GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 20/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 ml contient 45,6 mg de chlorhydrate de gemcitabine correspondant à 40 mg de gemcitabine.

Chaque flacon de 5 ml contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 25 ml contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 50 ml contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore ou légèrement jaune.

pH : 2,0 - 2,8.

Osmolarité : 270 -280 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Posologie

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine.

Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours), en association avec le cisplatine. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines. Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.

Cancer de l'ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité

Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique pour les taux de plaquettes et de granulocytes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).

Au cours d'un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :

Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nombre absolu de granulocytes) (x 106/l)

Nombre de plaquettes (x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)

> 1 000

et

> 100 000

100

500-1 000

ou

50 000-100 000

75

<500

ou

< 50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein

Nombre absolu de granulocytes (x 106/l)

Nombre de plaquettes (x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine

(%)

≥ 1 200

et

>75 000

100

1 000- <1 200

ou

50 000-75 000

75

700- <1 000

et

≥ 50 000

50

<700

ou

<50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire

Nombre absolu de granulocytes (x 106/l)

Nombre de plaquettes (x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)

> 1 500

et

≥ 100 000

100

1 000-1 500

ou

75 000-100 000

50

< 1 000

ou

< 75 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :

·nombre absolu de granulocytes < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours,

·nombre absolu de granulocytes < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours,

·neutropénie fébrile,

·plaquettes < 25 000 x 106/l,

·report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

Mode d'administration

La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.

Gemcitabine SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation (voir rubrique 4.4 et 6.6). Il est recommandé d'utiliser de grosses veines pour la perfusion afin de prévenir les lésions des vaisseaux et l'extravasation.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (< 18 ans)

La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Gemcitabine SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant utilisation (voir rubriques 4.2 et 6.6). Il est recommandé dutiliser de grosses veines pour la perfusion afin de prévenir les lésions des vaisseaux et lextravasation.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale en labsence de données détudes cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations d'utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voir rubrique 4.5).Syndrome dEncéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Des cas de Syndrome dEncéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) aux conséquences potentiellement sévères ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine en monothérapie ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Une hypertension aiguë et une activité convulsive ont été rapportées chez la plupart des patients sous gemcitabine présentant un SEPR, mais d'autres symptômes peuvent également être présents, comme des céphalées, une léthargie, une confusion et une cécité. Idéalement, le diagnostic sera confirmé par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le SEPR s'est généralement avéré réversible lorsque des traitements symptomatiques appropriés étaient adoptés. La gemcitabine doit être définitivement arrêtée et des traitements symptomatiques doivent être mis en place incluant un contrôle de la tension artérielle et linstauration dun traitement anticonvulsivant si le patient développe un SEPR durant son traitement par gemcitabine.

Cardiovasculaire

En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec dautres agents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe des traitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise en charge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affection entraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienne et protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel. Les caractéristiques cliniques incluent dème généralisé, prise de poids, hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et dème pulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitements symptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillaire survient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, au syndrome de détresse respiratoire de ladulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'dème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées (daprès les données post-commercialisation) chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une affection pouvant potentiellement engager le pronostic vital. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique 5.2)

Radiothérapie

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment sophagite, et une pneumopathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement : 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la possibilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, sophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.

Allaitement

On ne sait pas si la gemcitabine est excrétée dans le lait maternel, ainsi les effets indésirables sur le nouveau-né/nourrisson ne peuvent pas être exclus. L'allaitement doit être interrompu au cours du le traitement par gemcitabine.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertis de ne pas conduire de véhicules ou d'utiliser des machines, tant qu'il n'a pas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à la gemcitabine incluent : nausées avec ou sans vomissements, élévation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportée chez approximativement 60 % des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50 % des patients ; dyspnée rapportée chez 10 à 40 % des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25 % des patients, et associées à un prurit chez 10 % des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont : diminution du nombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basée sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système d'organe

Groupe de fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

·leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 % ; Grade 4 = 6 %).

La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubrique 4.2).

·thrombopénie,

·anémie.

Fréquent

·neutropénie fébrile.

Très rare

·thrombocytose

Affections du système immunitaire

Très rare

·réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

·anorexie.

Affections du système nerveux

Fréquent

·céphalées,

·insomnie,

·somnolence.

Peu Fréquent

·accident cérébrovasculaire clinique

Très rare

·syndrome d'encéphalopathie postérieur réversible (SEPR) (voir rubrique 4.4)

Affections cardiaques

Peu fréquent

·arythmies en majorité supraventriculaire,

·Insuffisance cardiaque.

Rare

·infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Rare

·signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène,

·hypotension.

Très rare

·syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

·dyspnée - habituellement légère et disparaissant rapidement sans traitement.

Fréquent

·toux,

·rhinite.

Peu fréquent

·pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4),

·bronchospasme habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral.

Rare

·dème pulmonaire,

·syndrome de détresse respiratoire de ladulte (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

·vomissements,

·nausées.

Fréquent

·diarrhée,

·stomatite et ulcérations buccales,

·constipation.

Très rare

·colite ischémique.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

·élévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines.

Fréquent

·élévation de la bilirubine.

Peu fréquent

·hépatotoxicité grave incluant insuffisance hépatique et décès.

Rare

·élévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

·éruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit,

·alopécie.

Fréquent

·prurit,

·sueurs.

Rare

·réactions cutanées sévères incluant desquamation et éruptions bulleuses,

·ulcération,

·formation de vésicules et d'ulcérations,

·desquamation.

Très rare

·nécrolyse épidermique toxique,

·syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

·douleur dorsale,

·myalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

·hématurie,

·protéinurie faible.

Peu fréquent

·insuffisance rénale (voir rubrique 4.4),

·syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

·symptômes grippaux les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportées,

·dèmes/dèmes périphériques-incluant dèmes de la face. Les dèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.

Fréquent

·fièvre,

·asthénie,

·frissons.

Rare

·réactions au site d'injection - le plus souvent légères.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rare

·toxicité radique (voir rubrique 4.5),

·réactivation radique.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Evènements indésirables de Grade 3 et 4

Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel

Nombre (%) de Patients

Bras Paclitaxel

(N=259)

Bras Gemcitabine plus

Paclitaxel

(N=262)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Thrombopénie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropénie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Non biologique

Neutropénie fébrile

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhée

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Neuropathie motrice

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1(0,4)

Neuropathie sensitive

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1(0,4)

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant uniquement du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Evènements indésirables de Grade 3 et 4

MVAC versus Gemcitabine plus cisplatine

Nombre (%) de Patients

Bras MVAC (methotrexate

vinblastine, doxorubicine et

cisplatine)

(N=196)

Bras Gemcitabine plus

cisplatine

(N=200)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

Thrombopénie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Non biologique

Nausées et vomissements

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

Diarrhée

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

Infection

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

Stomatite

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

En association dans le cancer de l'ovaire

Evènements indésirables de Grade 3 et 4

Carboplatine versus Gemcitabine plus carboplatine

Nombre % de patients

Bras carboplatine

(N=174)

Bras Gemcitabine plus

carboplatine

(N=175)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

Neutropénie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

Thrombopénie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

Leucopénie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Non biologique

Hémorragie

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

Neutropénie fébrile

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

Infection sans neutropénie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m2 ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE, Code ATC: L01BC05.

Activité cytotoxique en culture cellulaire

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux.

Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Mécanisme d'action

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action : La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Données cliniques

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4 % et 45,7 % respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur et statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8 % et 4,8 % respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse significativement supérieur à celui du cisplatine seul (31,0 % et 12,0 %, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d'étoposide (40,6 % et 21,2 %, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2 % dans le bras GCb contre 30,9 % dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4 % et 26,2 % respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45 % avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35 % ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Absorption

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l'heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pour les femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9 %). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Biotransformation

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Elimination

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2 suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2 %). Chez la femme, la clairance est approximativement 25 % plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparaît que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.

L'excrétion urinaire montre que moins de 10 % du médicament est excrété sous forme inchangée.

La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99 % dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1 % s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine : des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/ml. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures).

La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m2 (extrêmes : 11 et 22 l/m2).

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 l/m2 (extrêmes : 96 et 228 l/m2).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m2 (extrêmes : 1 et 4 l/h/m2).

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles.

La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pas été effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été décelé.

L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du ftus, le déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Eau pour préparations injectables.

Acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

Après première ouverture

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours et à une température comprise entre 2°C et 8°C et à une température ambiante (entre 15°C et 25°C).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si louverture a été réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours et à une température comprise entre 2°C et 8°C et à une température ambiante après dilution dans du glucose 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % (1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml et 25 mg/ml).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si louverture a été réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacons en verre incolore (type I), fermé avec un bouchon en caoutchouc gris (type I), avec ou sans enveloppe plastique protectrice (Onco-Safe). « Onco-Safe » n'entre pas en contact avec le médicament et apporte une protection supplémentaire pour le transport, ce qui améliore la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.

Les présentations :

200 mg/5 ml : 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons.

1000 mg/25 ml : 1 flacon.

2000 mg/50 ml : 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Les médicaments injectables doivent être inspectés visuellement pour la taille des particules et la décoloration, avant ladministration, lorsque la solution et le contenant le permettent.

Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, la solution doit être écartée.

GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant utilisation (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il est recommandé dutiliser de grosses veines pour la perfusion afin de prévenir les lésions des vaisseaux et lextravasation.

Transférez la quantité de solution souhaitée sous conditions aseptique dans une poche ou flacon pour perfusion adaptés. La solution doit être diluée de nouveau avec une solution de chlorure de sodium 0,9 % ou de glucose 5 % de manière appropriée. Mélangez les liquides parfaitement en agitant avec la main.

Manipulation

Les précautions de sécurité habituelles pour les agents cytostatiques doivent être observées au moment de la préparation et lélimination de la solution pour perfusion. La manipulation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans un isolateur ou une armoire sécurisée pour cytotoxiques. Des vêtements de protection devront être portés comme requis (blouses, gants, masques, lunettes de protection).

Si la préparation entre en contact avec les yeux, cela risque de provoquer de graves irritations. Les yeux devront être rincés immédiatement et abondamment à leau. En cas dirritation persistante, veuillez consulter un médecin. Si la solution est en contact avec la peau, rincez abondamment à leau.

Les restes de produit ainsi que tout matériel qui nont pas été utilisés pour la reconstitution, pour la dilution et ladministration doivent être détruits selon les procédures hospitalières standards requises pour les agents cytotoxiques et en conformité avec les exigences locales requises pour lélimination des déchets dangereux.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 578 730 6 6 : 5 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 1.

·34009 578 731 2 7 : 5 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 5.

·34009 578 732 9 5 : 5 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 10.

·34009 578 733 5 6 : 25 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 1.

·34009 578 734 1 7 : 50 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 20/07/2017

Dénomination du médicament

GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Gemcitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

GEMCITABINE SANDOZ appartient à un groupe de médicament appelé «cytotoxiques». Ces médicaments tuent les cellules en division, dont les cellules cancéreuses.

GEMCITABINE SANDOZ peut être donnée seule ou en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux en fonction du type de cancer.

GEMCITABINE SANDOZ est utilisée dans le traitement des types de cancer suivants:

·le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), seul ou en association avec le cisplatine,

·le cancer du pancréas,

·le cancer du sein, en association avec le paclitaxel,

·le cancer de l'ovaire, en association avec le carboplatine,

·le cancer de la vessie, en association avec le cisplatine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous êtes allergique à la gemcitabine ou à l'un des composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Avant la première perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin d'évaluer si vos reins et votre foie fonctionnent suffisamment pour recevoir ce médicament. Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour recevoir GEMCITABINE SANDOZ. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas. Périodiquement, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier comment vos reins et votre foie fonctionnent.

Informez votre médecin, votre infirmière ou le pharmacien hospitalier avant dutiliser GEMCITABINE SANDOZ si :

·vous avez ou avez eu une maladie du foie, une maladie cardiaque, une maladie vasculaire ou des problèmes avec vos poumons ou vos reins car vous pourriez ne pas pouvoir recevoir GEMCITABINE SANDOZ,

·vous avez eu récemment, ou allez avoir une radiothérapie, du fait quil peut y avoir une réaction de rayonnement précoce ou tardive avec GEMCITABINE SANDOZ,

·vous avez été vacciné récemment (particulièrement contre la fièvre jaune) car cela peut éventuellement provoquer des effets néfastes avec GEMCITABINE SANDOZ,

·vous éprouvez des difficultés à respirer ou si vous vous sentez très faible et êtes très pâle (ceci pourrait être un signe d'insuffisance rénale ou un problème avec vos poumons),

·vous présentez un dème généralisé, le souffle court ou une prise de poids, (cela peut être un signe de fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus).

Si au cours du traitement avec ce médicament, vous ressentez des symptômes tels que maux de tête avec une confusion, des convulsions (crises) ou des troubles de la vision, appelez tout de suite votre médecin. Cela pourrait être un effet indésirable très rare du système nerveux appelé syndrome dencéphalopathie postérieur réversible.

Enfants et adolescents

Lutilisation de ce médicament nest pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes sur la sécurité et lefficacité.

Autres médicaments et GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Si vous avez pris récemment ou pourriez prendre un autre médicament, y compris les vaccins et un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinavant de prendre ce médicament.

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de l'être, informez votre médecin. L'utilisation de GEMCITABINE SANDOZ doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec vous les risques potentiels lorsque GEMCITABINE SANDOZ est donné pendant la grossesse.

Allaitement

Si vous allaitez, informez votre médecin.

Vous devez interrompre l'allaitement pendant le traitement par GEMCITABINE SANDOZ.

Fertilité

Il est déconseillé aux hommes d'avoir un enfant pendant le traitement et dans les 6 mois qui suivent le traitement avec GEMCITABINE SANDOZ. Si vous envisagez d'avoir un enfant pendant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement, informez-en votre médecin ou pharmacien. Des informations et conseils concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement peuvent vous être donnés.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

GEMCITABINE SANDOZ peut entraîner une sensation de somnolence, particulièrement si vous avez consommé de l'alcool. Ne pas conduire ou utiliser de machines tant que vous avez une sensation de somnolence liée au traitement par GEMCITABINE SANDOZ.

3. COMMENT UTILISER GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

La dose usuelle de GEMCITABINE SANDOZ est de 1 000-1 250 mg par mètre carré de votre surface corporelle. Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps. Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera administrée. Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos analyses sanguines et de votre état général.

La fréquence à laquelle vous recevez votre perfusion de GEMCITABINE SANDOZ dépend du type de cancer pour lequel vous êtes traité.

Vous recevrez toujours GEMCITABINE SANDOZ uniquement après dilution, par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera approximativement 30 minutes.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un des effets suivants:

·saignement des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s'arrête pas, si vos urines sont rosées ou rouges, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent),

·fatigue, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux dhémoglobine inférieur à la normale, ce qui est très fréquent),

·éruption cutanée légère à modérée (très fréquent) / démangeaison (fréquent), ou fièvre (très fréquent) ; (réactions allergiques),

·température de 38°C ou plus, transpiration ou d'autres signes d'infection (puisque vous pourriez avoir des globules blancs en dessous de la normale accompagnés de fièvre également connu comme la neutropénie fébrile) (fréquent),

·douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans votre bouche (stomatite) (fréquent),

·battement irrégulier du cur (arythmie) (peu fréquent),

·fatigue extrême et faiblesse, purpura ou petites zones de saignement dans la peau (contusions), insuffisance rénale aiguë (faible sortie durine ou pas de sortie durine), et signes d'infection (syndrome hémolytique et urémique) pouvant être fatals (peu fréquent),

·difficultés à respirer (il est très fréquent d'avoir de légères difficultés à respirer peu après la perfusion de GEMCITABINE SANDOZ qui disparaissent rapidement, cependant il peut apparaître peu fréquemment ou rarement des problèmes pulmonaires plus graves),

·douleur intense à la poitrine (infarctus du myocarde) (rare),

·hypersensibilité sévère / réaction allergique avec une éruption cutanée sévère, y compris démangeaisons et rougeur de la peau, gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entraîner une difficulté à avaler ou à respirer), respiration sifflante, battement rapide du cur et vous pouvez ressentir que vous allez défaillir (réaction anaphylactique) (très rare),

·dème généralisé, un souffle court ou une prise de poids, car vous pourriez présenter une fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus (syndrome de fuite capillaire) (très rare),

·mal de tête avec troubles de la vision, confusion, crises épileptiques (syndrome dencéphalopathie postérieure réversible) (très rare),

·éruption cutanée sévère avec démangeaisons, cloques ou desquamation de la peau (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) (très rare).

Les autres effets indésirables possibles de GEMCITABINE SANDOZ sont :

Effets indésirables très fréquents (peut affecter plus de 1 personne sur 10)

·nombre de globules blancs faible,

·vomissements,

·nausées,

·perte de cheveux,

·problèmes hépatiques: découverts à partir de résultats anormaux d'analyses sanguines,

·sang dans les urines,

·analyses urinaires anormales: protéines dans les urines,

·symptômes grippaux dont fièvre,

·gonflement des chevilles, des doigts, des pieds, du visage (oedème).

Effets indésirables fréquents (peut affecter jusquà 1 personne sur 10)

·perte dappétit (anorexie),

·maux de tête,

·troubles du sommeil, envie de dormir,

·toux,

·nez qui coule,

·constipation,

·diarrhée,

·démangeaisons,

·transpiration excessive,

·douleurs musculaires,

·douleurs dans le dos,

·fièvre,

·sensation de faiblesse,

·frissons,

·Augmentation des enzymes du foie (bilirubine).

Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusquà 1 personne sur 100)

·Lésions au niveau des alvéoles pulmonaires (pneumopathie interstitielle),

·respiration bruyante (spasmes au niveau des voies respiratoires),

·lésions des poumons (anomalie dans la radiographie thoracique ou scanner),

·Attaque (accident vasculaire cérébral),

·insuffisance cardiaque,

·insuffisance rénale,

·atteinte hépatique grave, dont insuffisance hépatique et décès.

Effets indésirables rares (peut affecter jusquà 1 personne sur 1000)

·pression artérielle basse,

·desquamation, ulcération de la peau ou formation de bulles sur la peau,

·desquamation de la peau et cloque sévère sur la peau,

·réactions au site d'injection,

·inflammation grave des poumons provoquant une insuffisance respiratoire (syndrome de détresse respiratoire de ladulte),

·éruption cutanée ressemblant à un coup de soleil important qui peut survenir sur la peau ayant été auparavant exposée à la radiothérapie (rappel de rayonnement),

·liquide dans les poumons,

·cicatrisation des alvéoles pulmonaires associés à la radiothérapie (toxicité de rayonnement),

·gangrène au niveau des doigts ou des orteils,

·inflammation des vaisseaux sanguins,

·augmentation des enzymes du foie (GGT).

Effets indésirables très rares (peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000)

·Augmentation du nombre de plaquettes sanguines, inflammation de la paroi du gros intestin, due à un apport sanguin réduit (colite ischémique).

La diminution du taux dhémoglobine (anémie), la diminution des cellules sanguines de la lignée blanche et la modification du nombre de plaquettes seront détectées par un test sanguin.

Vous pouvez avoir un de ces symptômes et/ou état. Vous devez informer votre médecin dès que vous commencez à présenter un de ces effets indésirables.

Si vous souffrez d'un ou de plusieurs symptômes, informez votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler.

Après première ouverture ou après dilution dans du glucose 5 % ou dans du chlorure de sodium à 0.9 % (1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml et 25 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, elle doit être éliminée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est : la gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

·Les autres composants sont :

Eau pour préparations injectables et acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH).

Quest-ce que GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion.

1 ml de chaque flacon contient 40 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate) comme substance active.

GEMCITABINE SANDOZ se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion, claire, incolore ou légèrement jaune.

Flacon de 200 mg : chaque flacon contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate) dans 5 ml.

Flacon de 1000 mg : chaque flacon contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate) dans 25 ml.

Flacon de 2000 mg : chaque flacon contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate) dans 50 ml.

Ce médicament est disponible en présentations de 1, 5 ou 10 flacons avec ou sans emballage de protection plastique (Onco-Safe). L'Onco-Safe n'entre pas en contact avec le médicament et améliore la sécurité lors du transport pour le personnel médical et pharmaceutique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

EBEWE PHARMA GMBH NFG KG

4866 UNTERACH

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

La compatibilité avec les autres médicaments n'a pas été étudiée, il n'est donc pas recommandé de mélanger GEMCITABINE SANDOZ avec d'autres médicaments.

Les médicaments injectables doivent être inspectés visuellement pour la taille des particules et la décoloration, avant l'administration, lorsque la solution et le contenant le permettent.

Transférez la quantité de solution souhaitée sous conditions aseptique dans une poche ou flacon pour perfusion adaptés. La solution doit être diluée de nouveau avec une solution de chlorure de sodium 0,9 % ou de glucose 5 % de manière appropriée. Mélangez les liquides parfaitement en agitant avec la main.

Manipulation

Les précautions de sécurité habituelles pour les agents cytostatiques doivent être observées au moment de la préparation et l'élimination de la solution pour perfusion. La manipulation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans un isolateur ou une armoire sécurisée pour cytotoxiques. Des vêtements de protection devront être portés comme requis (blouses, gants, masques, lunettes de protection).

Si la préparation entre en contact avec les yeux, cela risque de provoquer de graves irritations. Les yeux devront être rincés immédiatement et abondamment à l'eau. En cas d'irritation persistante, veuillez consulter un médecin. Si la solution est en contact avec la peau, rincez abondamment à l'eau.

Les restes de produit ainsi que tout matériel qui n'ont pas été utilisés pour la reconstitution, pour la dilution et l'administration doivent être détruits selon les procédures hospitalières standards requises pour les agents cytotoxiques et en conformité avec les exigences locales requises pour l'élimination des déchets dangereux.

Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours et à une température comprise entre 2°C et 8°C et à une température ambiante (entre 15°C et 25°C).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si louverture a été réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours et à une température comprise entre 2°C et 8°C et à une température ambiante après dilution dans du glucose 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % (1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml et 25 mg/ml).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si louverture a été réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

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Source : ANSM

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