaisons,

·tendinite (douleur due à une inflammation de la membrane entourant les tendons, généralement aux mains ou aux pieds),

·augmentation de certaines enzymes dans le sang (créatine phosphokinase).

·troubles au niveau des nerfs des bras ou des jambes (neuropathie périphérique).

Effets indésirables peu fréquents de LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé (affectent 1 à 10 patients sur 1 000) :

·diminution du nombre de globules rouges (anémie) et diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombopénie),

·diminution du taux sanguin de potassium,

·anxiété,

·altérations du goût,

·urticaire,

·rupture tendineuse,

·augmentation des graisses dans le sang (cholestérol et triglycérides),

·diminution du taux de phosphate dans le sang.

Effets indésirables rares de LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé (affectent 1 à 10 patients sur 10 000) :

·augmentation du nombre de cellules sanguines appelées éosinophiles, diminution modérée du nombre de globules blancs (leucopénie) et diminution du nombre de toutes les cellules sanguines (pancytopénie),

·augmentation importante de la pression artérielle,

·inflammation des poumons (atteinte pulmonaire interstitielle),

·les examens sanguins peuvent mettre en évidence une augmentation des paramètres hépatiques qui peuvent évoluer vers des affections graves telles quhépatite et jaunisse,

·infections graves telles que septicémies pouvant être dévolution fatale,

·augmentation dans le sang de certaines enzymes (lactate déshydrogénase).

Effets indésirables très rares de LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé (affectent moins de 1 patient sur 10 000) :

·diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose),

·réactions allergiques sévères et potentiellement graves,

·inflammation des petits vaisseaux (vascularite; y compris vascularite cutanée nécrosante),

·inflammation du pancréas (pancréatite),

·atteinte hépatique grave telle quinsuffisance hépatique ou destruction des cellules hépatiques, pouvant être fatale,

·réactions cutanées sévère pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital (Syndrome de Stevens- Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe).

Dautres effets indésirables tels que insuffisance rénale, diminution du taux dacide urique dans le sang, infertilité masculine (réversible après larrêt du traitement par ce médicament), lupus cutané (caractérisé par une éruption/une rougeur sur les zones cutanées exposées à la lumière) et psoriasis (nouveau ou aggravation) peuvent également être observés avec une fréquence indéterminée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.www.ansm.sante.fr .En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte après « EXP ».

La date dexpiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est :

Léflunomide .......... 10,00 mg

Pour un comprimé pelliculé

Les autres composants sont :

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, povidone, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage

Opadry II white OY-LS-28908 (lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), hypromellose 15 cP, macrogol 4000, hypromellose 3 cP, hypromellose 50 cP).

Forme pharmaceutique et contenu

Quest-ce que LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, blanc, rond, biconvexe dun diamètre denviron 6,1 mm.

Boîte de 30 comprimés sous plaquettes thermoformées.

Flacon de 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées..

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MYLAN SAS

117 Allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

Exploitant

MYLAN SAS

117 Allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

Fabricant

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini, Attiki, 153351

Grece

Pharmathen International S.A.

Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture,

Block No5

Rodopi 69300

Grece

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road

Dublin 13

IrlandE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

Source : ANSM

Publicité

Contenus sponsorisés

Publicité