source: ANSM - Mis à jour le : 06/04/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Phosphate de fludarabine ........... 50 mg

Pour un flacon.

Un ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer injectable ou pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne avec FLUDARABINE EBEWE doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

FLUDARABINE EBEWE doit être administré sous la surveillance d'un médecin familiarisé avec l'usage des chimiothérapies cytotoxiques.

Il est fortement recommandé d'administrer FLUDARABINE EBEWE uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Adultes:

La dose recommandée est de 25 mg/m2/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.

Chaque ml de cette solution contient 25 mg de phosphate de fludarabine (voir également la rubrique 6.6).

La dose nécessaire de solution (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.

·pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être diluée ensuite dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %);

·pour une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et administrée sur une durée de 30 minutes environ.

La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit.

Chez les patients atteints de LLC, il est recommandé d'administrer FLUDARABINE EBEWE jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), puis d'interrompre le traitement.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du phosphate de fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. FLUDARABINE EBEWE doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Un ajustement de dose est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose de FLUDARABINE EBEWE doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir la rubrique 4.4).

Le traitement par FLUDARABINE EBEWE est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Enfants

La tolérance et l'efficacité du phosphate de fludarabine chez l'enfant n'ont pas été établies. L'utilisation de FLUDARABINE EBEWE n'est donc pas recommandée chez l'enfant.

Patients âgés:

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de FLUDARABINE EBEWE doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir «Patients atteints d'insuffisance rénale » et la rubrique 4.4).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

·Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.

·Anémie hémolytique décompensée.

·Grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

·Myélosuppression: Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite. Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie. Plusieurs cas d'hyplopasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités. Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

·Affections auto-immunes: Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4.8), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de FLUDARABINE EBEWE. Les patients traités par FLUDARABINE EBEWE doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse. En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par FLUDARABINE EBEWE est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié; cf. ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

·Neurotoxicité: Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de FLUDARABINE EBEWE ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques. Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec le phosphate de fludarabine IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose.Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez les patient atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises convulsives et agitation) et de façon peu fréquente (confusion mentale). L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

·Syndrome de lyse tumorale: Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. FLUDARABINE EBEWE pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.

·Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle: Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par FLUDARABINE EBEWE. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. Par conséquent, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par phosphate de fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

·Cancer de la peau: Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après le traitement par fludarabine.

·Mauvais état de santé: Chez les patients présentant un mauvais état général, FLUDARABINE EBEWE doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

·Insuffisance rénale: Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez des patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min). L'administration de FLUDARABINE EBEWE doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement par FLUDARABINE EBEWE est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

·Personnes âgées: Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de FLUDARABINE EBEWE doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également la rubrique 4.2).

·Contraception: Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

·Vaccination: Pendant et après le traitement par FLUDARABINE EBEWE, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

·Options de traitement après un traitement initial avec FLUDARABINE EBEWE: Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par FLUDARABINE EBEWE ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant au phosphate de fludarabine a montré une résistance au chlorambucil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Au cours des essais cliniques utilisant le phosphate de fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de FLUDARABINE EBEWE et de pentostatine n'est pas recommandée.

L'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de FLUDARABINE EBEWE.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association de fludarabine avec la cytarabine (Ara-C) pouvait augmenter la concentration et l'exposition intra-cellulaires (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il peut s'avérer nocif pour le ftus.

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.

L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène constituant un risque significatif pour l'être humain aux doses thérapeutiques préconisées. Les études chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière ftoplacentaire.

Allaitement

L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue.

Cependant, es études pré-cliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites l passaient dans le lait maternel.

C'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par FLUDARABINE EBEWE.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

FLUDARABINE EBEWE peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où il peut entraîner fatigue, asthénie, confusion, crises convulsives, agitation et troubles visuels.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

D'après l'expérience acquise avec le phosphate de fludarabine, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sont notamment les frissons, les dèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l'anorexie, les mucites, les stomatites et les rashs cutanés. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été rapportés.

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Leur fréquence a été établie à partir des données cliniques, indépendamment d'une relation causale avec FLUDARABINE EBEWE. Les événements indésirables rares ont principalement été identifiés au cours de l'expérience post-marketing.

Classe de systèmes d'organes

Très fréquent ≥1/10

Fréquent ≥ 1/100, <1/10

Peu fréquent ≥ 1/1000, <1/100

Rare ≥1/10000, <1/1000

Infections et infestations

Infections/infections opportunistes (comme réactivation d'une infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de l'Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie.

Affection lymphoproliférative (liée à l'EBV).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë (associés à un traitement préalable, concomitant ou ultérieur par agents alkylants ou irradiation)*.

Affectionshématologiques et du système lymphatique

Neutropénie, anémie, thrombocytopénie.

Myélosuppression.

Affections du système immunitaire

Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie.

Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, hyperphosphatémie).

Affections du système nerveux

Neuropathies périphériques .

Confusion.

Coma, crises convulsives, agitation.

Affections oculaires

Troubles visuels .

Cécité, névrite optique, neuropathie optique.

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux.

Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée).

Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhées, nausées .

Stomatite.

Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d'enzymes pancréatiques .

Affections hépatobiliaires

Taux anormal d'enzymes hépatiques .

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash.

Cancer de la peau, épidermolyse toxique (de type Lyell), syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

Cystites hémorragiques .

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, fatigue, faiblesse.

dèmes, mucite,frissons, malaise.

* L'administration du phosphate de fludarabine en monothérapie n'a pas été associée à une augmentation du risque de developpement d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie myéloïde aiguë.

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

De fortes doses de phosphate de fludarabine ont été accompagnées d'une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à de sévères thrombocytopénies et neutropénies dues à la myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en oeuvre d'une thérapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques et analogues des purines

Code ATC: L01BB05

FLUDARABINE EBEWE contient du phosphate de fludarabine, nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9βD -arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase a/d et e, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN.

De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance de la cellule, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur principal.

De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante du DNA et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Une étude de phase III comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités.

Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne comparativement à chlorambucil (respectivement 61,1 % vs 37,6% et 14,9% vs 3,4%) ainsi qu'une durée de réponse (19 vs 12,2 mois) et un délai de progression (17 vs 13,2 mois) significativement plus longs avec le phosphate de fludarabine. La survie médiane des 2 groupes de patients était de 56,1 mois pour le phosphate de fludarabine et de 55,1 mois pour chlorambucil. Une différence non-significative a également été observée concernant l'état général des patients.

La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable entre le bras phosphate de fludarabine (89,7 %) et le bras chlorambucil (89,9 %). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les 2 groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p=0,0054) et les lymphocytes (p=0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par le phosphate de fludarabine.

La proportion de patients souffrant de nausées, de vomissements et de diarrhées était significativement plus faible dans le bras phosphate de fludarabine (respectivement p< 0,0001, p< 0,0001 et p=0,0489). De même, les effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe phosphate de fludarabine (p=0,0487).

Les patients qui répondent initialement au phosphate de fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par le phosphate de fludarabine.

Une étude clinique randomisée phosphate de fludarabine versus cyclophosphamide, adriamycine et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C selon Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités: le taux de réponse globale et le taux de réponse complète étaient plus élevés avec le phosphate de fludarabine comparativement au CAP (45 % vs 26 % et 13 % vs 6 % respectivement); la durée de la réponse et la survie totale étaient similaires avec le phosphate de fludarabine et CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec le phosphate de fludarabine et de 4 avec CAP.

Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie du phosphate de fludarabine et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités stade C de Binet.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A):

La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate de fludarabine (2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.

Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

·Distribution et métabolisme:

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A ), qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine 2F-ara-A.

Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'homme.

Après perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP aux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 - 3,7 µM à la fin de la perfusion. Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue.

Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 + 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ±1,6 l/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a été montrée. Après administration intraveineuse et orale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

·Elimination

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses ("masse balance") menées chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine:

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique.

Les taux maximums de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés à une médiane de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian d'environ 20 µM.

Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles.

L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Il n'a pas été montré de corrélation claire entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

·Toxicité systémique: Dans les études de toxicité aiguë, l'administration intraveineuse en dose unique de phosphate de fludarabine a produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 102 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec dans certains cas une évolution fatale (voir rubrique 4.9). Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition, ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles. En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique du phosphate de fludarabine montre un profil toxicologique comparable chez l'animal et chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).

·Embryotoxicité: Les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal ont montré un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine. En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation de FLUDARABINE EBEWE en thérapeutique comporte un risque significatif d'effets tératogènes chez l'homme (voir rubrique 4.6).

·Potentiel génotoxique et tumorigène: Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides surs et induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant léthal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales. L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagénèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Pour élucider cette question, aucune étude animale supplémentaire n'a été menée, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage du phosphate de fludarabine ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.

·Tolérance locale: Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse. Même après une injection accidentelle (hors de la veine), aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml. Etant donné que chez l'animal les lésions gastro-intestinales sont de même nature après administration intraveineuse et après administration intra-gastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Phosphate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après dilution: La stabilité physico-chimique des solutions diluées dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 25°C avec ou sans lumière.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate les durées conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîte de 1.

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîte de 5.

2 ml en flacon (verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule aluminium) de 5 ml. Boîte de 10.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être préparée dans des conditions d'asepsie par addition d'eau pour préparations injectables.

Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100ml ou 125ml d'une solution de glucose à 5% ou d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Manipulation et destruction:

FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de FLUDARABINE EBEWE. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·574 271-7 ou 34009 574 271 7 7: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·574 272-3 ou 34009 574 272 3 8: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·574 274-6 ou 34009 574 274 6 7: 2 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 06/04/2010

Dénomination du médicament

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion

Phosphate de fludarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

FLUDARABINE EBEWE est un médicament anti-cancéreux pour injection ou perfusion intraveineuse qui empêche le développement de nouvelles cellules cancéreuses. Toutes les cellules du corps produisent en se divisant de nouvelles cellules leur ressemblant. FLUDARABINE EBEWE est absorbé par les cellules cancéreuses et bloque leur division.

Lorsqu'un cancer des globules blancs (comme la leucémie lymphoïde chronique) survient, le corps produit de nombreux globules blancs (lymphocytes) anormaux et les ganglions lymphatiques se mettent à gonfler dans diverses parties du corps. Les globules blancs anormaux ne peuvent pas mener à bien leur rôle normal qui consiste à lutter contre la maladie. Si ces globules blancs anormaux sont trop nombreux, ils finissent par remplacer les cellules sanguines saines, ce qui peut provoquer des infections, une diminution du nombre de globules rouges (anémie), des ecchymoses, des saignements anormalement abondants ou même des insuffisances organiques.

FLUDARABINE EBEWE est utilisé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à lymphocytes B chez les patients disposant d'une production suffisante de cellules sanguines saines.

FLUDARABINE EBEWE doit être utilisé comme premier traitement contre la leucémie lymphoïde chronique uniquement en cas de maladie à un stade avancé avec présence de symptômes liés à la maladie ou d'éléments indiquant une aggravation de la maladie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais FLUDARABINE EBEWE:

·si vous êtes allergique (hypersensible) au phosphate de fludarabine ou à l'un des autres composants contenus dans Fludara (voir la rubrique 6. Informations supplémentaires);

·si vous êtes enceinte ou si vous allaitez;

·si vous avez des problèmes rénaux graves;

·si le nombre de vos globules rouges est réduit en raison d'un certain type d'anémie (anémie hémolytique décompensée). Votre médecin vous aura prévenu si vous présentez cette affection.

Si vous pensez que l'un de ces cas s'applique à vous, avertissez votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec FLUDARABINE EBEWE:

·Si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement ou si votre système immunitaire est déprimé ou fonctionne mal ou si vous avez des antécédents d'infections graves,

ovotre médecin pourra décider de ne pas vous administrer ce médicament ou de prendre des mesures préventives.

·Si vous vous sentez très mal, si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s'il vous semble que vous contractez beaucoup d'infections.

oSi l'un de ces effets vous arrive avant votre traitement, avertissez votre médecin.

·Si au cours du traitement vos urines sont de couleur rouge à brunâtre, ou si vous avez des éruptions cutanées ou des cloques sur la peau.

oAvertissez immédiatement votre médecin.

Ces symptômes peuvent indiquer une baisse du nombre de cellules sanguines qui peut être due à la maladie elle-même ou au traitement. Ils peuvent durer jusqu'à un an, que vous ayez bénéficié ou non d'un traitement par FLUDARABINE EBEWE auparavant. Au cours du traitement par FLUDARABINE EBEWE, il est également possible que votre système immunitaire s'attaque à diverses parties de votre corps ou à vos globules rouges (phénomène appelé « trouble auto-immun »). Le cas échéant, le pronostic vital peut être en jeu. Si ceci vous arrivait, votre médecin interromprait le traitement et vous pourriez recevoir un autre traitement tel qu'une transfusion de sang irradié (voir plus bas) et des corticoïdes.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement et vous serez sous étroite surveillance pendant toute la durée de votre traitement par FLUDARABINE EBEWE.

·Si vous remarquez des symptômes inhabituels au niveau de votre système nerveux, comme des troubles visuels,

oavertissez votre médecin. Concernant l'administration prolongée de FLUDARABINE EBEWE, les effets à long terme du médicament sur le système nerveux central ne sont pas connus. Cependant, des patients ayant subi jusqu'à 26 cures à la dose recommandée ont pu la tolérer. Des cas de cécité, de coma et des décès ont été rapportés suite à l'administration d'une dose quatre fois supérieure à la dose recommandée. Certains de ces symptômes sont apparus à distance, environ 60 jours ou plus après l'arrêt du traitement.

·Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines,

oavertissez immédiatement votre médecin. Lorsque la maladie est très sévère, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les déchets issus de la destruction des cellules par FLUDARABINE EBEWE. Cette réaction est appelée syndrome de lyse tumorale: elle est susceptible d'entraîner une insuffisance rénale ainsi que des problèmes cardiaques et peut se produire dès la première semaine de traitement. Votre médecin a conscience de ce phénomène et pourra vous donner d'autres médicaments pour aider à le prévenir.

·Si vous devez subir un prélèvement de cellules souches et que vous êtes sous traitement par FLUDARABINE EBEWE (ou l'avez été),

oavertissez votre médecin.

·Si vous devez subir une transfusion sanguine et que vous êtes sous traitement par FLUDARABINE EBEWE (ou l'avez été),

oavertissez votre médecin. Si vous devez subir une transfusion sanguine, votre médecin veillera alors à ce que vous soit transfusé exclusivement du sang traité par irradiation. Les transfusions de sang non irradié peuvent provoquer des complications graves voire la mort.

·Si vous remarquez la moindre modification au niveau de votre peau, que ce soit pendant ou après la prise de ce médicament,

oprévenez votre médecin.

·Si vous avez un cancer de la peau (ou si vous en avez eu un), il se peut qu'il s'aggrave ou connaisse une nouvelle poussée pendant le traitement par FLUDARABINE EBEWE ou après celui-ci. Il est possible que vous développiez un cancer de la peau pendant ou après votre traitement par FLUDARABINE EBEWE.

Les autres points à prendre en compte lors du traitement par FLUDARABINE EBEWE:

·Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception durant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent. On ne peut exclure que ce médicament ait des effets nocifs sur un enfant à naître.

·Si vous devez vous faire vacciner, demandez conseil à votre médecin car il convient d'éviter tout vaccin vivant pendant et après le traitement par FLUDARABINE EBEWE.

·Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous êtes âgé(e) de plus de 70 ans, vous serez soumis(e) à des analyses de sang et/ou de laboratoire régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. Si vos problèmes rénaux sont sévères, vous ne devez pas prendre ce médicament (voir également la rubrique 2« N'utilisez jamais FLUDARABINE EBEWE » et la rubrique 3 « Comment utiliser FLUDARABINE EBEWE »).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Il est particulièrement important de signaler à votre médecin la prise des médicaments suivants:

·la pentostatine (déoxycoformycine), également utilisée dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B. L'association de ces deux substances peut entraîner de graves complications pulmonaires.

·le dipyridamole et autres substances assimilées, qui sont utilisés pour empêcher une coagulation excessive. Ils peuvent diminuer l'efficacité de FLUDARABINE EBEWE.

·la cytarabine (Ara-C) prescrite dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques. L'association de FLUDARABINE EBEWE avec la cytarabine peut augmenter la concentration du principe actif de FLUDARABINE EBEWE dans les cellules leucémiques. Toutefois, aucune modification de la concentration globale de la substance dans le sang ou de son élimination sanguine n'a à ce jour été observée.

Patients âgés et FLUDARABINE EBEWE:

Si vous avez plus de 70 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale (Reportez-vous également à la rubrique 3, « Comment utiliser FLUDARABINE EBEWE ? »). Si vous avez plus de 75 ans, vous ferez l'objet d'une étroite surveillance.

Enfants:

L'innocuité et l'efficacité de FLUDARABINE EBEWE chez l'enfant n'ont pas été établies. Il n'est donc pas recommandé d'utiliser FLUDARABINE EBEWE chez l'enfant.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être administré chez les patientes enceintes car il peut avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître.

·Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, informez-en immédiatement votre médecin.

·Si vous êtes une femme en âge de procréer, afin d'éviter une grossesse utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins les 6mois suivants (voir rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FLUDARABINE EBEWE).

N'allaitez pas pendant le traitement par ce produit. On ignore si FLUDARABINE EBEWE passe dans le lait maternel des femmes traitées. Cependant, lors des études chez l'animal, la substance active de FLUDARABINE EBEWE, le phosphate de fludarabine, est passée dans le lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certaines personnes traitées par FLUDARABINE EBEWE peuvent présenter des tremblements, de la confusion ou de l'agitation, se sentir fatiguées ou affaiblies, ou présenter des troubles de la vision. Par conséquent, évitez de conduire ou d'utiliser des machines tant que vous n'êtes pas sûr de ne pas présenter ce type d'affection.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

FLUDARABINE EBEWE doit être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié ayant de l'expérience dans le domaine des traitements anti-cancéreux.

·Pour plus d'informations sur la façon de préparer la solution reconstituée ou diluée, voir la rubrique 6, « Informations supplémentaires / informations destinées aux professionnels de la santé ».

Comment FLUDARABI NE EBEWE est -il administré ?

FLUDARABINE EBEWE est administré sous la forme d'une solution pour injection ou, plus souvent, en perfusion.

Une perfusion consiste à introduire un médicament directement dans la circulation sanguine par goutte-à-goutte dans la veine. Chaque perfusion dure environ 30 minutes.

Votre médecin prendra soin de ne pas injecter FLUDARABINE EBEWE à côté de la veine (injection paraveineuse). Si toutefois ceci se produisait, notez qu'aucune réaction indésirable locale grave n'a été signalée.

En quelle quantité FLUDARABINE EBEWE est-il administré ?

La dose que vous recevrez dépendra de votre surface corporelle. Celle-ci est mesurée en mètres carrés (m )et est définie par votre médecin d'après votre taille et votre poids.

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m2 de surface corporelle.

Pendant combien de temps FLUDARABINE EBEWE est -il administré ?

La dose sera administrée une fois par jour pendant 5 jours consécutifs.

Cette cure de 5 jours de traitement sera renouvelée tous les 28 jours jusqu'à ce votre médecin juge que le meilleur effet possible a été atteint (en général au bout de 6 cures).

La durée du traitement dépend de sa réussite et de la façon dont vous supportez FLUDARABINE EBEWE, la répétition de la cure pouvant être différée si les effets secondaires posent problème.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement. La dose qui vous sera administrée sera soigneusement ajustée en fonction de votre numération sanguine et de votre réponse au traitement.

La posologie pourra être réduite si les effets secondaires posent problème.

Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous avez plus de 70 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale. Si vos reins ne fonctionnent pas correctement, ce médicament vous sera peut-être administré à une dose plus faible. Si vous souffrez d'une grave insuffisance rénale, vous ne pourrez pas recevoir ce médicament du tout (voir également rubrique 2 « N'utilisez jamais FLUDARABINE EBEWE »).

En cas de renversement accidentel de la solution de FLUDARABINE EBEWE:

Si la solution entre en contact avec votre peau ou les muqueuses de votre nez et de votre bouche, la zone touchée doit être lavée abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, les rincer abondamment avec de grandes quantités d'eau du robinet. Evitez toute inhalation du produit.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de FLUDARABINE EBEWE que vous n'auriez dû:

S'il est possible que vous ayez reçu une dose excessive, votre médecin interrompra le traitement et traitera les symptômes.

L'utilisation de doses élevées peut également entraîner une grave diminution du nombre de cellules sanguines.

Le surdosage peut entraîner une cécité différée, un coma, voire le décès.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez d'utiliser FLUDARABINE EBEWE:

Votre médecin définira le calendrier d'administration du médicament. Si vous pensez qu'une dose a peut-être été oubliée, consultez votre médecin dès que possible.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez d'utiliser FLUDARABINE EBEWE:

Vous et votre médecin pourrez décider d'interrompre le traitement par FLUDARABINE EBEWE si les effets secondaires deviennent trop graves.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, FLUDARABINE EBEWE est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous n'êtes pas sûr(e) de savoir à quoi correspondent les réactions indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer.

Certains effets indésirables peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

Avertissez immédiatement votre médecin:

·Si vous avez des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous avez des douleurs dans la poitrine avec ou sans fièvre. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes pulmonaires.

·Si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s'il vous semble que vous contractez beaucoup d'infections. Ceci peut être dû à une chute de votre numération sanguine. Ceci peut également engendrer une augmentation du risque d'infections (graves) dues à des organismes qui, en temps normal, n'entraînent pas de maladie chez les personnes en bonne santé (infections opportunistes), y compris la réactivation de virus latents tels que le virus de l'herpès.

·Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines. Ces symptômes peuvent être des manifestations d'un syndrome de lyse tumorale (reportez-vous à la rubrique 2 « Faites attention »).

·Si vous remarquez une réaction de la peau ou des muqueuses accompagnée de rougeurs, inflammation, formation de cloques et érosion. Ceci peut être le signe d'une réaction allergique sévère (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens -Johnson).

·Si vous avez des palpitations (si vous ressentez subitement un emballement du cur) ou des douleurs dans la poitrine. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes cardiaques.

Avertissez immédiatement votre médecin.

Autres types de cancer du sang:

Un faible pourcentage de patients atteints d'un cancer traités par FLUDARABINE EBEWE ont développé d'autres cancers du sang (tels qu'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie myéloïde aiguë (LMA)). La plupart des patients atteints de ces maladies avaient été traités (à un moment donné) par d'autres médicaments anticancéreux (agents alkylants, par exemple cyclophosphamide, chlorambucil) ou par irradiation, dont les risques de déclencher des cancers secondaires sont bien connus. Chez les patients qui avaient bénéficié d'une monothérapie par FLUDARABINE EBEWE, la prévalence du SMD ou de la LMA n'était pas supérieure à la moyenne.

Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables possibles en fonction de la fréquence de ces effets. Les effets indésirables rares (moins de 10 patients sur 10 000) ont été identifiés principalement dans le cadre de la pharmacovigilance postérieurement à la commercialisation.

·Très fréquent signifie que 10 personnes ou plus sur 100 sont susceptibles de présenter les effets suivants:

oInfections (dont certaines graves).

oInfections dues à une dépression du système immunitaire (telles que des infections opportunistes).

oInfections des poumons (pneumonie) avec des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires et / ou toux avec ou sans fièvre.

oDiminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) avec la possibilité d'ecchymoses et de saignements.

oDiminution du nombre de globules blancs (neutropénie).

oDiminution du nombre de globules rouges (anémie).

oToux.

oVomissements, diarrhées, sensation de malaise (nausées).

oFièvre.

oFatigue.

oAsthénie.

·Fréquent signifie que 1 à 10 sujets sur 100 peuvent présenter les effets suivants:

oDysfonctionnement de la moelle osseuse (myélosuppression).

oPerte sévère de l'appétit entraînant une perte de poids (anorexie).

oEngourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie périphérique).

oTroubles de la vision.

oInflammation de l'intérieur de la bouche (stomatite).

oRash cutané.

oGonflement dû à une rétention excessive des liquides (dème).

oInflammation des muqueuses du système digestif, de la bouche à l'anus (mucite).

oFrissons.

oSensation générale de malaise.

·Peu fréquent signifie que 1 à 10 sujets sur 1 000 peuvent présenter les effets suivants:

oTroubles auto-immuns (voir rubrique 2 « Faites attention avec FLUDARABINE EBEWE »).

oSyndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2 « Faites attention avec FLUDARABINE EBEWE »).

oConfusion.

oToxicité pulmonaire, cicatrisation des tissus interstitiels des poumons (fibrose pulmonaire), inflammation pulmonaire (pneumopathie), essoufflements (dyspnées).

oSaignements au niveau de l'estomac et des intestins.

oTaux anormaux d'enzymes hépatiques ou pancréatiques.

·Rare signifie que moins de 10 sujets sur 10 000 peuvent présenter les effets suivants:

oTroubles du système lymphatique dus à une infection virale (affection lymphoproliférative liée à l'EBV).

oAutres cancers du sang (syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aigüe).

oComa.

oCrises convulsives.

oAgitation.

oCécité.

oInflammation ou détérioration du nerf optique (névrite optique; neuropathie optique).

oInsuffisance cardiaque.

oIrrégularité du rythme cardiaque (arythmie).

oCancer de la peau.

oRéaction de la peau et/ou des muqueuses avec rougeur, inflammation, formation de cloques et érosion (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens -Johnson).

oInflammation de la vessie pouvant provoquer une douleur au moment d'uriner et la présence de sang dans les urines (cystite hémorragique).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte et le flacon.

La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Après dilution: La stabilité physico-chimique des solutions diluées dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 28 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière et à une température ne dépassant pas 25°C avec ou sans lumière.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient FLUDARABINE EBEWE ?

La substance active est:

Phosphate de fludarabine ........... 50 mg

Pour un flacon.

Un ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Les autres composants sont:

Phosphate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que FLUDARABINE EBEWE et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer injectable ou pour perfusion en flacon de 2 ml. Boîte de 1, 5, 10 flacons.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS PERRET

Exploitant

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant

EBEWE PHARMA GmbH Nfg. KG

MONDSEESTRASSE 11

4866 UNTERACH

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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