ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 07/04/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Lévofolinate de calcium

Quantité correspondant à acide L-folinique ............ 25,00 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le lévofolinate de calcium est indiqué:

·en association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique.

·pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d'une utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l'adulte et l'enfant. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée "sauvetage folinique".

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Pour administration intraveineuse et intramusculaire uniquement.

En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 80 mg de lévofolinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses le lévofolinate de calcium peut être dilué avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution de glucose à 5 %. Voir aussi rubriques 6.3 et 6.6.

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique:

L'administration de lévofolinate de calcium doit être faite avant celle du 5-fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.

Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bi-mensuel: lévofolinate de calcium à 100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à 400 mg/m2 et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire: lévofolinate de calcium à 10 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de lévofolinate de calcium.

Schéma mensuel: lévofolinate de calcium à 10 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate de calcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique):

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate de calcium, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants:

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des doses supérieures à 12,5-25 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en lévofolinate de calcium est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m2 de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m2 de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose de lévofolinate de calcium est de 7,5 mg (3-6 mg/m2) à donner entre 12-24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.

En plus de l'administration de lévofolinate de calcium, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement du sauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennement par des mesures du taux de créatinine sérique.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate de calcium doivent être adaptées selon le tableau suivant:

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate

Lévofolinate de calcium additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l:

≥ 0.5 µmol/l

7.5 mg/ m2

≥ 1.0 µmol/l

50 mg/ m2

≥ 2.0 µmol/l

100 mg/ m2

Antidote des antagonistes de l'acide folique, trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine:

·Toxicité du triméthoprime:

oaprès arrêt du triméthoprime, administration de 1,5 à 5 mg par jour de lévofolinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numération sanguine.

·Toxicité de la pyriméthamine:

odans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongé à faibles doses, 2,5 à 25 mg/j de lévofolinate de calcium doivent être administrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguines périphériques.

·Toxicité du trimétrexate:

oPrévention: le lévofolinate de calcium doit être administré quotidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate. Le lévofolinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/m2 pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 40 mg/m2. Les doses journalières de lévofolinate de calcium doivent être ajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.

oSurdosage (survenue possible lors de l'administration de doses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m2 sans administration concomitante de lévofolinate de calcium): après arrêt du trimétrexate, administration de 20 mg/m2 de lévofolinate de calcium par injection intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité connue au lévofolinate de calcium ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12.

Lors de l'utilisation du lévofolinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile ou le méthotrexate pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à la rubrique 4.6 du Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du méthotrexate et du 5-fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique, le lévofolinate de calcium doit être administré avant le 5-fluorouracile, et par voie intraveineuse exclusivement.

Dans les autres utilisations, le lévofolinate de calcium doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.

Général

L'utilisation de lévofolinate de calcium avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le lévofolinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques-inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN-conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'anti-épileptique.

Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'anti-épileptique, est recommandé pendant l'administration de lévofolinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi rubrique 4.5).

Lévofolinate de calcium/5-fluorouracile

Le lévofolinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.

Quand le lévofolinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelque soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Lévofolinate de calcium/méthotrexate

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps, sauf dans le cas de protocoles particuliers.

Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le lévofolinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'une utilisation prolongée de lévofolinate de calcium.

Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le lévofolinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du lévofolinate de calcium augmente, plus l'efficacité du lévofolinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l'acide folique (par exemple le cotrimoxazole, la pyriméthamine) l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complètement neutralisée.

Le lévofolinate de calcium peut diminuer l'effet des substances anti-épileptiques: phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, et peut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des taux plasmatiques des médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de l'augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des cofacteurs) (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

L'utilisation concomitante de lévofolinate de calcium et de 5-fluorouracile a été montrée comme augmentant l'efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8.).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le lévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le ftus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiquée pendant l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du lévofolinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il n'a pas été mis en évidence que le lévofolinate de calcium ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Affections du système immunitaire

Très rare (<0,01 %) : réactions allergiques incluant réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire.

Affections psychiatriques

Rare (0,01-0,1 %) : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.

Affections gastro-intestinales

Rare (0,01-0,1 %) : troubles gastro-intestinaux après de fortes doses.

Troubles neurologiques

Rare (0,01-0,1 %) : augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques (voir aussi rubrique 4.5).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent (0,1-1 %) : de la fièvre a été observée après l'administration d'une solution injectable de folinate de calcium.

Thérapie combinée avec le 5-fluorouracile:

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration de 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile:

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent (>10 %) : insuffisance médullaire incluant des cas fatals.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent (>10 %) : inflammation des muqueuses incluant stomatites et chéilites. Des décès se sont produits à la suite dinflammation des muqueuses.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (1-10 %) : érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Schéma mensuel :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent (>10 %) : vomissements et nausées.

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent (>10 %) : diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de lévofolinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée. Cependant, des quantités excessives de lévofolinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENT CYTOSTATIQUE,

Code ATC: V03AF04

L'acide folinique, dérivé de l'acide L-glutamique, est un mélange racémique de dérivés dextrogyre et lévogyre.

ELVORINE contient du lévofolinate de calcium qui est la forme lévogyre (L), forme active du racéminque DL-acide folinique. Une dose d'isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.

L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques à ceux du composé racémique.

Le lévofolinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate. Le lévofolinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Le lévofolinate de calcium sert de source pré-réduite de H4- folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique.

Le lévofolinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.

Enfin, le lévofolinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d'un déficit en folates quand celui-ci ne peut être évité ou corrigé par l'administration d'acide folique par voie orale. Cela peut être le cas lors d'une nutrition parentérale totale et dans le cas de troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acide folique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration intraveineuse, 65 à 75 % de la dose administrée d'acide folinique est transformée en son métabolite actif, le 5-méthyl-tétrahydrofolate. Le temps de demi-vie terminal de l'acide folinique sous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes. Le temps de demi-vie terminal du 5-méthyl-tétrahydrofolate est d'environ 3 h. L'excrétion de l'acide folinique est majoritairement rénale sous forme de 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Il n'y a pas de données pré-cliniques considérées pertinentes pour la sécurité clinique hormis les données comprises dans les autres parties du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Agents oxydants.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

·Avant dilution: 2 ans, à conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Toutefois, la solution est stable pendant 1 mois si elle se trouve à une température ne dépassant pas 25°C.

·Après dilution: la stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontrée pendant 36 heures à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de la lumière. Toutefois, d'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

2,5 ml en flacon (verre brun de type I).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La compatibilité physico-chimique entre le lévofolinate de calcium et l'irinotécan ayant été démontrée pendant 2 heures à température ambiante après dilution dans une solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%, le mélange ELVORINE/IRINOTECAN dans une même poche de perfusion est ainsi possible, aux doses du schéma thérapeutique validé par l'AMM, l'administration devant être effectuée le plus tôt possible après mélange, et toujours préalablement au 5FU.

Dans le cas d'une utilisation au moyen d'une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu d'injection, une seule voie peut alors être utilisée pour le passage du mélange lévofolinate de calcium/irinotécan, l'autre voie étant réservée au 5FU; dans tous les cas, le mélange lévofolinate/irinotécan doit toujours être administré avant le 5FU.

La solution de lévofolinate de calcium pour injection ou perfusion est destinée à un usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·348 988-1: 2,5 ml en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament non soumis à prescription médicale.

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source: ANSM - Mis à jour le : 07/04/2016

Dénomination du médicament

ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Garder cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable ?

3. COMMENT UTILISER ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

MEDICAMENT DETOXIFIANT DANS UN TRAITEMENT CYTOSTATIQUE

Indications thérapeutiques

ELVORINE est indiqué dans :

·le traitement de certaines tumeurs en association avec le 5-fluorouracile ;

·la prévention des effets toxiques provoqués par le méthotrexate.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais ELVORINE 25 mg /2,5 ml, solution injectable :

·si vous êtes allergique (hypersensible) au lévofolinate de calcium ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

·si vous souffrez ou avez souffert dune anémie (désordre caractérisé par la diminution du taux dhémoglobine ou du nombre de globules rouges) pernicieuses ou danémies mégaloblastiques dues à un déficit en vitamines B12 ;

·si vous êtes enceinte ou si vous allaitez en raison de lutilisation concomitante de 5-fluorouracile ou de méthotrexate (se référer aux notices de ces médicaments).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions demploi

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser ELVORINE.

En association avec le 5-fluorouracile en traitement anti-cancéreux, ELVORINE doit être administrée avant le 5-fluorouracile, et par voie intraveineuse exclusivement. Dans les autres utilisations, ELVORINE doit être administrée uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Le traitement par ELVORINE peut masquer une anémie pernicieuse et dautres anémies résultant dune carence en vitamine B12.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et des succinimides, il existe un risque daugmentation de la fréquence des convulsions.

La macrocytose (augmentation du volume des globules rouges) due à certains médicaments (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine) ne nécessite pas de traitement par ce médicament.

Si vous êtes traités par des médicaments anti-cancéreux, tels que :

·5-fluorouracile :

ocar le traitement associé peut augmenter la toxicité du 5-fluorouracile ;

ochez les personnes âgées et ceux qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, une réduction de la posologie du 5-fluorouracile est recommandée en début de traitement ;

osi une diarrhée apparaît, car pouvant être un symptôme de toxicité gastro-intestinale ;

ocar le taux de calcium sanguin doit être suivi au cours du traitement ;

·méthotrexate

odans le cas dune éventuelle insuffisance rénale induite par le méthotrexate, de plus fortes doses ou une utilisation prolongée dELVORINE peuvent être nécessaires.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 7,57 mg de sodium par flacon. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, cest-à-dire « sans sodium ».

EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER LAVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et ELVORINE 25 mg /2,5 ml, solution injectable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent interagir avec ELVORINE ; dans ces cas, il peut être nécessaire de changer la posologie ou dinterrompre le traitement de lun dentre eux.

Il est important dinformer votre médecin que vous prenez ou avez récemment pris un des médicaments suivants :

·antagonistes de lacide folique (par exemple, le cotrimoxazole, la pyriméthamine), leur efficacité pouvant être réduite sils sont administrés conjointement avec ELVORINE ;

·substances anti-épileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides : ELVORINE peut diminuer leur effet et peut augmenter la fréquence des convulsions ;

·lutilisation concomitante dELVORINE et de 5-fluorouracile a été montrée comme augmentant lefficacité et la toxicité du 5-fluorouracile.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le lévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le ftus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiqué pendant l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Notices pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du lévofolinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'a pas été mis en évidence que ELVORINE ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

ELVORINE 25 mg /2,5 ml, solution injectable contient du sodium

3. COMMENT UTILISER ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Votre médecin vous mentionnera la durée du traitement à suivre avec ELVORINE. Ne pas interrompre le traitement plus tôt car il peut ne pas avoir l'effet recherché.

Mode et voie d'administration

L'utilisation d'ELVORINE avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anti-cancéreux.

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique, l'administration d'ELVORINE doit être faite avant celle du 5-fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.

Pour administration intraveineuse et intramusculaire dans les autres utilisations.

En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 80 mg d' ELVORINE par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses ELVORINE peut être diluée avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0.9 % ou dans une solution de glucose à 5 %.

Si vous avez l'impression que l'effet d' ELVORINE est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

DANS TOUS LES CAS, RESPECTEZ STRICTEMENT LA PRESCRIPTION DE VOTRE MEDECIN

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable que vous n'auriez dû:

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose d' ELVORINE significativement plus élevée que la dose recommandée.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile/ELVORINE se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très rare : pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10 000

·réaction allergique sévère vous pourriez avoir une éruption soudaine et qui démange (urticaires), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant provoquer une difficulté à avaler ou respirer), et vous pourriez sentir que vous êtes sur le point de vous évanouir. Cest un effet indésirable grave. Vous pouvez avoir besoin de soins médicaux urgents.

Peu fréquent : pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100

·fièvre.

Rare : pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1 000

·augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques,

·dépression,

·agitation,

·problème de lappareil digestif,

·trouble du sommeil (insomnie).

Si vous recevez du lévofolinate de calcium en association avec un médicament anticancéreux contenant des fluoropyrimidines, vous pourriez davantage être sujet aux effets indésirables de cet autre médicament :

Très fréquent : pouvant affecter plus d1 personne sur 10

·nausées,

·vomissements,

·diarrhées sévères,

·déshydratation qui pourrait être due à la diarrhée,

·inflammation de la muqueuse de lintestin et de la bouche (des cas fatals sont apparus),

·réduction du nombre de cellules sanguines (incluant des cas menaçant le pronostic vital).

Fréquent : pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10

·rougeur et gonflement de la paume des mains ou de la plante des pieds pouvant provoquer la desquamation de la peau (syndrome palmo-plantaire).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·augmentation du taux dammoniac dans le sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ELVORINE 25 mg/2,5 ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boite. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

La solution d'ELVORINE pour injection ou perfusion est destinée à usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

·Avant dilution: A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Toutefois, la solution est stable pendant 1 mois si elle se trouve à une température ne dépassant pas 25°C.

·Après dilution: la stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontrée pendant 36 heures à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de la lumière. Toutefois, d'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient ELVORINE 25 mg /2,5 ml, solution injectable

·La substance active est :

Lévofolinate de calcium

Quantité correspondant à acide L-folinique.....25,00 mg

Pour un flacon.

·Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de ELVORINE 25 mg /2,5 ml, solution injectable et contenu de lemballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable. Boîte de 1 flacon.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant

PFIZER PFE FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant

WYETH LEDERLE CATANIA S.P.A.

VIA FRANCO GORGONE

ZONA INDUSTRIALE

95100 CATANIA

ITALIE

ou

HAUPT PHARMA GMBH

PFAFFENRIEDER STRASSE 5

82515 WOLFRATSHAUSEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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