ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 20/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Mitoxantrone ........... 2,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de mitoxantrone

Pour 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Ce traitement ne devra être utilisé qu'après évaluation du bénéfice/risque et notamment du risque hématologique et cardiaque.

ELSEP est indiqué dans les formes agressives de sclérose en plaques de type récurrente/rémittente ou de type secondairement progressive.

L'agressivité est définie par:

·2 poussées l'une et l'autre avec séquelles au cours des 12 derniers mois et 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium à une IRM datée de moins de 3 mois.

·ou par une progression de 2 points à l'EDSS au cours des 12 mois précédents et 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium à une IRM datée de moins de 3 mois.

ELSEP n'est pas indiqué en traitement de première intention.

ELSEP n'est pas indiqué dans les formes progressives primaires de sclérose en plaques.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Le traitement ne doit pas être institué chez les patients qui ont été antérieurement traités par mitoxantrone.

La dose recommandée d'ELSEP est de 12 mg/m2 une fois par mois sans dépasser 20 mg par perfusion, sur une période de 6 mois (soit au maximum 6 perfusions au total) avec une dose maximale cumulée limitée à 72 mg/m2 et à une dose totale cumulée de 120 mg.

Le traitement doit être impérativement limité au maximum à 6 perfusions par patient; en aucun cas ce médicament ne devra être ré-administré chez un même patient.

Il n'est pas démontré que la poursuite du traitement au delà de 3 perfusions mensuelles chez les patients non répondeurs soit efficace.

Il est donc recommandé de réévaluer le bénéfice/risque de la poursuite du traitement après la 3ème perfusion.

Mode d'administration

La solution sera diluée dans au moins 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

Cette solution sera introduite lentement dans la tubulure d'une perfusion en cours (solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %) en 5 à 15 minutes au minimum. La solution est stable pendant 48 heures au moins.

En cas d'injection hors de la veine, la perfusion sera interrompue immédiatement et replacée ailleurs.

La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale.

Attention, l'administration par voie intrathécale peut être fatale.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excrétas et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la mitoxantrone ou à l'un des constituants du médicament

·Patients ayant reçu antérieurement de la mitoxantrone ou des anthracyclines

·Cardiopathies

·Myélodysplasie

·Anomalies de la Numération Formule Sanguine (en dessous des valeurs usuelles du patient)

·Antécédents d'hémopathie maligne

·Grossesse ou allaitement, femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6)

·En association avec le vaccin contre la fièvre jaune, (voir rubrique 4.5)

·Insuffisance hépatique.

Effectuer un TP, albuminémie, phosphatases alcalines, bilirubine, transaminases avant traitement.

En cas d'augmentation des transaminases la mise en route du traitement par ELSEP n'est pas recommandée avant d'avoir défini l'origine de cette augmentation.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés des risques potentiels liés à l'utilisation de la mitoxantrone (notamment survenue de leucémies aiguës myéloïdes pouvant être fatales, d'insuffisances cardiaques congestives, d'aménorrhée et toxicité sur l'ADN). Ce traitement fera l'objet d'un accord de soins.

En raison du risque leucémique, l'administration de mitoxantrone chez les patients ayant reçu antérieurement un traitement par immunosuppresseur n'est pas recommandée.

Il existe un risque hématologique à court terme (neutropénies) et à long terme (leucémies) nécessitant une surveillance régulière du patient (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi). Il convient d'être particulièrement vigilant devant l'apparition de toute fièvre ou infection pouvant indiquer une atteinte hématologique sévère.

Un traitement par mitoxantrone nécessite une surveillance régulière de la fonction cardiaque par mesure de la fonction d'éjection ventriculaire gauche (voir rubrique 4.8). En cas d'altération nette de la fonction ventriculaire gauche (anomalies électrocardiographiques ou diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) pouvant préluder à l'installation d'une insuffisance cardiaque, le traitement doit être interrompu et une prise en charge par un cardiologue doit être initiée (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).

La mitoxantrone peut entraîner des aménorrhées (voir rubrique 4.8). Il existe un risque d'aménorrhée définitive chez les femmes de plus de 35 ans.

En raison de la toxicité de la mitoxantrone sur l'ADN liée à son mécanisme d'action, les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace le mois précédent le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement.

Elles doivent effectuer un test de grossesse (dosage des β-HCG plasmatiques) avant l'instauration du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement puis 3 mois après l'arrêt du traitement.

En raison de l'effet mutagène et carcinogène du produit et de l'existence d'atrophie testiculaire chez l'animal, il est recommandé d'informer le patient d'un éventuel risque d'atteinte des lignées des cellules germinales pouvant altérer, sans preuve de réversibilité, la fertilité masculine.

L'administration de la mitoxantrone par voie intrathécale est contre-indiquée en raison du risque de neurotoxicité centrale ou périphérique pouvant conduire au coma, à des séquelles neurologiques sévères, à des paralysies avec troubles intestinaux et vésicaux parfois irréversibles.

Ce produit contient des sulfites qui peuvent éventuellement entraîner des réactions de type anaphylactique.

Précautions d'emploi

·Surveillance cardiaque: une mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche par échographie cardiaque devra être effectuée:

oavant mise sous traitement par mitoxantrone,

oau cours du traitement après la 3ème perfusion

oà la fin du traitement (1 mois après la dernière perfusion),

otous les ans pendant 5 ans après le traitement.

En cas d'anomalie de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à l'échocardiographie, une scintigraphie cardiaque isotopique devra être effectuée pour confirmation, puis répétée régulièrement dans le cadre de la surveillance cardiaque du patient.

·La surveillance de l'hémogramme par une mesure de la Numération Formule Sanguine et des plaquettes doit être systématique:

oavant mise sous traitement,

oavant chaque perfusion et au 10ème jour suivant l'administration,

oen cas de neutropénie (<1500/mm3) ou en cas de thrombopénie (<100 000/mm3), la perfusion sera différée jusqu'à récupération spontanée (retour aux valeurs antérieures),

oun mois après la dernière perfusion puis tous les 3 mois pendant au moins 5 ans après la dernière perfusion, afin de dépister l'apparition d'une leucémie aiguë myéloïde.

oAu delà de cette période une surveillance clinique sera poursuivie et un contrôle hématologique sera effectué en cas de suspicion d'hémopathie.

Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion ELSEP à d'autres médicaments, notamment à l'héparine: voir rubrique 6.2.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par une maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

L'utilisation de la mitoxantrone est contre-indiquée au cours de la grossesse et de l'allaitement ainsi que chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.3, 4.4).

En effet, il existe du fait du mécanisme d'action de la mitoxantrone, un risque potentiel d'atteinte de l'ADN ftal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

·Toxicité hématologique: une leucopénie peut survenir après chaque administration. Elle est généralement transitoire avec un nombre de leucocytes le plus bas vers le 10ème jour et une récupération spontanée vers le 20ème jour. Il peut se produire une thrombocytopénie également réversible. Une surveillance des variables hématologiques devra être effectuée régulièrement pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

·Des leucémies aiguës myéloïdes, dans certains cas fatales, ont été rapportées sous mitoxantrone. Comme avec les autres inhibiteurs de la topoisomérase II, une incidence élevée de leucémies secondaires est relevée, se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4 et LAM5. Ces LAM se caractérisent par un délai d'apparition court, en moyenne 2 ans et souvent inférieur à 5 ans, (mais pouvant survenir au-delà), de survenue brutale et sans phase myélodysplasique. Elles sont d'évolution très rapide. (voir rubrique 4.4).

·Toxicité cardiaque: des anomalies de l'ECG ont été observées. Il a été rapporté des insuffisances cardiaques congestives avec fonction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de la valeur limite basse de 50%. Une surveillance de la fonction cardiaque doit être effectuée régulièrement (voir rubrique 4.4).

·Des aménorrhées et des ménorragies ont été observées (voir rubrique 4.4).

·Toxicité digestive: les nausées et vomissements sont de faible intensité et transitoires.

·Alopécie: l'alopécie, si elle se produit, est généralement modérée et réversible à l'arrêt du traitement.

·D'autres effets indésirables ont été signalés: anorexie, diarrhée, dyspnée, infections dont infections urinaires, fatigue, accès fébriles, manifestations allergiques, de rares augmentations réversibles des transaminases, de la créatinine et de l'urée sanguine, hémorragies gastro-intestinales, stomatites.

·En raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.

·Une coloration bleu-vert des urines et (ou) de la sclérotique peut survenir en cours de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

ANTHRACYCLINES ET APPARENTES,

Code ATC: L01DB07.

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

La mitoxantrone est un antinéoplasique cytostatique appartenant à la famille des anthracène-diones de synthèse. Son mode d'action principal est l'activité intercalante, son point d'impact se situerait au niveau de l'ADN. Le mécanisme d'action d'ELSEP dans la sclérose en plaques n'est pas complètement élucidé. ELSEP est un puissant agent immuno-suppresseur non sélectif.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la mitoxantrone sont: une clairance plasmatique rapide, une longue demi-vie d'élimination sans modification très significative en cas d'anomalies fonctionnelles rénale ou hépatique et des concentrations tissulaires persistantes.

Absorption

La mitoxantrone n'est pas absorbée par voie orale.

Distribution

Après administration intraveineuse, la mitoxantrone se concentre, de façon réversible, dans les éléments figurés du sang. La concentration plasmatique décroît rapidement pendant les deux premières heures, plus lentement ensuite.

La cinétique plasmatique de la mitoxantrone peut être décrite selon un modèle à 3 compartiments, avec deux phases initiales de distribution assez brèves (T½ α = 2,35 min, T½ β = 16,6 min), suivies d'une phase d'élimination lente (T½ γ = 3,24 heures). La phase terminale d'élimination correspondrait à l'existence d'un compartiment profond d'où la mitoxantrone se libérerait très progressivement. La liaison aux protéines plasmatiques est de 78 %.

Diffusion tissulaire

La diffusion tissulaire est intense et indépendante de la dose. Les dosages tissulaires effectués 35 jours après l'administration de mitoxantrone marquée ont révélé que la radioactivité au niveau des tissus persiste en particulier au niveau du foie, du pancréas et de la thyroïde.

La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-méningée.

Biotransformation

Deux métabolites plus polaires ont été identifiés dans l'urine et dans la bile.

Elimination

L'élimination urinaire est lente et faible. L'excrétion biliaire représente la voie majeure d'élimination. 20 à 32 % de la dose administrée sont excrétés en 5 jours, dont les 2/3 le premier jour (6 à 11 % dans l'urine, 13 à 25 % dans les fécès).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La toxicité de la mitoxantrone a été étudiée chez le rat, le lapin, le chien et le singe après administration intraveineuse discontinue (une injection toutes les 3 semaines, sauf chez le lapin, une injection par semaine). Les organes cibles ont été principalement le rein et la moelle osseuse. La myélo-suppression est réversible. De plus, chez le chien, il a été constaté une atrophie testiculaire sans preuve de réversibilité.

La mitoxantrone est clastogène et mutagène sur les tests in vitro et in vivo.

Chez le rat, une administration intraveineuse de mitoxantrone toutes les 3 semaines pendant 25 mois, d'une dose de 0,1 mg/kg (équivalent à 1/5 de la dose recommandée chez l'homme rapportée en mg/m2 ) a conduit à une augmentation de l'incidence des tumeurs du canal auditif externe. Chez les souris mâles, une dose de 0,1 ou 0,2 mg/kg (respectivement environ 1/10 ou 1/5 de la dose recommandée chez l'homme rapportée en mg/m2 ) a conduit à une incidence accrue respectivement d'adénomes hépato-cellulaires et de carcinomes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Métabisulfite de sodium, chlorure de sodium, acétate de sodium anhydre, acide acétique glacial, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'étude de compatibilité, il est recommandé d'administrer le produit seul et de ne pas l'associer à un autre produit.

Le mélange dans une même seringue ou dans une tubulure de perfusion de la mitoxantrone et de l'héparine peut être à l'origine d'un précipité et doit donc être proscrit.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

5 ml, 10 ml et 12,5 ml en flacon (verre de type I) avec bouchon en halogénobutyle gris maintenu par une capsule en aluminium/plastique.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MEDA PHARMA

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·564 344-1: 5 ml en flacon (verre).

·564 345-8: 10 ml en flacon (verre).

·564 346-4: 12,5 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Réserve hospitalière.

Prescription réservée aux neurologues des services spécialisés en neurologie.

Médicament nécessitant préalablement le recueil de l'accord de soins du patient ainsi qu'une surveillance particulière du traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 20/07/2017

Dénomination du médicament

ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Mitoxantrone

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

ANTHRACYCLINES ET APPARENTES,

Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans les formes agressives de sclérose en plaques de type récurrente/rémittente ou de type secondairement progressive caractérisées par:

·2 poussées l'une et l'autre avec séquelles au cours des 12 derniers mois et 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium à une IRM datée de moins de 3 mois

·ou par une progression de 2 points à l'EDSS (échelle d'évaluation) au cours des 12 mois précédents et 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium à une IRM datée de moins de 3 mois.

Ce médicament n'est pas indiqué en traitement de première intention.

Il n'est pas indiqué dans les formes progressives primaires (formes progressives d'emblée) de sclérose en plaques.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

La prescription de ce médicament est réservée aux services spécialisés en neurologie.

Ce médicament nécessite préalablement le recueil de l'accord de soins du patient ainsi qu'une surveillance particulière du traitement.

Contre-indications

N'utilisez jamais ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer en perfusion dans les cas suivants:

·traitement antérieur par la mitoxantrone.

·Allergie à la mitoxantrone ou à l'un des constituants du médicament.

·Cardiopathies (maladies cardiaques).

·Myélodysplasie (atteinte de la moelle osseuse).

·Anomalies de la Numération Formule Sanguine (diminution de certains globules blancs dans le sang, diminution des plaquettes dans le sang).

·Antécédents d'hémopathie maligne (pathologie regroupant les leucémies et les lymphomes ).

·Grossesse ou allaitement, femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

·En association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

·Insuffisance hépatique (maladie sévère du foie).

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en association avec les vaccins vivants atténués, certains médicaments antiépileptiques (phénytoïne, fosphénytoïne).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions demploi

Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés des risques potentiels liés à l'utilisation de la mitoxantrone (notamment survenue de leucémies aiguës myéloïdes pouvant être fatales et d'insuffisances cardiaques congestives, d'aménorrhée et toxicité sur l'ADN). Ce traitement fera l'objet d'un accord de soins.

En raison du risque leucémique, l'administration de mitoxantrone chez les patients ayant reçu antérieurement un traitement par immunosuppresseur n'est pas recommandée.

Il existe un risque hématologique à court terme (diminution du nombre de globules blancs dans le sang) et à long terme (leucémies) nécessitant une surveillance régulière.

Un traitement par mitoxantrone nécessite une surveillance régulière de la fonction cardiaque. En cas d'altération nette de la fonction cardiaque, le traitement doit être interrompu.

La mitoxantrone peut entraîner des aménorrhées (absence de règles). Il existe un risque d'aménorrhée définitive chez les femmes de plus de 35 ans.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le mois qui précède le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement.

Elles doivent effectuer un test de grossesse (dosage des β-HCG plasmatiques) avant l'instauration du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement puis 3 mois après l'arrêt du traitement.

En raison de l'effet mutagène et carcinogène du produit et de l'existence d'atrophie testiculaire chez l'animal, il est recommandé d'informer le patient d'un éventuel risque d'atteinte des lignées des cellules germinales pouvant altérer, sans preuve de réversibilité, la fertilité masculine.

La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie intrathécale en raison du risque neurologique pouvant conduire au coma, à des séquelles neurologiques sévères, à des paralysies avec troubles intestinaux et vésicaux parfois irréversibles.

Surveillance cardiaque: une échographie cardiaque devra être effectuée:

·avant mise sous traitement par mitoxantrone,

·au cours du traitement après la 3ème perfusion

·à la fin du traitement,

·tous les ans pendant 5 ans après le traitement.

En cas d'anomalie de la fonction cardiaque à l'échocardiographie, une scintigraphie du cur devra être effectuée pour confirmation, puis répétée régulièrement

Une prise de sang (mesure de la Numération Formule Sanguine et des plaquettes) doit être réalisée de façon systématique:

·avant mise sous traitement,

·avant chaque perfusion et au 10ème jour suivant l'administration,

·en cas de neutropénie (diminution du nombre de globules blancs) ou en cas de thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes), la perfusion sera différée jusqu'au retour aux valeurs antérieures,

·à un mois après la dernière perfusion puis tous les 3 mois pendant au moins 5 ans après la dernière perfusion, afin de surveiller l'apparition d'une leucémie.

·Au-delà de cette période un examen clinique sera réalisé et un examen de sang sera effectué en cas de suspicion d'hémopathie (maladie du sang).

Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion ELSEP à d'autres médicaments, notamment à l'héparine.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Ce médicament ne doit pas être administré en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (risque de maladie vaccinale généralisée mortelle).

Ce médicament ne doit généralement pas être administré en association avec les vaccins vivants atténués sauf la fièvre jaune (risque de maladie vaccinale généralisée) ainsi qu'avec la phénytoïne ou la fosphénytoïne (médicaments antiépileptiques) en raison du risque de survenue de convulsions.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

Ce médicament ne doit jamais être administré au cours de la grossesse.

Il ne doit jamais être administré chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir Faites attention avec ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion).

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

Ce médicament ne doit jamais être administré au cours de l'allaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Sans objet.

Liste des excipients à effet notoire

Liste des excipients à effet notoire:métabisulfite de sodium.

3. COMMENT UTILISER ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

La préparation et la manipulation de ce médicament nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations à diluer, il faut:

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail.

Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.

Elimination

Manipuler les excrétas et les vomissures avec précaution.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.

Eliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet.

Détruire les déchets contaminés par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Le traitement ne doit pas être institué chez les patients qui ont été antérieurement traités par la mitoxantrone.

La dose recommandée est de 12 mg/m2 (sans dépasser 20 mg) une fois par mois pendant 6 mois avec une dose maximale cumulée limitée à 72 mg/m2 et à une dose totale cumulée de 120 mg.

Le traitement doit être impérativement limité au maximum à 6 perfusions par patient; en aucun cas ce médicament ne devra être ré-administré chez un même patient.

Mode d'administration

Voie Intraveineuse.

La manipulation doit être rigoureusement stérile.

Le solution sera diluée dans au moins 50 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9 pour cent ou de glucose à 5 pour cent. Cette solution sera introduite lentement dans la tubulure d'une perfusion en cours (soluté de chlorure de sodium à 0.9 % ou de glucose à 5 %) en 5 à 15 minutes au minimum.

En cas d'injection hors de la veine, la perfusion sera interrompue immédiatement.

La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous -cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale.

Attention, l'administration par voie intrathécale peut être fatale.

La manipulation de la mitoxantrone doit être attentive en raison d'une possible absorption cutanée et/ou muqueuse (irritation oculaire).

Durée de traitement

La durée du traitement est limitée à 1 perfusion par mois pendant 6 mois (soit au maximum 6 perfusions au total). Le traitement doit être impérativement limité au maximum à 6 perfusions par patient; en aucun cas ce médicament ne devra être ré-administré chez un même patient. Au cours du traitement, les posologies seront adaptées (diminuées) en cas de neutropénie.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

·Anomalies hématologiques: une leucopénie (diminution du nombre de globules blancs) peut survenir après chaque administration. Elle est généralement transitoire avec un nombre de globules blancs le plus bas vers le 10ème jour et une récupération spontanée vers le 20ème jour.

·Il peut se produire une thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes) également réversible.

·Une surveillance des cellules du sang devra être effectuée régulièrement pendant le traitement.

·Des leucémies aiguës myéloïdes, dans certains cas fatales, ont été rapportées sous mitoxantrone. Ces leucémies se caractérisent par un délai d'apparition court, en moyenne 2 ans et souvent inférieur à 5 ans, mais parfois plus tardivement. Elles sont de survenue brutale et d'évolution très rapide.

·Sur le plan cardiaque, des anomalies de l'électrocardiogramme ont été observées. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés. Une surveillance de la fonction cardiaque doit être effectuée régulièrement.

·Des aménorrhées (absence de règles) et des ménorragies (règles abondantes) ont été observées.

·Toxicité digestive: les nausées et vomissements de faible intensité et transitoires.

·Alopécie (chute de cheveux ou de poils), lorsqu'elle se produit, elle est généralement modérée et réversible à l'arrêt du traitement.

·D'autres effets indésirables ont été signalés: anorexie, diarrhée, dyspnée (difficulté respiratoire), infections dont infections urinaires, fatigue, accès fébriles, manifestations allergiques, rares augmentations réversibles des transaminases (enzymes du foie), de la créatinine et de l'urée sanguine, hémorragies gastro-intestinales, stomatites.

·En raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques, y compris réaction anaphylactique et gêne respiratoire.

·Une coloration bleu-vert des urines et (ou) de la sclérotique (membrane recouvrant le globe oculaire) peut survenir en cours de traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion après la date de péremption mentionnée sur le flacon.

Conditions de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est:

Mitoxantrone ........... 2,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de mitoxantrone

Pour 1 ml.

Les autres composants sont:

Métabisulfite de sodium, chlorure de sodium, acétate de sodium anhydre, acide acétique glacial, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion. Flacon de 5 ml, 10 ml ou 12,5 ml.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MEDA PHARMA

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

Exploitant

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 rue Washington

75008 PARIS

Fabricant

MEDA PHARMA GMBH & CO KG

BENZSTRASSE 1

ZONA INDUSTRIALE

61352 BAD HOMBURG

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

FORMULAIRE D'ACCORD DE SOINS DESTINE AUX PATIENTS TRAITES PAR ELSEP

(Document à remplir, signer et remettre au médecin)

ELSEP (mitoxantrone) a montré une efficacité dans les formes agressives de sclérose en plaques de type récurrente / rémittente ou de type secondairement progressive.

ELSEP est un médicament qui peut provoquer notamment une atteinte cardiaque ainsi que des anomalies sévères des cellules sanguines à court terme et à long terme.

L'atteinte cardiaque se manifeste par une insuffisance cardiaque.

Les anomalies portant sur les cellules du sang peuvent se manifester par une diminution des globules blancs (risque d'infections) et très rarement des leucémies pouvant survenir tardivement après l'arrêt du traitement.

En raison de la toxicité sur l'ADN de la mitoxantrone, ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse et utiliser un moyen de contraception efficace le mois précédant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement.

En raison de l'effet mutagène et carcinogène du produit et de l'existence d'atrophie testiculaire chez l'animal, il existe un risque éventuel d'atteinte des lignées des cellules germinales pouvant altérer, sans preuve de réversibilité, la fertilité masculine.

Il existe un risque d'aménorrhées (absence de règles) et de ménorragies (règles abondantes), de toxicité digestive (nausées, vomissements), d'alopécie (chute de cheveux ou de poils), de réactions allergiques. D'autres effets indésirables éventuels peuvent survenir : anorexie, diarrhée, dyspnée (difficulté respiratoire), infections dont infections urinaires, fatigue, accès fébriles, rares augmentations réversibles des transaminases (enzymes du foie), de la créatinine et de l'urée sanguine, hémorragies gastro-intestinales, stomatites, coloration bleu-vert des urines et (ou) de la sclérotique (membrane recouvrant le globe oculaire).

Je soussigné M./Mme/Melle.. né(e) le Certifie avoir été personnellement informé(e) par le Docteur (nom et adresse du médecin) .des risques liés au traitement par ELSEP Pour les femmes en âge de procréer : je ne dois pas prendre ce médicament si je suis enceinte ; j'accepte d'effectuer un test sanguin de grossesse et de suivre une méthode efficace de contraception le mois précédant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant les 3 mois qui suivent la fin du traitement. Pour les hommes : j'accepte d'utiliser un moyen de contraception mécanique pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt.

J'accepte d'être traité(e) par ELSEP et de me soumettre à des examens réguliers biologiques et cardiaques.

Fait à

Le..

Signature

Pour les patient(e)s mineur(e)s, signature des titulaires de l'autorité parentale. Pour les patient(e)s majeur(e)s, protégé(e)s par la loi, signature du représentant légal.

Formulaire sur papier dupliqué, un exemplaire doit être conservé par le médecin prescripteur.

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Source : ANSM

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