GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 02/05/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Gemcitabine... 40 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine............. 45,6 mg

Pour 1 ml de solution.

Chaque flacon de 5 ml contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 25 ml contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 50 ml contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire: 395 mg d'éthanol (alcool) par ml de solution à diluer; 3,95 mg (<1 mmol) de sodium par ml de solution à diluer.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore ou légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Posologie

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine.

Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.

Cancer de l'ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité

Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique: Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).

Au cours d'un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous:

Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

·

Nombre absolu de granulocytes (x 106/l)

Nombre de plaquettes (x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)

·

> 1 000

et

> 100 000

100

·

500-1 000

ou

50 000-100 000

75

·

<500

ou

< 50 000

Aucune dose*

·

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein

·

Nombre absolu de granulocytes (x106/l)

Nombre de plaquettes (x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)

·

≥ 1 200

et

>75 000

100

·

1 000- <1 200

ou

50 000-75 000

75

·

700- <1 000

et

≥ 50 000

50

·

<700

ou

<50 000

Aucune dose*

·

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire

·

Nombre absolu de granulocytes (x106/l)

Nombre de plaquettes (x 106/l)

Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)

·

> 1 500

et

≥ 100 000

100

·

1 000-1 500

ou

75 000-100 000

50

·

< 1 000

ou

< 75 000

Aucune dose*

·

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées:

·Nombre absolu de granulocytes < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours.

·Nombre absolu de granulocytes < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours.

·Neutropénie fébrile.

·Plaquettes < 25 000 x 106/l.

·Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

Mode dadministration

La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (< 18 ans)

La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle): une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations d'utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des syndromes d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) aux conséquences potentiellement sévères ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine en monothérapie ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Une hypertension aiguë et une activité convulsive ont été rapportées chez la plupart des patients sous gemcitabine présentant un PRES, mais d'autres symptômes peuvent également être présents, comme des céphalées, une léthargie, une confusion et une cécité. Idéalement, le diagnostic sera confirmé par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le PRES s'est généralement avéré réversible lorsque des mesures de soutien appropriées étaient adoptées. La gemcitabine doit être définitivement arrêtée et des mesures de soutien doivent être prises - incluant un contrôle de la tension artérielle et l'instauration d'un traitement anticonvulsivant - si le patient développe un PRES durant le traitement.

Cardiovasculaire

En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec dautres agents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe des traitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise en charge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affection entraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienne et protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel. Les caractéristiques cliniques incluent dème généralisé, prise de poids, hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et dème pulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitements symptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillaire survient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, au syndrome de détresse respiratoire de ladulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'dème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une affection pouvant potentiellement engager le pronostic vital. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

Sodium

Ce médicament contient 3,95 mg de sodium par ml de solution à diluer c'est-à-dire sans sodium. En tenir compte cependant chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

Ethanol

Ce médicament contient 395 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. Des effets indésirables liés à la présence dalcool peuvent survenir si la dilution nest pas effectuée correctement. Les instructions relatives à la dilution du produit doivent être suivies avec précaution (voir rubrique 6.6). Compte tenu de la quantité il est nécessaire den tenir compte également chez les patients souffrant d'alcoolisme et dans les groupes de patients présentant un risque élevé de maladie hépatique ou d'épilepsie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique 5.2)

Radiothérapie

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment sophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement: 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, sophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.

Allaitement

On ne sait pas si la gemcitabine/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par gemcitabine.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertis contre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'a pas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à la gemcitabine incluent: nausées avec ou sans vomissements, élévation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportée chez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50% des patients; dyspnée rapportée chez 10 à 40% des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25% des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont: diminutions du nombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).

Tableau des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système d'organe

Groupe de fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

·Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3%; Grade 4 = 6%). La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubriques 4.2 et 4.4)

·Thrombopénie.

·Anémie.

Fréquent

·Neutropénie fébrile.

Très rare

·Thrombocytose.

Affections du système immunitaire

Très rare

·Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

·Anorexie.

Affections du système nerveux

Fréquent

·Céphalées.

·Insomnie.

·Somnolence.

Peu Fréquent

·Accident cérébrovasculaire

Très rare

·Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (voir rubrique 4.4)

Affections cardiaques

Peu Fréquent

·Arythmies, en majorité supraventriculaire

·Insuffisance cardiaque

Rare

·Infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Rare

·Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène

·Hypotension.

Très rare

·Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

·Dyspnée - habituellement légère et disparaissant rapidement sans traitement.

Fréquent

·Toux.

·Rhinite.

Peu fréquent

·Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)

·Bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral.

Rare

·dème pulmonaire

·Syndrome de détresse respiratoire de ladulte (voir rubrique 4.4.)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

·Vomissements.

·Nausées.

Fréquent

·Diarrhée.

·Stomatite et ulcérations buccales.

·Constipation.

Très rare

·Colite ischémique

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

·Elévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines.

Fréquent

·Elévation de la bilirubine.

Peu Fréquent

·Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès

Rare

·Elévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

·Eruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit.

·Alopécie.

Fréquent

·Prurit.

·Sueurs.

Rare

·Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses.

·Ulcération.

·Formation de vésicules et d'ulcérations.

·Desquamation.

Très rare

·Nécrolyse épidermique toxique

·Syndrome Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

·Douleur dorsale.

·Myalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

·Hématurie.

·Protéinurie faible.

Peu fréquent

·Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

·Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

·Symptômes grippaux - les symptômes les plus fréquents sont: fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportées.

·dèmes/dèmes périphériques-incluant dèmes de la face. Les dèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.

Fréquent

·Fièvre.

·Asthénie

·Frissons.

Rare

·Réactions au site d'injection - le plus souvent légères.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rare

·Toxicité radique (voir rubrique 4.5).

·Réactivation radique

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel

Biologique

Nombre (%) de Patients

Bras Paclitaxel (N=259)

Bras Gemcitabine plus paclitaxel (N=262)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Thrombopénie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropénie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Non biologique

Neutropénie fébrile

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhée

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Neuropathie motrice

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1(0,4)

Neuropathie sensitive

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1(0,4)

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 MVAC versus Gemcitabine plus cisplatine

·

Biologique

Nombre (%) de Patients

·

Bras MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) (N=196)

Bras Gemcitabine plus cisplatine (N=200)

·

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

·

Anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

·

Thrombopénie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

·

Non biologique

·

Nausées et vomissements

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

·

Diarrhée

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

·

Infection

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

·

Stomatite

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

·

En association dans le cancer de l'ovaire

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Carboplatine versus Gemcitabine plus carboplatine

Biologique

Nombre % de patients

Bras carboplatine (N=174)

Bras Gemcitabine plus carboplatine (N=175)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Anémie

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

Neutropénie

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

Thrombopénie

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

Leucopénie

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Non biologique

Hémorragie

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

Neutropénie fébrile

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

Infection sans neutropénie

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m2 ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUES-ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE, code ATC : L01BC05.

Activité cytotoxique en culture cellulaire

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Mécanisme daction

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action: La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrmidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation.

Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Efficacité et sécurité clinique

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d'étoposide (40,6% et 21,2%, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2% respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient agés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Absorption

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l'heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pour les femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Biotransformation

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus.

Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Élimination

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2 suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.

L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée.

La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/ml. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes: 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m2 (extrêmes: 11 et 22 l/m2). Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 l/m2 (extrêmes: 96 et 228 l/m2).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m2 (extrêmes: 1 et 4 l/h/m2).

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles.

La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse.

Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pas été effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été décelé. L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du ftus, le déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Phosphate disodique anhydre, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), éthanol anhydre, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans

Après première ouverture:

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 28 jours à 25°C. Du point de vue microbiologique, dès son ouverture le produit peut être conservé à 25°C pendant au maximum 28 jours. Toutes autres durées et conditions de conservation avant dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9 % a été démontrée pendant 5 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou à une température de 30°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation. Ne pas mettre au réfrigérateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon en verre incolore (type I) muni d'un bouchon en bromobutyle et serti d'une capsule métallique avec un disque en polypropylène.

Flacon de 5 ml, 25 ml ou 50 ml. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Manipulation

La gemcitabine est un produit cytotoxique.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

Instructions pour la dilution

Le seul diluant recommandé pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion est le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables (sans conservateurs).

Les instructions qui suivent doivent être strictement respectées dans le but déviter tout effet indésirable.

1. Utiliser une technique aseptique pour diluer la solution de gemcitabine pour perfusion intraveineuse.

2. La quantité totale de GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml solution à diluer pour perfusion requise pour un individu doit être diluée dans au moins 500 ml de chlorure de sodium stérile 9 mg/ml (0.9%) pour préparations injectables (sans conservateurs) et perfusée pendant 30 min. La solution diluée est claire incolore ou légèrement jaune.

Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur et aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·CIP 577 073-1 ou 34009 577 073 1 6: 5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.

·CIP 577 074-8 ou 34009 577 074 8 4: 25 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.

·CIP 577 075-4 ou 34009 577 075 4 5: 50 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation : 03 mai 2010

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 02/05/2017

Dénomination du médicament

GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Gemcitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01BC05

La Gemcitabine appartient à un groupe de médicament appelé «cytotoxiques». Ces médicaments tuent les cellules en division, dont les cellules cancéreuses

Indications thérapeutiques

La Gemcitabine peut être donnée seule ou en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux en fonction du type de cancer.

La Gemcitabine est utilisée pour le traitement des types de cancer suivants:

·le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), seul ou en association avec le cisplatine,

·le cancer du pancréas,

·le cancer du sein, en association avec le paclitaxel,

·le cancer de l'ovaire, en association avec le carboplatine,

·le cancer de la vessie, en association avec le cisplatine.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la Gemcitabine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Avant la première perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin d'évaluer si vos fonctions hépatique et rénale sont correctes. Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour recevoir la Gemcitabine. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas. Périodiquement, des prélèvements de sang seront réalisés afin d'évaluer vos fonctions hépatique et rénale.

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion si :

·vous avez ou avez eu une maladie du foie, une maladie cardiaque, une maladie vasculaire ou des problèmes avec vos reins,

·vous avez une maladie qui provoque une diminution du taux de cellules sanguines,

·vous avez eu récemment, ou allez avoir une radiothérapie,

·vous avez été vacciné récemment.

Pendant le traitement

·Lors de la prise de ce traitement, si vous présentez des maux de tête, un manque dénergie, une confusion, une pression artérielle élevée subite, des convulsions ou des troubles visuels, appelez immédiatement votre médecin. Il peut s'agir d'un effet indésirable très rare affectant le système nerveux et appelé « leucoencéphalopathie réversible postérieure ».

·Si vous présentez un gonflement (dème) généralisé, un essoufflement, une prise de poids, une pression artérielle extrêmement basse ou des problèmes avec vos reins, contactez votre médecin. Il peut s'agir de signes révélant une fuite de liquide des petits vaisseaux sanguins dans les tissus.

·Si vous éprouvez des difficultés à respirer ou si vous vous sentez très faible et êtes très pâle, si vous avez un jaunissement de la peau, des ecchymoses ou saignements inexpliqués plus longtemps que la normale, arrêtez de prendre GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contactez immédiatement votre médecin. Ceci pourrait être un signe d'insuffisance rénale (syndrome hémolytique et urémique) ou un problème au niveau de vos poumons.

Enfants et adolescents

Il nest pas approprié dutiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion dans la population pédiatrique.

Autres médicaments et GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

L'utilisation de la Gemcitabine doit être évitée pendant la grossesse car ses effets sur le bébé ne sont pas connus. Votre médecin discutera avec vous les risques potentiels lorsque la Gemcitabine est donné pendant la grossesse. Si vous tombez enceinte pendant le traitement, contactez immédiatement votre médecin.

Vous devez interrompre l'allaitement pendant le traitement par la Gemcitabine (voir rubrique 2 « Ne prenez jamais GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion »).

Il est déconseillé aux hommes d'avoir un enfant pendant le traitement et dans les 6 mois qui suivent le traitement avec la Gemcitabine. Si vous envisagez d'avoir un enfant pendant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement, informez-en votre médecin ou pharmacien. Des informations et conseils concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement peuvent vous être donnés.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La Gemcitabine peut entraîner une sensation de somnolence, particulièrement si vous avez consommé de l'alcool. Ne pas conduire ou utiliser de machines tant que vous avez une sensation de somnolence liée au traitement par la Gemcitabine.

De plus, la quantité d'alcool dans ce médicament peut nuire à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.

Soyez très prudent. Ne pas conduire sans l'avis d'un professionnel de santé.

GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient :

395 mg d'éthanol (alcool) par ml de solution à diluer; 10 g d'alcool équivalent à 250 ml de bière ou 125 ml de vin. Peut être nuisible pour les personnes souffrant d'alcoolisme. A prendre en compte chez les personnes présentant un risque important de maladie du foie ou d'épilepsie. La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer l'effet d'autres médicaments.

3.95 mg (< 1 mmol) de sodium par ml de solution à diluer c'est-à-dire sans sodium.

A prendre cependant en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

3. COMMENT UTILISER GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

La dose recommandée de la Gemcitabine est de 1 000-1 250 mg par mètre carré de votre surface corporelle. Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps. Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera administrée. Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos analyses sanguines et de votre état général.

La fréquence à laquelle vous recevez votre perfusion de la Gemcitabine dépend du type de cancer pour lequel vous êtes traité.

Un pharmacien hospitalier, un infirmier ou un médecin diluera la solution de la Gemcitabine avant de vous l'administrer dans l'une de vos veines.

Vous recevrez toujours la Gemcitabine par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera approximativement 30 minutes.

Si vous avez utilisé plus de GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez dutiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez contacter votre médecin immédiatement ou vous rendre aux urgences de lhôpital le plus proche si vous présentez un des effets suivants:

·une réaction allergique sévère avec éruption cutanée grave, y compris rougeurs et démangeaisons (connues sous le nom durticaire) cutanées, gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entraîner une difficulté à avaler ou à respirer), respiration sifflante, rythme cardiaque rapide et vous pouvez vous sentir faible (réaction anaphylactique).

·un débit urinaire nul ou faible, des douleurs au moment d'uriner, une urine trouble ou de couleur sombre, parfois accompagnée dune douleur au bas du dos. Il peut sagir de problèmes rénaux graves. Vous pouvez également avoir une fatigue extrême et une faiblesse, un jaunissement de la peau ou au niveau du blanc des yeux, des contusions ou saignements inexpliqués plus longtemps que la normale (syndrome hémolytique et urémique). Cela peut être fatal.

·un collapsus, un engourdissement ou une faiblesse des bras ou des jambes, des maux de tête, des étourdissements, une confusion, des problèmes visuels, des difficultés à avaler, des troubles de l'élocution et une perte de la parole. Il peut sagir dun accident vasculaire cérébral (altération dune partie du cerveau suite à une interruption dapprovisionnement en sang).

·une douleur thoracique sévère pouvant se propager au niveau de la nuque et des épaules, et qui peut être le signe dune crise cardiaque (infarctus du myocarde).

·un rythme cardiaque irrégulier (arythmie).

·un essoufflement, un gonflement des pieds ou des jambes suite à une accumulation de liquide. Il peut sagir dune insuffisance cardiaque.

·un jaunissement de la peau et des yeux, une sensation de fatigue ou de faiblesse, une perte d'appétit, un gonflement et des douleurs au niveau de labdomen, des nausées, des vomissements, des selles de couleur claire ou des urines foncées. Il peut sagir dune atteinte hépatique grave, dont une insuffisance hépatique.

·une diarrhée avec du sang et du mucus, une douleur au niveau de lestomac ou de la fièvre. Il peut sagir dune inflammation de la paroi du gros intestin (colite ischémique).

·un dème généralisé, un essoufflement, une prise de poids, une faible concentration dalbumine dans le sang (ce qui peut être vu dans un test sanguin), une pression artérielle extrêmement basse ou des problèmes avec vos reins car vous pourriez présenter une fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus.

·des maux de tête accompagnés de troubles visuels, confusion, manque dénergie, convulsions ou pression artérielle élevée (leucoencéphalopathie réversible postérieure).

·une éruption cutanée sévère avec démangeaisons, cloques ou desquamation de la peau (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).

·des difficultés à respirer telles quun essoufflement avec respiration rapide, pouvant être accompagné ou non dune toux productive ou des crépitements lorsque vous respirez. Ces signes peuvent indiquer que vous avez des problèmes pulmonaires graves (tels que du liquide dans les poumons). Il est très fréquent d'avoir de légères difficultés à respirer peu après la perfusion de la Gemcitabine, cependant elles disparaissent rapidement

·une rougeur ou un gonflement de la peau au niveau des doigts ou des orteils, une perte de sensation ou une douleur intense, des plaies ou des cloques qui peuvent saigner ou produire un pus nauséabond. Il peut sagit de la gangrène.

·une augmentation du nombre de poussées de fièvre ou dinfections. Vous pouvez avoir une température de 38ºC ou plus, transpirer ou avoir dautres signes d'infection tels que des maux de gorge, des aphtes, des frissons ou des infections respiratoires (parce que vous pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale).

Les autres effets indésirables possibles de la Gemcitabine sont:

Effets indésirables très fréquents : peut toucher plus d1 personne sur 10

·une fatigue, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous êtes pâle. Il peut sagit dune anémie (faible taux dhémoglobine).

·un saignement des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s'arrête pas, si vos urines sont rosées ou rouges, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale dans votre sang).

·essoufflement.

·vomissements.

·nausées.

·perte de cheveux.

·augmentation de la quantité denzymes hépatiques dans le sang, qui peut être vu dans un test sanguin.

·sang dans les urines.

·analyses urinaires anormales: protéines dans les urines.

·symptômes grippaux dont fièvre.

·dèmes (gonflement des chevilles, des doigts, des pieds, du visage).

Effets indésirables fréquents : peut affecter jusquà 1 personne sur 10

·anorexie (perte dappétit).

·maux de tête.

·insomnie.

·envie de dormir.

·toux.

·nez qui coule.

·constipation.

·diarrhée.

·douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans la bouche.

·démangeaisons.

·transpiration excessive.

·douleurs musculaires.

·douleurs dans le dos.

·fièvre.

·sensation de faiblesse.

·frissons.

·augmentation de la quantité de bilirubine dans le sang, qui peut être vu dans un test sanguin.

Effets indésirables peu fréquents : peut affecter jusquà 1 personne sur 100

·spasmes au niveau des voies respiratoires (respiration bruyante).

Effets indésirables rares : peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000

·pression artérielle basse.

·desquamation, ulcération de la peau ou formation de bulles sur la peau.

·réactions au site d'injection, telles que sensibilité, chaleur, rougeur, démangeaison ou bleu.

·inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite périphérique).

·réactions de rappel (Eruption cutanée comme un coup de soleil important) qui peut survenir sur la peau exposée à la radiothérapie).

·toxicité liée aux rayons (atteinte au niveau des alvéoles du poumon associées à une radiothérapie).

Effets indésirables très rares : peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000

·augmentation du nombre de plaquettes dans le sang, ce qui peut être vu dans un test sanguin.

·un faible niveau d'hémoglobine (anémie), faible nombre de globules blancs et une faible numération plaquettaire seront détectés par un test sanguin.

Les effets indésirables suivants ont été observés lorsque la gemcitabine a été utilisé avec d'autres médicaments:

Lorsqu'il est utilisé en association avec le paclitaxel:

Effets indésirables fréquents : peut affecter jusquà 1 personne sur 10

·une fatigue,

·une faiblesse, des spasmes musculaires, des crampes provoquant une difficulté à marcher (neuropathie motrice),

·un engourdissement dans les pieds ou les mains, des sensations de picotements cutanés, une diminution de la sensibilité aux températures extrêmes ou à la douleur, des brûlures inexpliquées ou des douleurs aigues et lancinantes (neuropathie sensorielle).

Lorsqu'il est utilisé ensemble avec le cisplatine:

Effets indésirables fréquents: peut affecter jusqu'à 1 à 10 personnes

·des infections

Lorsqu'ils sont utilisés conjointement avec du carboplatine:

Effets indésirables fréquents: peut affecter jusqu'à 1 à 10 personnes

·des saignements

Effets indésirables peu fréquents: peut affecter jusqu'à 1 à 100 personnes

·des infections

Vous pouvez avoir un de ces symptômes. Vous devez informer votre médecin dès que vous commencez à présenter un de ces effets indésirables.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Flacon non ouvert: pas de précautions particulières de conservation. Ne pas mettre au réfrigérateur.

Après première ouverture:

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 28 jours à 25°C. D'un point de vue microbiologique, dès son ouverture le produit peut être conservé à 25°C pendant au maximum 28 jours. Toutes autres durées et conditions de conservation avant dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution:

Les instructions concernant la dilution du produit doivent être strictement respectées dans le but déviter tout effet indésirable.

La stabilité physico-chimique après dilution dans une solution de 500 ml minimum de chlorure de sodium à 0.9 % a été démontrée pendant 5 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou à une température de 30°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Nutilisez pas ce médicament si vous remarquez toute présence de particules.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 40 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 5 ml contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 25 ml contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 50 ml contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

·Les autres composants sont :

Phosphate disodique anhydre, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), éthanol anhydre, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Aspect de GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion, claire, incolore ou légèrement jaune, en flacon de 5 ml, 25 ml ou 50 ml. Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

Fabricant  Retour en haut de la page

S.C. SINDAN- PHARMA S.R.L

11 ION MIHALACHE BLVD,

011171 BUCHAREST

ROUMANIE

ou

ACTAVIS ITALY SPA

NERVIANO PLANT

VIALE PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MILAN)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Médicament cytotoxique

Manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Si de la gemcitabine vient au contact de la peau, il faut immédiatement la rincer à grande eau. Il faut prendre des précautions pour éviter toute projection accidentelle du médicament dans les yeux. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer immédiatement les yeux à grande eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Instructions pour la dilution

Il est recommandé de diluer la solution à diluer pour perfusion dans au moins 500 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables (sans conservateurs).

1. Utiliser une technique aseptique pour diluer la solution de gemcitabine pour perfusion intraveineuse.

2. La quantité totale de GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion requise pour un individu doit être diluée dans du chlorure de sodium stérile 9 mg/ml (0.9%) pour préparations injectables (sans conservateurs) et perfusée pendant 30 min. La solution diluée est claire incolore ou légèrement jaune.

Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

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Source : ANSM

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