GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 14/12/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Un flacon contient 1000 mg de gemcitabine.

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Après reconstitution, la solution contient 38 mg/ml de gemcitabine.

Excipient:

Chaque flacon de 1000 mg contient 17,5 mg (<1 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Posologie recommandée

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1250 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.

Cancer de l'ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité

Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique: Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).

Au cours d'un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous:

Modification de doses de gemcitabine, administée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nombre absolu de granulocytes (x 106/l)

Nombre de plaquettes (x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemzar (%)

> 1 000

et

> 100 000

100

500-1 000

ou

50 000-100 000

75

<500

ou

< 50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein

Nombre absolu de granulocytes (x 106/l)

Nombre de plaquettes (x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemzar (%)

≥ 1 200

et

>75 000

100

1 000- <1 200

ou

50 000-75 000

75

700- <1 000

et

≥ 50 000

50

<700

ou

<50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire

Nombre absolu de granulocytes (x 106/l)

Nombre de plaquettes (x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemzar (%)

> 1 500

et

≥ 100 000

100

1 000-1 500

ou

75 000-100 000

50

< 1 000

ou

< 75 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées:

·Nombre absolu de granulocytes < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours.

·Nombre absolu de granulocytes < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours.

·Neutropénie fébrile.

·Plaquettes < 25 000 x 106/l.

·Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

Méthodes d'administration

Gemzar est bien toléré au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.

Pour des instructions sur la reconstitution, voir rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Enfants (< 18 ans)

La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, dun suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement larrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après larrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale en labsence de données détudes cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

Ladministration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent dhépatite, dalcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de linsuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations dutilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Syndrome dencéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome dencéphalopathie postérieure réversible (SEPR) pouvant avoir des conséquences sévères ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec dautres agents anticancéreux. Une hypertension sévère et des convulsions ont été rapportées chez la plupart des patients recevant de la gemcitabine qui ont présenté un SEPR, mais dautres symptômes tels que maux de tête, léthargie, confusion et cécité pourraient également être présents. Le diagnostic est confirmé de façon optimale par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le SEPR était généralement réversible avec des traitements symptomatiques adéquats. Si un SEPR se développe en cours de traitement, la gemcitabine doit être arrêtée de façon permanente et des traitements symptomatiques doivent être mis en place tels quun contrôle de la pression artérielle et un traitement anti-épileptique.

Cardiovasculaire

En raison du risque datteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents dévènements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec dautres agents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe des traitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise en charge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affection entraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienne et protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel. Les caractéristiques cliniques incluent dème généralisé, prise de poids, hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et dème pulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitements symptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillaire survient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, au syndrome de détresse respiratoire de ladulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qudème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de ladulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. Si de tels effets se développent, larrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer létat des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées (données post-commercialisation) chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une affection pouvant potentiellement engager le pronostic vital. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes dune anémie hémolytique microangiopathique, tels quune chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée, ou la LDH. Linsuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer denfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité dinfertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

Sodium

Gemzar 1000 mg contient 17,5 mg (< 1 mmol) de sodium par flacon, cest-à-dire quil est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude dinteraction spécifique na été réalisée (voir rubrique 5.2).

Radiothérapie

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence dadministration, la dose dirradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusquà 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment sophagite, et une pneumopathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement : 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas dune étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas daugmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de lirradiation ou au moins une semaine après lirradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, oesophagite, colite et pneumopathie), lors de lutilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque datteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.

Allaitement

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et les effets indésirables sur le ftus ne sont pas exclus. L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Fécondité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertis contre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'a pas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à Gemzar incluent : nausées avec ou sans vomissements, élévation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportée chez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50% des patients; dyspnée rapportée chez 10 à 40% des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25% des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de lintervalle entre les doses (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont : diminutions du nombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (³ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système dorgane

Groupe de fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

·Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 %; Grade 4 = 6 %).

La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubrique 4.2 et 4.4).

·Thrombopénie.

·Anémie.

Fréquent

·Neutropénie fébrile.

Très rare

·Thrombocytémie.

Affections du système immunitaire

Très Rare

·Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

·Anorexie.

Affections du système nerveux

Fréquent

·Céphalées.

·Insomnie.

·Somnolence.

Peu fréquent

·Accident cérébro-vasculaire.

Très rare

·Syndrome dencéphalopathie postérieure réversible (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Peu fréquent

·Arythmie, en majorité supra-ventriculaire.

·Insuffisance cardiaque.

Rare

·Infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Rare

·Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène.

·Hypotension.

Très rare

·Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

·Dyspnée - habituellement légère et disparaissant rapidement sans traitement.

Fréquent

·Toux.

·Rhinite.

Peu fréquent

·Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4).

·Bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral.

Rare

·dème pulmonaire.

·Syndrome de détresse respiratoire de ladulte (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

·Vomissements.

·Nausées.

Fréquent

·Diarrhée.

·Stomatite et ulcérations buccales.

·Constipation.

Très rare

·Colite ischémique.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

·Elévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines.

Fréquent

·Elévation de la bilirubine.

Peu fréquent

·Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès.

Rare

·Elévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

·Eruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit.

·Alopécie.

Fréquent

·Prurit.

·Sueurs.

Rare

·Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses.

·Ulcération.

·Formation de vésicules et dulcérations.

·Desquamation.

Très rare

·Syndrome de Lyell.

·Syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

·Douleur dorsale.

·Myalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

·Hématurie.

·Protéinurie faible.

Peu fréquent

·Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

·Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site

Très fréquent

·Symptômes grippaux les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportées.

·Oedèmes/oedèmes périphériques-incluant oedèmes de la face. Les oedèmes sont habituellement réversibles après larrêt du traitement.

Fréquent

·Fièvre.

·Asthénie.

·Frissons.

Rare

·Réactions au site dinjection le plus souvent légères.

d'administration

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rare

·Toxicité radique (voir rubrique 4.5).

·Réactivation radique.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, laugmentation de fréquence de ces effets indésirables nest pas associée à une augmentation de lincidence dévènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Evènements indésirables de Grade 3 et 4

Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel

Nombre (%) de Patients

Bras Paclitaxel

(N=259)

Bras Gemcitabine plus Paclitaxel

(N=262)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Thrombopénie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropénie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Non biologique

Neutropénie fébrile

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhée

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Neuropathie motrice

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1(0,4)

Neuropathie sensitive

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1(0,4)

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Evènements indésirables de Grade 3 et 4

MVAC versus Gemcitabine plus cisplatine

Nombre (%) de Patients

Bras MVAC (methotrexate,

vinblastine, doxorubicine et

cisplatine)

(N=196)

Bras Gemcitabine plus cisplatine

(N=200)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

Thrombopénie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Non biologique

Nausées et vomissements

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

Diarrhée

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

Infection

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

Stomatite

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

En association dans le cancer de lovaire

Evènements indésirables de Grade 3 et 4

Carboplatine versus Gemcitabine plus carboplatine

Nombre (%) de patients

Bras carboplatine

Bras Gemcitabine plus carboplatine

(N=174)

(N=175)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

Neutropénie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

Thrombopénie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

Leucopénie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Non biologique

Hémorragie

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

Neutropénie fébrile

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

Infection sans neutropénie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine quavec le carboplatine en monothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5700 mg/m2 ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC05.

Activité cytotoxique en culture cellulaire

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse dADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut lêtre à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Mécanisme daction

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action : La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme daction du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Données cliniques

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique na montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusquà progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, lassociation de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusquà progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusquà progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et détoposide (40,6% et 21,2%, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusquà progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de lovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusquà progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusquà progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2% respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant lheure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pour les femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter‑individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant lâge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, lélimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne saccumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Excrétion

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2 suivant le sexe et lâge (la variabilité inter‑individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez lhomme et la femme, la clairance diminue avec lâge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez lhomme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.

Lexcrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée.

La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine : des doses comprises entre 35 et 350 mg/m²/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP naugmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m² en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/ml. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m² (extrêmes : 11 et 22 l/m²). Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 l/m² (extrêmes : 96 et 228 l/m²).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m² (extrêmes : 1 et 4 l/h/m²).

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

Lassociation thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine nétait pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) na pas deffet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles.

La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pas été effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été décelé. L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du ftus, le déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol (E421)

Acétate de sodium (E262)

Acide chlorhydrique (E507) (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (E524) (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Flacons non entamés: 3 ans.

Après reconstitution:

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 30°C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à température ambiante, sauf en cas de reconstitution (et dilution ultérieure, si applicable) réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Les solutions de gemcitabine reconstituées ne doivent pas être réfrigérées, car il peut se produire une cristallisation.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Avant première ouverture du flacon: à conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon (verre de type I), avec un bouchon en caoutchouc serti par un opercule en aluminium, combiné à une capsule en polypropylène.

Chaque boîte contient 1 flacon.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Manipulation

Les précautions normales de sécurité pour les agents cytotoxiques doivent être observées lors de la préparation et de la pose de la solution pour perfusion. La manipulation de la solution pour perfusion doit être faite sous zone à atmosphère contrôlée ou isolateur avec port dune blouse et de gants protecteurs. En labsence de zone à atmosphère contrôlée ou disolateur, léquipement doit être complété par un masque et des lunettes protectrices.

En cas de contact de la préparation avec les yeux, ceci peut entraîner de sérieuses irritations. Les yeux doivent être rincés immédiatement et abondamment avec de leau. Si lirritation perdure, un médecin doit être consulté. Si la solution sest déversée sur la peau, rincez minutieusement avec de leau.

Instructions pour la reconstitution (et dilution ultérieure, si réalisée)

Le seul diluant recommandé pour reconstituer la poudre stérile de gemcitabine est le chlorure de sodium à

9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables (sans conservateur). Pour des raisons de solubilité, la limite supérieure de concentration de la gemcitabine après reconstitution est de 40 mg/ml. La reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg/ml est à éviter en raison d'une dissolution incomplète.

1. Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et toute dilution ultérieure de la solution de gemcitabine pour administration par perfusion intraveineuse.

2. Pour la reconstitution, ajouter 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparation injectable, sans conservateur, au flacon de 1000 mg. Le volume total après reconstitution est de 26,3 ml (flacon de 1000 mg). Ceci conduit à une concentration de gemcitabine de 38 mg/ml, qui tient compte du volume de poudre lyophilisée déplacé. Agiter pour dissoudre. Une dilution supplémentaire avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateurs peut être faite. La solution reconstituée obtenue est une solution limpide entre incolore et légèrement jaune paille.

3. Avant d'être administrées, les substances pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules et d'une décoloration. En cas de présence de particule, ne pas administrer.

Tout produit non utilisé ainsi que les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LILLY FRANCE

CS 50004

24, BOULEVARD VITAL BOUHOT

92521 NEUILLY-SUR-SEINE CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·559 675-3 ou 34009 559 675 3 8: poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 14/12/2015

Dénomination du médicament

GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion

Gemcitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Gemzar appartient à un groupe de médicament appelé «cytotoxiques». Ces médicaments tuent les cellules en division, dont les cellules cancéreuses.

Indications thérapeutiques

Gemzar peut être donné seul ou en association avec dautres médicaments anti-cancéreux en fonction du type de cancer.

Gemzar est utilisé pour le traitement des types de cancer suivants :

·le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), seul ou en association avec le cisplatine,

·le cancer du pancréas,

·le cancer du sein, en association avec le paclitaxel,

·le cancer de lovaire, en association avec le carboplatine,

·le cancer de la vessie, en association avec le cisplatine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Nutilisez jamais Gemzar :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la gemcitabine ou à lun des composants contenus dans Gemzar,

·si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Avant la première perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier si votre foie et vos reins fonctionnent suffisamment bien pour recevoir ce médicament. Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour recevoir Gemzar. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas. Périodiquement, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier le fonctionnement de vos reins et de votre foie.

Adressez-vous à votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien hospitalier avant dutiliser Gemzar.

Si vous avez ou avez eu une maladie du foie, une maladie cardiaque, une maladie vasculaire ou des problèmes avec vos reins, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien hospitalier car vous ne pourrez peut être pas être traité par Gemzar.

Si vous avez eu récemment, ou allez avoir une radiothérapie, parlez-en à votre médecin, car il peut parfois y avoir des réactions précoces ou tardives dues à lirradiation avec Gemzar.

Si vous avez été vacciné récemment, parlez-en à votre médecin car cela pourrait entrainer des effets délétères avec Gemzar.

Si au cours de votre traitement avec ce médicament, vous développez des symptômes tels que maux de tête avec confusion, convulsions (crises dépilepsie) ou des troubles visuels, contactez immédiatement votre médecin. Il pourrait sagir dun effet indésirable neurologique très rare appelé syndrome dencéphalopathie postérieure réversible.

Si vous éprouvez des difficultés à respirer ou si vous vous sentez très faible et êtes très pâle, parlez-en à votre médecin car cela pourrait être un signe dinsuffisance rénale ou un problème avec vos poumons.

Si vous présentez un dème généralisé, le souffle court ou .une prise de poids, parlez-en à votre médecin car cela peut être un signe de fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans compte tenu du manque de données concernant la sécurité demploi et lefficacité.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et Gemzar

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris les vaccins et un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de lêtre ou si vous pensez lêtre, informez votre médecin. Lutilisation de Gemzar doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec vous les risques potentiels lorsque Gemzar est donné pendant la grossesse.

Allaitement

Si vous allaitez, informez votre médecin.

Vous devez interrompre lallaitement pendant le traitement par Gemzar.

Fertilité

Il est déconseillé aux hommes de concevoir un enfant pendant le traitement et dans les 6 mois qui suivent le traitement avec Gemzar. Si vous envisagez davoir un enfant pendant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement, informez-en votre médecin ou pharmacien. Des informations et conseils concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement peuvent vous être donnés.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Gemzar peut entraîner une sensation de somnolence, particulièrement si vous avez consommé de lalcool. Ne pas conduire ou utiliser de machines tant que vous avez une sensation de somnolence liée au traitement par Gemzar.

Liste des excipients à effet notoire

Gemzar contient du sodium

Gemzar contient 17,5 mg (< 1 mmol) de sodium dans chaque flacon de 1000 mg cest-à-dire quil est essentiellement sans sodium.

3. COMMENT UTILISER GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose usuelle de Gemzar est de 1 000-1 250 mg par mètre carré de votre surface corporelle. Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps. Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera administrée. Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos analyses sanguines et de votre état général.

La fréquence à laquelle vous recevez votre perfusion de Gemzar dépend du type de cancer pour lequel vous êtes traité.

Un pharmacien hospitalier, un infirmier ou un médecin dissoudra la poudre de Gemzar avant de vous l'administrer dans l'une de vos veines.

Vous recevrez toujours Gemzar par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera approximativement 30 minutes.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, Gemzar est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un des effets suivants :

·Un saignement des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne sarrête pas, si vos urines sont rosées ou rouges, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

·Une fatigue, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux dhémoglobine inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

·Une éruption cutanée légère à modérée (très fréquent)/des démangeaisons (fréquent), ou de la fièvre (très fréquent) ; (réactions allergiques).

·Une température de 38ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez dautres signes dinfection (parce que vous pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale accompagné de fièvre, également connu sous le nom de neutropénie fébrile, ce qui est fréquent).

·Une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (stomatites) (fréquent).

·Un rythme cardiaque irrégulier (arythmie) (peu fréquent).

·Une fatigue extrême et une sensation de faiblesse, un purpura ou des petites zones de saignement de la peau (ecchymoses), une insuffisance rénale aiguë (faible débit urinaire / ou aucun débit urinaire), et des signes d'infection (syndrome hémolytique et urémique). Cela peut être fatal (peu fréquent).

·Des difficultés à respirer (il est très fréquent davoir de légères difficultés à respirer peu après la perfusion de Gemzar qui disparaissent rapidement, cependant il peut apparaitre peu fréquemment ou rarement des problèmes pulmonaires plus graves).

·Une douleur thoracique sévère (infarctus du myocarde) (rare).

·Une hypersensibilité/réaction allergique sévère avec éruption cutanée sévère, incluant rougeur de la peau et démangeaisons, gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant entraîner des difficultés à avaler ou à respirer), une respiration sifflante, des battements de cur rapides et une sensation dévanouissement (réaction anaphylactique) (très rare).

·Un dème généralisé, un souffle court ou une prise de poids, car vous pourriez présenter une fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus (syndrome de fuite capillaire) (très rare).

·Des maux de tête avec des troubles visuels, une confusion, des convulsions ou crises dépilepsie (syndrome dencéphalopathie postérieure réversible) (très rare).

·Une éruption cutanée sévère, avec des démangeaisons, des lésions bulleuses ou un décollement de la peau (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) (très rare).

Les autres effets indésirables avec Gemzar peuvent inclure :

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d1 patient sur 10)

·Nombre de globules blancs faible.

·Difficultés à respirer.

·Vomissements.

·Nausées.

·Perte de cheveux.

·Problèmes hépatiques : découverts à partir de résultats anormaux danalyses sanguines.

·Sang dans les urines.

·Analyses urinaires anormales : protéines dans les urines.

·Symptômes grippaux dont fièvre.

·Gonflement des chevilles, des doigts, des pieds, du visage (dèmes).

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 10)

·Faible appétit (anorexie).

·Maux de tête.

·Insomnie.

·Envie de dormir.

·Toux.

·Nez qui coule.

·Constipation.

·Diarrhée.

·Démangeaisons.

·Transpiration excessive.

·Douleurs musculaires.

·Douleurs dans le dos.

·Fièvre.

·Sensation de faiblesse.

·Frissons.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 100)

·Lésions au niveau des alvéoles du poumon (pneumopathie interstitielle).

·Respiration bruyante (spasmes au niveau des voies respiratoires).

·Lésions des poumons (anomalie dans la radiographie thoracique).

·Insuffisance cardiaque.

·Insuffisance rénale.

·Atteinte hépatique grave, dont insuffisance hépatique.

·Accident vasculaire cérébral.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 1 000)

·Pression artérielle basse.

·Desquamation, ulcération de la peau ou formation de bulles sur la peau.

·Formation de bulles importantes sur la peau et suintement de la peau.

·Réactions au site dinjection.

·Inflammation pulmonaire grave entrainant une insuffisance respiratoire (syndrome de détresse respiratoire de ladulte).

·Une éruption cutanée comme un coup de soleil important qui peut survenir sur la peau ayant été auparavant exposée à la radiothérapie (réactions de rappel).

·Liquide dans les poumons.

·Atteinte au niveau des alvéoles du poumon associées à une radiothérapie (toxicité liée aux rayons).

·Gangrène au niveau des doigts ou des orteils.

·Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite périphérique).

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 10 000)

·Nombre de plaquettes sanguines augmenté.

·Inflammation de la paroi du gros intestin, due à un apport sanguin réduit (colique ischémique).

Un taux dhémoglobine bas (anémie) et un faible nombre de globules blancs et de plaquettes seront détectés par prélèvement sanguin.

Vous pouvez avoir un de ces symptômes. Vous devez informer votre médecin dès que vous commencez à présenter un de ces effets indésirables.

Si vous souffrez d'un ou de plusieurs symptômes, informez votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à améliorer la connaissance sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER GEMZAR 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser Gemzar après la date de péremption (EXP) mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

Flacons non entamés: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Après reconstitution:

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 30°C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à température ambiante, sauf en cas de reconstitution (et dilution ultérieure, si applicable) réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Les solutions de gemcitabine reconstituées ne doivent pas être réfrigérées, car il peut se produire une cristallisation.

Ce médicament est à usage unique; toute solution non utilisée devra être éliminée selon les procédures locales.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient Gemzar ?

La substance active est: la gemcitabine. Chaque flacon contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).

Les autres composants sont: le mannitol (E421), l'acétate de sodium, l'acide chlorhydrique et l'hydroxyde de sodium.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que Gemzar et contenu de l'emballage extérieur ?

Gemzar est une poudre de couleur blanche à blanc cassé, pour solution pour perfusion contenue dans un flacon. Chaque flacon contient 1000 mg de gemcitabine. Chaque conditionnement de Gemzar contient 1 flacon.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

LILLY FRANCE

CS 50004

24, BOULEVARD VITAL BOUHOT

92521 NEUILLY-SUR-SEINE CEDEX

Exploitant

LILLY FRANCE

24, BOULEVARD VITAL BOUHOT

CS 50004

92521 NEUILLY-SUR-SEINE CEDEX

Fabricant

LILLY FRANCE

RUE DU COLONEL LILLY

67640 FEGERSHEIM

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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