IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

source: ANSM - Mis à jour le : 13/05/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Azathioprine ............ 50,0 mg

Pour un flacon.

Excipients : La teneur en sodium est de 4,5 mg (0,2 mEq)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Transplantation dorganes : prévention du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou dautres agents immunodépresseurs.

·Maladies dysimmunitaires :

oTraitement dulupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite autoimmune, (à lexclusion des maladies virales), purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, vascularites systémiques (à lexception des maladies virales), pemphigus. IMUREL est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser la voie orale.

oTraitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) modérées à sévères chez les patients chez qui une corticothérapie est nécessaire lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser la voie orale.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Lorsque ladministration par voie orale nest pas possible, lazathioprine doit être administrée par voie IV uniquement. Toutefois, dès que la voie orale est à nouveau tolérée, ladministration par voie orale doit être réutilisée.

Il doit être administré de préférence par perfusion intraveineuse. Lorsque cela est possible, l'administration sur cathéter central sera préférée aux voies d'abord périphériques.

La solution reconstituée doit être diluée dans les solutés de perfusion recommandés ci-après. Si la dilution n'est pas possible, la solution reconstituée doit être injectée lentement en une minute au minimum et suivie immédiatement d'au moins 50 ml de l'une des solutions à perfusion recommandées.

La posologie et la durée du traitement sont variables suivant les indications.

Transplantations dorganes Adultes :

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser 150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique.

Maladies dysimmunitaires Adultes :

·Maladies dysimmunitaires en dehors de maladies inflammatoires chroniques de lintestin : La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (sans dépasser 150 mg/j) en fonction de létat clinique en cours, de la réponse individuelle du patient, et de la tolérance hématologique.

La posologie dentretien sera réduite au minimum compatible avec la persistance de lefficacité. Si aucune amélioration de létat du patient nintervient dans un délai de 6 mois, larrêt du traitement doit être envisagé.

·Maladies inflammatoires chroniques de lintestin : La dose recommandée est de 2 à 2,5 mg/kg/jour. Le délai de lapparition de la réponse clinique est en moyenne de 2 à 3 mois mais peut aller jusquà 6 mois.

Population pédiatrique

Les posologies sont similaires aux posologies chez ladulte.

Enfants en surpoids.

Modalités de reconstitution et de dilution :

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué par addition de 5 ml à 15 ml d'eau pour préparation injectable.

La solution reconstituée est stable, au plus pendant 5 jours, quand elle est conservée entre 5°C et 25°C.

Le contenu du flacon, dilué dans 5 ml d'eau pour préparation injectable, est ajouté à un volume de 20 à 200 ml de l'une des solutions pour perfusion suivantes :

·chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion intraveineuse. La solution reconstituée est stable 24 heures au plus à température ambiante (15°C à 25°C),

·glucosé à 5 % pour perfusion intraveineuse. La solution reconstituée est stable 24 heures au plus à température ambiante (15°C à 25°C).

Si un trouble ou une cristallisation apparaît dans la solution reconstituée ou diluée, la préparation ne doit pas être utilisée.

La préparation ne contenant aucun conservateur antimicrobien, la reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans de strictes conditions d'asepsie, de préférence juste avant l'administration; toute solution partiellement utilisée ne doit pas être réemployée.

L'addition d'IMUREL à d'autres solutions pour perfusion ou mélange intraveineux, que ceux cités ci-dessus, est déconseillée.

Modalité d'administration :

IMUREL, une fois reconstitué selon les recommandations précédentes, est une solution très irritante de pH 10-12.

Quand la solution reconstituée est diluée dans les solutés de perfusion selon les recommandations ci-dessus, le pH de la solution résultante doit se situer entre 8,0 et 9,5 (le pH est d'autant plus bas que la dilution est plus importante).

Si la dilution n'est pas possible, la solution reconstituée doit être injectée par voie intraveineuse lente en une minute au minimum. L'injection sera immédiatement suivie d'une injection d'au moins 50 ml de l'une des solutions à perfusion recommandées.

Prendre soin d'éviter toute injection périveineuse susceptible de provoquer des dommages tissulaires.

En cas d'extravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement et si nécessaire, replacée à distance.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué :

·chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine, ou à l'un des composants du médicament,

·en association avec :

ole vaccin contre la fièvre jaune,

ol'allopurinol.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Surveillance du traitement :

Ce médicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être assurée en cours de traitement.

En raison du potentiel hématotoxique de l'IMUREL, une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme s'impose au cours des huit premières semaines de traitement, notamment en cas de forte posologie et chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Cette surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles réguliers, au moins tous les 3 mois.

Les patients traités par l'Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin en cas d'infection, de contusion ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestations de myélosuppression

Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, notamment les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les infections généralisées sévères.

L'Imurel peut être associé à la survenue d'infections opportunistes du fait de son caractère lymphopéniant (voir rubrique 4.8).

Les patients sous immunosuppresseur sont exposés à un risque accru de syndromes lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées, sarcomes (notamment sarcome de Kaposi) et cancers du col de l'utérus (voir rubrique 4.8). Ce risque semble lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression, plutôt qu'à l'utilisation d'un immunosuppresseur spécifique.

La réduction ou l'arrêt de l'immunosuppression peut être associée à une régression totale ou partielle des lymphomes non hodgkiniens et des sarcomes de Kaposi.

Dans les rares cas de patients présentant un déficit génétique en thiopurine méthyltransférase, une surveillance étroite de l'hémogramme est indiquée en raison du risque de développement rapide d'une myélosuppression après initiation d'un traitement par l'azathioprine.

Ce problème peut être exacerbé par la co-administration de médicaments inhibant la thiopurine méthyltransférase, comme l'olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5).

Des anomalies chromosomiques ont été décrites chez des patients hommes et femmes traités par l'azathioprine. Il est difficile d'évaluer le rôle de l'azathioprine dans l'apparition de ces anomalies.

Des anomalies chromosomiques, disparaissant au long cours, ont été observées sur des lymphocytes d'enfants de patients hommes et femmes traités par l'azathioprine.

Dans de très rares cas, une anomalie physique a été observée chez les descendants de patients traités.

Un effet clastogène synergique a été décrit chez des patients traités par l'azathioprine et exposés aux radiations ultra-violettes.

En raison des données de toxicologie préclinique et si la pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable.

Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives doivent être envisagées si l'un des partenaires est traité par azathioprine.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par l'Imurel, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est « sans sodium ».

Insuffisants rénaux et hépatiques :

Les posologies plus faibles sont préconisées chez les patients insuffisants rénaux et elles seront adaptées à l'hémogramme.

Le métabolisme d'IMUREL peut être diminué chez les patients insuffisants hépatiques. La posologie sera alors réduite à la plus faible préconisée chez l'adulte. Hémogrammes et bilans biologiques hépatiques seront réalisés régulièrement.

La posologie devra être diminuée si une toxicité hépatique ou hématologique apparaît.

Syndrome de Lesch-Nyhan :

L'administration d'azathioprine est déconseillée chez les patients déficients en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions communes à tous les cytotoxiques:

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant, par exemple la warfarine est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+Autres thérapeutiques myélotoxiques

Risque de potentialisation de l'hématotoxicité.

Associations déconseillées

+Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques à l'azathioprine :

Associations contre-indiquées

+Allopurinol

Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+Anticoagulant oral

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par azathioprine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+Aminosalicylates et dérivés (mésalazine, olsalazine, ou sulfasalazine)

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique (inhibition de l'enzyme thiopurine méthyltransférase).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité

La fertilité chez les patients homme et femme traités par azathioprine ne semble pas être modifiée.

Grossesse

Lazathioprine est tératogène chez lanimal. Lazathioprine et ses métabolites traversent le placenta. Dans lespèce humaine, des centaines dobservations de grossesses exposées permettent décarter, à ce jour, lhypothèse dun risque malformatif de lazathioprine sur le ftus.

Toutefois, en raison des données de toxicologie préclinique, et si la pathologie maternelle permet de lenvisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où le suivi à long terme des enfants de mères traitées est insuffisant.

Une leucopénie et/ou thrombocytopénie ont été rapportés chez des nouveaux-nés dont les mères avaient été traitées par lazathioprine tout au long de leur grossesse. Afin déviter lapparition de ces effets, une diminution de la posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable. Une numération formule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né.

Des naissances denfants prématurés et de faible poids, ont été rapportées après exposition de la mère à lazathioprine, particulièrement dans les cas de co-administration avec les corticostéroïdes.

Allaitement

Les métabolites actifs de lazathioprine passent en faible quantité dans le lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nés allaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effet indésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques (leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuvent être exclus.

En conséquence, la décision dallaiter ne peut être prise quau cas par cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels de lallaitement avec les risques potentiels de survenue deffets indésirables chez le nourrisson, en prenant en compte la posologie dazathioprine, les traitements immunosuppresseurs associés et létat de santé du nouveau-né (faible poids de naissance, prématurité, présence dune cytopénie néonatale).

Si la décision dallaiter est prise, une numération formule sanguine à la recherche dune leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-né après deux semaines dallaitement, et systématiquement en cas de signes dinfection.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique (voir rubrique 4.4) et gastro-intestinale. Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l'arrêt du traitement.

L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de l'indication. La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise la convention suivante:

Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), peu fréquents (>1/1000, <1/100), rares (>1/10000, <1/1000), très rares (<1/10000).

Infections et infestations :

Très fréquentes : infections virales, mycosiques et bactériennes chez les patients transplantés traités par l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Peu fréquents : infections virales, mycosiques et bactériennes chez les autres patients non transplantés, potentiellement sévères, parfois fatales.

Des infections opportunistes ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :

Rares : Tumeurs incluant lymphome malin non hodgkinien, cancer cutané, (mélanomes ou autres), les sarcomes (sarcome de Kaposi ou autres), le cancer in situ du col de l'utérus, ainsi que les leucémies myéloïdes aiguës et myélodysplasies (certains cas sont en rapport avec des anomalies chromosomiques) (voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquents : leucopénie, myélosuppression.

Fréquent : thrombopénie.

Peu fréquents : anémie, macrocytose.

Rares : agranulocytose, pancytopénie, anémie aplastique, mégaloblastose, aplasie médullaire.

L'azathioprine peut être responsable d'atteinte médullaire dose-dépendante, généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Ces effets peuvent être rapportés plus particulièrement chez les patients prédisposés à une myélotoxicité c'est-à-dire en cas de déficit génétique en thiopurine méthyltransférase, ou une insuffisance rénale ou hépatique, ou en l'absence de réduction de la posologie d'azathioprine en cas de traitement associé à l'allopurinol (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Affections du système immunitaire :

Peu fréquents : manifestations d'hypersensibilité.

Elles se traduisent habituellement par une hyperthermie associée le plus souvent à une hypotension, vertiges, nausées, vomissements, frissons, éruption cutanée, vascularites, myalgies, arthralgies, pancréatite, altérations de la fonction rénale et de la fonction hépatique, voire pneumopathie régressant généralement à l'arrêt du traitement.

Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement et la mise en uvre d'un traitement symptomatique.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : pancréatite (particulièrement les transplantés rénaux et les patients atteints de maladies digestives inflammatoires).

Très rares : vomissements, complications sévères à type de colite, diverticulose et perforations intestinales chez des patients transplantés traités par immunosuppresseurs (néanmoins, l'étiologie n'est pas clairement établie; des doses élevées de corticostéroïdes pourraient être mises en cause), diarrhées sévères lors de traitement pour maladie inflammatoire intestinale.

Affections hépato-biliaires :

Peu fréquents : cholestase et altération de la fonction hépatique (habituellement réversibles à l'arrêt du traitement), hépatite cholestatique, mixte ou cytolytique, ictère.

Rares : atteintes hépatiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital chez des patients transplantés traités de façon chronique par l'azathioprine se manifestant soit par une atteinte cholestatique biologique, soit par un tableau clinique d'hypertension portale (maladies hépatiques veino-occlusives, péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative).

Dans certains cas l'arrêt de traitement peut améliorer de façon temporaire ou définitive les symptômes et l'histologie du foie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : alopécie chez certains patients traités par l'azathioprine associée à d'autres agents immunosuppresseurs, généralement de résolution spontanée.

Très rare : syndrome de Sweet, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, (syndrome de Lyell).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes :

Syndrome infectieux, ulcérations buccales, ecchymoses et hémorragies sont les signes principaux d'un surdosage lié à une dépression médullaire, maximale habituellement après 9 à 14 jours de traitement. Cette symptomatologie traduit plutôt un surdosage chronique qu'un surdosage aigu.

Un seul cas a été publié à la suite de l'absorption accidentelle d'une dose unique de 7,5 g d'azathioprine. Ce surdosage massif s'est traduit par une symptomatologie discrète et rapidement réversible: nausées, vomissements, diarrhées, 6 à 8 heures après l'absorption, légère leucopénie, élévation modérée de la SGOT et de la bilirubinémie et légère altération de la fonction rénale.

Traitement :

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement est symptomatique. Une surveillance, notamment hématologique est nécessaire pour permettre la mise en place rapide d'un traitement des effets indésirables pouvant survenir. L'efficacité de la dialyse chez des patients intoxiqués n'est pas connue bien que l'azathioprine soit partiellement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Autres agents immunosuppresseurs

(L: Antinéoplasiques et immmunomodulateurs).

L'azathioprine est le dérivé nitro-imidazole de la 6-mercaptopurine (6-MP). Elle se dissocie rapidement in vivo en 6-MP et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole dont l'activité n'est pas connue.

Le mécanisme d'action précis de l'azathioprine n'est pas élucidé. L'azathioprine libérant la 6-MP agit ainsi comme antimétabolite intervenant au niveau enzymatique du métabolisme des purines.

Elle inhibe la biosynthèse des nucléotides normaux entrant dans la constitution des acides nucléiques et empêche ainsi la prolifération de cellules participant à la détermination et à l'amplification de la réponse immune.

L'effet immunosuppresseur de l'azathioprine peut n'apparaître qu'après plusieurs mois de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

L'azathioprine se dissocie rapidement in vivo en 6-MP et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est convertie intracellulairement en thio-analogues de la purine, l'acide thio-inosinique étant le plus actif. Le taux de conversion varie d'une personne à l'autre. Les nucléotides ne traversent pas les membranes cellulaires et ainsi, ne circulent pas dans les fluides corporels.

Les concentrations plasmatiques d'azathioprine et de 6-mercaptopurine ont été déterminées, après administration intraveineuse d'azathioprine. Les déterminations des concentrations plasmatiques d'azathioprine ou de 6-MP n'ont aucune valeur pronostique en ce qui concerne l'efficacité ou la toxicité de ces composés.

Des études effectuées chez les souris, avec la 35S-azathioprine n'ont pas retrouvé de concentration importante du produit dans un tissu particulier. La 35S-azathioprine a été retrouvée dans le cerveau de souris en petite quantité.

La demi-vie de l'azathioprine se situe en moyenne entre 6 et 28 minutes et la demi-vie de la 6-MP, entre 38 et 114 minutes.

Qu'elle soit ou non administrée directement ou dérivée in vivo de l'azathioprine, la 6-MP est principalement éliminée sous forme de métabolite oxydé inactif de l'acide thio-urique: l'acide 6-thiourique. Cette oxydation est provoquée par la xanthine oxydase, enzyme inhibée par l'allopurinol.

Le 1-méthyl-4-nitro-5-thioimidazole a également été détecté dans l'urine en faible quantité.

Seule une faible quantité d'azathioprine administrée est excrétée sous forme inchangée, dans l'urine. L'élimination est urinaire sous forme, principalement, d'acide thio-urique inactif.

L'azathioprine traverse la barrière placentaire. La 6-MP a été retrouvée dans le colostrum et le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Pouvoir carcinogène :

Chez l'homme, aux posologies thérapeutiques, l'azathioprine n'a pas fait la preuve d'une activité oncogène, mais la potentialité oncogène reste inconnue.

Le risque de développer un lymphome chez les patients transplantés traités par immunosuppresseurs est plus important que dans la population générale.

Le risque plus élevé, par rapport à la population générale, de développer un lymphome chez des patients immunodéprimés traités par immunosuppresseurs pour une polyarthrite rhumatoïde pourrait être lié en partie à la maladie elle-même.

L'incidence plus élevée de cancers cutanés chez des patients greffés, par rapport à la population générale, est liée à la thérapie immunosuppressive.

Pouvoir tératogène :

Des études chez des rates, souris et lapines gravides, auxquelles on a administré de l'azathioprine aux doses de 5-15 mg/kg/jour pendant l'organogenèse, ont montré des degrés variés d'anomalies ftales. Le caractère tératogène a été évident chez des lapines ayant reçu une dose de 10 mg/kg/jour.

Dans l'espèce humaine, des centaines d'observations de grossesses exposées permettent d'écarter, à ce jour, l'hypothèse d'un risque malformatif, de l'azathioprine sur le ftus.

Toutefois, en raison des données de toxicologie préclinique, et si la pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où le suivi à long terme des enfants de mères traitées est insuffisant.

La fertilité chez les patients homme et femme traités par azathioprine ne semble pas être modifiée.

L'azathioprine est mutagène et clastogène in vitro et in vivo chez le rat et la souris. L'azathioprine est clastogène sur des lymphocytes humains in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Hydroxyde de sodium.

La teneur en sodium est de 4,5 mg (0,2 mEq)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

·A conserver à une température ne dépassant pas 25°C à l'abri de la lumière et de l'humidité.

·Après reconstitution ou dilution: une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 h à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Poudre en flacon (verre) fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et une capsule en aluminium, recouvert d'un capuchon plastique amovible.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Le contenu du flacon doit être dilué dans 5 ml d'eau pour préparations injectables et ajouté à un volume de 20 à 200 ml de l'une des solutions pour perfusion suivantes :

·chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion intraveineuse.

·glucosé à 5% pour perfusion intraveineuse.

Si un trouble ou une cristallisation apparaît dans la solution reconstituée ou diluée, la préparation ne doit pas être utilisée.

La préparation ne contenant aucun conservateur antimicrobien, la reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans de strictes conditions d'asepsie, de préférence juste avant l'administration; toute solution partiellement utilisée ne doit pas être réemployée.

La manipulation et la mise en solution feront l'objet de précautions particulières et l'usage de gants est indispensable.

En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la zone concernée à l'aide de savon et de beaucoup d'eau.

L'utilisation d'une hotte à flux laminaire vertical et de blouses à usage unique est recommandée.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 561 936 5 3 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

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source: ANSM - Mis à jour le : 13/05/2015

Dénomination du médicament

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Azathioprine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) t dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) ?

3. Comment utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

Ce médicament est un immunodépresseur. Il est indiqué dans la prévention du rejet des organes transplantés et dans le traitement de certaines maladies immunitaires

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) dans les cas suivants :

Antécédents d'allergie à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine, ou à l'un des composants du médicament.

PREVENEZ VOTRE MEDECIN :

·Si vous devez vous faire vacciner (vaccin contre la fièvre jaune).

·Si vous prenez de l'allopurinol.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Mises en garde spéciales

La maladie et le traitement diminuent fréquemment le nombre des cellules sanguines normales.

Une surveillance régulière de la Numération Formule Sanguine (analyses de sang) est, en conséquence indispensable à la surveillance de votre traitement.

DANS LES CAS SUIVANTS, IL EST INDISPENSABLE D'AVERTIR VOTRE MEDECIN:

·Si vous remarquez un saignement trop important à la suite d'une blessure, la survenue d'hématomes de façon inattendue ou s'il vous semble que vous êtes sujet à un grand nombre d'infections (fièvre, frissons etc).

·Si vous êtes atteint du syndrome dit de Lesch-Nyhan (maladie génétique rare due au déficit d'une enzyme particulière).

·Si vous devez vous faire vacciner.

·Si vous êtes enceinte ou susceptible de l'être.

Pour limiter le risque de cancer de la peau, il est conseillé d'éviter une exposition prolongée au soleil et aux UV (voir Quels sont les effets indésirables éventuels?).

En raison de la diminution de la résistance aux infections, des précautions particulières devront être prises.

Recommandations à l'usage du personnel soignant:

La manipulation et la mise en solution feront l'objet de précautions particulières et l'usage de gants est indispensable.

En cas de contact accidentel avec la peau et les muqueuses, laver immédiatement la zone concernée à l'aide de savon et de beaucoup d'eau.

L'utilisation d'une hotte à flux laminaire vertical et de blouses à usage unique est recommandée.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est « sans sodium ».

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Précautions d'emploi

·Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement.

·Avertissez votre médecin si vous avez plus de 70 ans et/ou si vous souffrez d'une insuffisance rénale (maladie des reins) ou d'une insuffisance hépatique (maladie du foie). En effet, dans ce cas, les doses de ce médicament doivent être réduites.

·Vérifier avec votre médecin si vous devez vous faire vacciner car certains vaccins doivent être évités pendant le traitement par IMUREL.

En cas de doute ne pas hésiter à demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS, et notamment l'allopurinol, certains vaccins, la phénytoïne et la fosphénytoïne A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN.

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

PREVENIR VOTRE MEDECIN EN CAS DE GROSSESSE

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

PREVENIR VOTRE MEDECIN EN CAS D'ALLAITEMENT

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Sans objet.

Liste des excipients à effet notoire

IMUREL50 mg, poudre pour solution injectable contient du sodium.

3. COMMENT UTILISER IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Se conformer strictement aux indications du médecin transplanteur.

A titre indicatif, la dose varie de 1 à 3 milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour, selon les maladies et selon les patients. La durée du traitement varie en fonction de l'état clinique.

Dans certains cas, cette posologie sera réduite (voir Mises en garde spéciales, Précautions d'emploi, Prise ou utilisation d'autres médicaments, et Quels sont les effets indésirables éventuels ?).

Mode et voie d'administration

IMUREL vous sera administré, par voie-intraveineuse uniquement lorsque la forme orale de ce médicament n'est pas possible.

Lorsque le médicament est utilisé par voie intraveineuse, ladministration se fera en perfusion ou bien en injection intraveineuse lente, après reconstitution et dilution de la préparation dans l'une des solutions pour perfusion recommandées.

Fréquence d'administration

SE CONFORMER STRICTEMENT AUX INDICATIONS DE VOTRE MEDECIN.

Durée du traitement

La durée du traitement varie en fonction de l'état clinique.

SE CONFORMER STRICTEMENT AUX INDICATIONS DE VOTRE MEDECIN.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet:

Effets indésirables très fréquents :

·Diminution de la production des cellules sanguines par la moelle osseuse. Cela peut entraîner des infections parfois sévères, de la fièvre, des frissons (diminution des globules blancs et en particulier des polynucléaires).

·Diminution de la résistance aux infections chez les sujets transplantés traités par IMUREL en association avec d'autres immunosuppresseurs. Chez les autres sujets, cette diminution de la résistance aux infections est peu fréquente. Ces infections peuvent être potentiellement sévères.

Effets indésirables fréquents :

·Saignements anormaux et ecchymoses (en cas de diminution des plaquettes).

Effets indésirables peu fréquents :

·Anémie (diminution du nombre de globules rouges) et macrocytose (augmentation de la taille des globules rouges).

·Manifestations d'hypersensibilité à type d'éruptions cutanées ou de malaise général avec fièvre, baisse de tension, troubles digestifs, douleurs articulaires, musculaires, vascularites (inflammation des petits vaisseaux sanguins), vertiges, troubles hépatiques, atteinte du pancréas, inflammation pulmonaire, troubles rénaux.

·Troubles de la fonction hépatique.

·Atteinte du pancréas (chez les patients transplantés rénaux ou traités pour des maladies inflammatoires intestinales).

Effets indésirables rares :

·Certaines tumeurs incluant des cancers du sang, des cancers du col de l'utérus et des cancers de la peau (voir Mises en garde spéciales).

·Alopécie (chute de cheveux), le plus souvent réversible.

Effets indésirables très rares :

·Colites (inflammations du colon), diverticuloses (diverticule au niveau du tube digestif) et perforations intestinales chez des patients greffés.

·Diarrhées chez les patients traités pour des maladies inflammatoires intestinales.

·Syndrome de Sweet (fièvre associée à une éruption cutanée (petites tâches en forme danneau et plaques violacées)).

·Réactions cutanées graves (telles que la formation de cloques et/ou le décollement de la peau).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Après reconstitution ou dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 h à une température ne dépassant pas 25°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Si un trouble ou une cristallisation apparaît dans la solution reconstituée ou diluée, la préparation ne doit pas être utilisée.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

La substance active est :

Azathioprine ............ 50,0 mg

Pour un flacon.

Les autres composants sont :

Hydroxyde de sodium.

La teneur en sodium est de 4,5 mg (0,2 mEq)

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) et contenu de lemballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution injectable. Boîte de 1 flacon.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

Exploitant

H.A.C. PHARMA

8 AVENUE DE LA COTE DE NACRE

PERICENTRE IV

14000 CAEN

France

Information médicale: 02.31.47.92.46

Fabricant

GLAXOSMITHKLINE MANUFACTURING S.P.A

STRADA PROVINCIALE ASOLANA, 90

43056 SAN POLO TORRILE

PARMA

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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