EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 16/02/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'exémestane.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe marqué d'un « E25 » sur un côté du comprimé, l'autre côté restant quelconque.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d'Exémestane est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par exémestane devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d'exémestane), ou il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par exémestane devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Enfants

L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Les comprimés d'exémestane sont contre-indiqués chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipients, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'Exémestane ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

L'Exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les comprimés d'Exémestane contiennent une substance interdite qui peut entraîner une résultat positif aux contrôles antidopages.

L'Exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par exémestane, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie utilisant la méthode DEXA (Absorptiométrie Rayons X à double énergie) devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par l'exémestane, un traitement de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque. Les patientes traitées par l'exémestane devront être surveillées étroitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex: phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité de l'exémestane.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante d'exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

L'exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'exémestane n'est disponible.

Certains effets toxiques de l'exémestane ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.). Par conséquent, l'exémestane est contre-indiquée pendant la grossesse.

Allaitement

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, l'exémestane ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie. (Voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, l'exémestane a généralement été bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par Exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de 2,8 %. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence.

Leur fréquence est définie comme suit: très fréquents (> 10 %), fréquents (> 1 % à ≤ 10 %), peu fréquents (> 0,1 % à ≤ 1 %), rares (> 0,01 % à ≤ 0,1 %), très rares (< 1/10 000) et inconnus (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquents

Anorexie.

Affections psychiatriques:

Très fréquents

Insomnie.

Fréquents

Dépression.

Affections du système nerveux:

Très fréquents

Céphalées.

Fréquents

Sensations vertigineuses, syndrome du canal carpien.

Peu fréquents

Somnolence.

Affections vasculaires:

Très fréquents

Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents

Nausées.

Fréquents

Douleurs abdominales, vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Très fréquents

Augmentation de la sudation.

Fréquents

Eruption cutanée transitoire, alopécie.

Affections des muscles squelettiques et des os:

Très fréquents

Douleurs articulaires et musculosquelettiques(*).

Fréquents

Ostéoporose, fractures.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquents

Fatigue.

Fréquents

Douleurs, dème périphérique.

Peu fréquents

Asthénie.

(*)Incluent: arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportées. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant de l'exémestane, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

Affections hépatobiliaires:

Une élévation des paramètres biologiques de la fonction hépatique, incluant les enzymes hépatiques, la biliriburine et les phosphatases alcalines, a été observée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Evénements indésirables et affections

Exémestane

Tamoxifène

(n = 2 249)

(n = 2 279)

Bouffées de chaleur

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Fatigue

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Céphalées

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Augmentation de la sudation

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Affections gynécologiques

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Sensations vertigineuses

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Nausées

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Ostéoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Hémorragie vaginale

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Autre cancer primitif

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Vomissements

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Troubles de la vision

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Complications thromboemboliques

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Fracture ostéoporotique

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Infarctus du myocarde

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par exémestane et par tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, exémestane est associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement à tamoxifène (3,7% vs 2,1%).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois, exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7-9 % du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. Une réduction de 5-6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0-2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par exémestane que dans le groupe par tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Effets indésirables survenus après commercialisation

Désordres hépatobiliaires: Hépatites, hépatites cholestatiques.

Ces effets sont rapportés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de façon fiable la fréquence ou d'établir une relation de cause à effet avec l'exposition au médicament.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des études cliniques ont été conduites avec l'exémestane, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le Rat et le Chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEUR STEROIDIEN DE L'AROMATASE; AGENT ANTINEOPLASIQUE.

Code ATC: L02BG06.

Exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, Exémestane p.o. a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

Exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, Exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce:

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par Exémestane (25 mg/jour) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec Exémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre qu'Exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique d'exémestane par rapport à tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

Exémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (222 décès) par rapport à tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rang: p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale; 0,77, test du Chi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).

Les principaux résultats d'efficacité chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs aux estrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Critère d'évaluation

Exémestane

Tamoxifène

Hazard ratio

valeur de p*

Population

Evénements/N (%)

Evénements/N (%)

(95 % IC)

Survie sans maladiea

Ensemble des patientes

354/2 352 (15,1 %)

453/2 372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Patientes RE+

289/2 023 (14,3 %)

370/2 021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Cancer du sein controlatéral

Ensemble des patientes

20/2 352 (0,9 %)

35/2 372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Patientes RE+

18/2 023 (0,9 %)

33/2 021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Survie sans cancer du seinb

Ensemble des patientes

289/2 352 (12,3 %)

373/2 372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Patientes RE+

232/2 023 (11,5 %)

305/2 021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Survie sans récidive à distancec

Ensemble des patientes

248/2352 (10,5 %)

297/2 372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Patientes RE+

194/2 023 (9,6 %)

242/2 021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Survie globaled

Ensemble des patientes

222/2352 (9,4 %)

262/2 372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Patientes RE+

178/2 023 (8,8 %)

211/2 021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Test du Logrank; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes.

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause;

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein;

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein;

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang: p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats d'une étude sous étude sur l'os montrent que les femmes traitées par Exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par Exémestane que chez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats d'une étude sous étude sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant Exémestane et pas de variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par Exémestane.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, Exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption:

Après une administration orale des comprimés d'Exémestane, exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le Rat et le Chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution:

Le volume de distribution d'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. Exémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

Exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Métabolisme et excrétion:

Exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance d'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Age: Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à Exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale:

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance d'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique:

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à exémestane est 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance d'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Etudes de toxicité: Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration réitérée chez le Rat et le Chien étaient généralement liés à l'activité pharmacologique d'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes. Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagenèse: Exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de Rat ou dans le test du micronucleus de Souris. Bien qu'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction: Chez le Rat et le Lapin, Exémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité: Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le Rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le Rat mâle, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la Souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la Souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la Souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patients par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé:

Mannitol

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Glycolate d'amidon sodique (Type A)

Hypromellose E5

Polysorbate 80

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose 6 cp (E464)

Macrogol (400)

Dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé est présenté sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC-Aluminium) de couleur blanc opaque de 15, 20, 30, 90, 100, et 120 comprimés.

Les présentations:

15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 et 120 comprimés sous plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·491 898-2 ou 34009 491 898 2 3: 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·491 899-9 ou 34009 491 899 9 1: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·491 900-7 ou 34009 491 900 7 2: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·491 901-3 ou 34009 491 901 3 3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·577 637-2 ou 34009 577 637 2 5: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·577 638-9 ou 34009 577 638 9 3: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·577 639-5 ou 34009 577 639 5 4: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

·577 640-3 ou 34009 577 640 3 6: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 16/02/2016

Dénomination du médicament

EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé

Exémestane

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

L'EXEMESTANE appartient au groupe des inhibiteurs de l'aromatase. Ces médicaments interagissent avec une substance appelée aromatase, qui est nécessaire à la production d'hormones sexuelles féminines, les estrogènes, en particulier chez les femmes ménopausées. La réduction du taux d'estrogène dans le corps est un moyen de traiter le cancer du sein hormono-dépendant.

Indications thérapeutiques

L'EXEMESTANE est utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade précoce, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement de 2-3 ans par tamoxifène.

L'EXEMESTANE est aussi utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez les femmes ménopausées après échec d'un autre traitement hormonal.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais EXEMESTANE SANDOZ:

·si vous êtes ou avez été allergique (hypersensible) à l'exémestane ou à l'un des autres composants contenus dans EXEMESTANE SANDOZ. Voir la rubrique 6 pour la liste complète des autres composants.

·si vous n'êtes pas encore ménopausée (vous avez encore vos règles),

·si vous êtes enceinte, que vous êtes susceptibles de l'être, ou si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec EXEMESTANE SANDOZ:

·Les comprimés d'exémestane contiennent une substance interdite qui peut entraîner une résultat positif aux contrôles antidopages.

·Avant de débuter le traitement par Exémestane, votre médecin peut demander à effectuer des prélèvements sanguins pour voir si vous êtes ménopausée.

·Avant de prendre l'Exémestane, informez votre médecin si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux.

·Informez votre médecin si vous avez des antécédents ou souffrez d'une maladie affectant la solidité de vos os. Votre médecin peut évaluer votre densité osseuse avant et pendant le traitement par les comprimés d'exémestane. En effet, les médicaments de cette classe diminuent le taux d'hormones féminines et cela peut conduire à une perte minérale de l'os, ce qui pourrait diminuer leur solidité.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments:

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Les comprimés d'exémestane ne doivent pas être donnés en même temps qu'un traitement hormonal substitutif (THS).

Dites à votre médecin si vous prenez des médicaments tels que:

·la rifampicine (antibiotique);

·anticonvulsivants utilisés dans le traitement de l'épilepsie (la carbamazepine ou la phenytoïne);

·le millepertuis (Hypericum Perforatum), ou des préparations qui en contiennent.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Les comprimés d'exémestane doivent être pris oralement après un repas et approximativement à la même heure, chaque jour.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas EXEMESTANE SANDOZ si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, parlez-en à votre médecin.

Discutez d'une contraception avec votre médecin si vous êtes susceptible de tomber enceinte.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Si vous vous sentez faible, somnolente ou prise de vertige pendant votre traitement avec les comprimés d'exémestane, vous ne devez pas essayer de conduire ou d'utiliser de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Les comprimés d'exémestane doivent être pris après les repas à la même heure chaque jour.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose recommandée est un comprimé de 25 mg par jour.

Si vous avez besoin d'aller à l'hôpital pendant votre traitement, indiquez à l'équipe médicale les médicaments que vous prenez.

Enfants:

EXEMESTANE SANDOZ n'est pas indiqué chez les enfants.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus d'EXEMESTANE SANDOZ que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris trop de comprimés par accident, contactez tout de suite votre médecin ou aller directement au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Montrez leur l'emballage des comprimés d'Exémestane.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre EXEMESTANE SANDOZ:

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé plus d'une semaine, contactez votre médecin avant de prendre votre médicament.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêter de prendre les comprimés d'Exémestane:

N'arrêtez pas votre traitement, même si vous vous sentez bien, à moins que votre médecin vous le dise.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, EXEMESTANE SANDOZ est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

En général, EXEMESTANE SANDOZ est bien toléré et les effets secondaires suivants observés chez les patients traités par EXEMESTANE SANDOZ sont principalement légers ou modérés. La plupart des effets secondaires sont associés à une insuffisance en estrogène (par exemple bouffées de chaleur).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des personnes ayant pris des comprimés d'exémestane.

Effets indésirables très fréquents (touchant plus d'une personne sur 10):

·difficulté à dormir,

·maux de tête,

·bouffées de chaleur,

·sensation de malaise,

·transpiration excessive,

·douleurs articulaires et musculaires (comprenant arthrose, maux de dos, arthrite et raideur articulaire),

·fatigue.

Effets indésirables fréquents (touchant entre 1 à 10 personnes sur 100):

·perte de l'appétit,

·dépression,

·vertiges, syndrome du canal carpien (qui comporte des sensations de piqûre d'aiguille, un engourdissement et une douleur touchant toute la main sauf le petit doigt),

·douleur à l'estomac, vomissements (nausées), constipation, digestion difficile, diarrhée,

·éruptions cutanées, perte des cheveux,

·diminution de la densité osseuse (ostéoporose), pouvant entraîner dans certains cas des fractures,

·douleurs, enflement des pieds et des mains.

Effets indésirables peu fréquents, (touchant entre 1 à 10 personnes sur 1000):

·somnolence,

·faiblesse musculaire.

Une inflammation du foie (hépatite) peut apparaître. Les symptômes comprennent une sentiment général de mal être, nausée, jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux), démangeaisons, douleur abdominale au niveau du côté droit et perte d'appétit. Informez votre médecin rapidement si vous pensez avoir un de ces symptômes.

Lors des analyses biologiques, il est à noter que certains paramètres biologiques liés à la fonction hépatique (foie) peuvent être modifiés. Une modification du taux de certaines cellules du sang (lymphocytes) et des plaquettes peut être identifiée, particulièrement chez les patients avec une lymphopénie pré-existante (qui ont un taux réduit de lymphocytes).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser EXEMESTANE SANDOZ après la date de péremption mentionnée sur la boîte et les plaquettes thermoformées après (EXP). La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est: l'Exémestane.

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'exémestane.

Les autres composants sont:

Noyau du comprimé: mannitol, cellulose microcristalline, crospovidone, glycolate d'amidon sodique (Type A), hypromellose E5, polysorbate 80, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose 6cp (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

Forme pharmaceutique et contenu

QU'EST-CE QU'EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ET CONTENU DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR ?

EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé se présente sous la forme de comprimés pelliculés blancs à blancs cassé, ronds, biconvexes marqués d'un « E25 » sur un côté du comprimé, l'autre côté restant quelconque.

Ce médicament se présente sous forme de comprimé de 25 mg.

EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé est présenté sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC-Aluminium) de couleur blanc opaque de 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100, et 120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

Exploitant

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

Fabricant

CEMELOG-BRS LTD

H-2040 BUDAORS

VASUT U.13

HONGRIE

ou

S.C. SANDOZ, SRL

STR. LIVEZENI NR. 7A

540472 TARGU-MURES

ROUMANIE

ou

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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