DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 14/09/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de doxorubicine........ 2 mg

Pour 1 ml de solution.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Excipient à effet notoire : sodium (0,15 mmol/ml soit 3,5 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion.

Solution transparente, rouge.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Carcinomes du sein.

·Sarcomes des os et des parties molles.

·Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens.

·Tumeurs solides de l'enfant.

·Cancers du poumon.

·Leucémies aiguës et chroniques.

·Cancers de la vessie, de lovaire, de l'estomac.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La doxorubicine est généralement administrée par voie intraveineuse. La voie intravésicale peut être envisagée dans le cancer de la vessie.

Posologie

La posologie moyenne est de 40 à 75 mg/m2 par cycle.

Chaque cycle est séparé du précédent par un intervalle de 3 à 4 semaines. Les cycles sont répétés jusqu'à une dose totale maximale de 550 mg/m2.

On administre la dose de doxorubicine Administration intraveineuse :

La dose totale de doxorubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à dautres cytotoxiques) et de lindication thérapeutique.

Dose initiale recommandée :

En monothérapie, la dose initiale recommandée par cycle chez ladulte est de 60 à 90 mg/m2 de surface corporelle.

La dose totale par cycle peut être administrée en dose unique ou sur 3 jours successifs ou enfin à J1 et J8. Dans les conditions où le patient récupère normalement de la toxicité induite par le traitement (notamment dépression médullaire et stomatite),chaque cycle peut être répété toutes les 3 à 4 semaines.

Ladministration de la doxorubicine en cycle hebdomadaire de 10 à 20 mg/m2 a aussi montré son efficacité. Si la doxorubicine est utilisée en association avec dautres cytotoxiques dont la toxicité peut se surajouter, la dose recommandée par cycle est alors de 30 à 60 mg/m2.

Adaptation posologique :

Atteinte de la fonction hépatique :

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas datteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions de doses sont recommandées selon :

Paramètres de biochimie sérique

Dose à administrer

(en pourcentage de la dose théorique)

Bilirubine : 20-51 μmol/l

Ou

ASAT : 2 à 4 fois la limite supérieure de la normale

Bilirubine > 51 μmol/l

Ou

ASAT > 4 fois la limite supérieure de la normale

50

25

La doxorubicine ne doit pas être administrée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3).

Autres populations particulières : des doses initiales plus faibles ou un espacement plus important des cycles de traitement doivent être envisagés chez les patients lourdement prétraités, les enfants, les personnes âgées, les patients obèses ou les patients avec un envahissement médullaire tumoral (voir rubrique 4.4).

Administration intravésicale :

La doxorubicine administrée par voie intravésicale peut être utilisé pour le traitement des tumeurs superficielles de la vessie ou en prophylaxie pour réduire la résurgence après une résection trans-urétrale. Ladministration intravésicale nest pas appropriée pour le traitement des tumeurs invasives qui ont envahi la couche musculeuse de la paroi de la vessie.

Mode dadministration

Administration intraveineuse :

La dose d'ADRIBLASTINE doit être injectée en 3 à 5 minutes minimum et en 10 minutes maximum (afin de réduire le risque de thrombose ou dextravasation) dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9% ou de solution de glucose à 5 % :

·soit en une seule fois

·soit en 2 fois au cours de la journée

·soit répartie sur 2 ou 3 jours.

Il n'est pas nécessaire de procéder à une longue perfusion, celle-ci pouvant être installée peu de temps avant l'administration de la doxorubicine et arrêtée quelques minutes après.

Une injection directe en bolus nest pas recommandée en raison du risque dextravasation, qui peut survenir même en présence dun retour sanguin adéquate à laspiration.

ATTENTION

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est bien endoveineuse.intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants: dans. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.

Administration intravésicale :

Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 ml de solution saline sont recommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la dose doit être instillée dans 50 à 100 ml de solution alcaline. Le patient doit continuer à recevoir des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels (voir rubrique 4.4).

La doxorubicine doit être instillée à laide dun cathéter maintenu en intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant linstillation, le patient doit se retourner afin de sassurer que la muqueuse vésicale ait le plus de contact possible avec la solution administrée. Afin déviter une dilution du produit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucune boisson dans les 12 heures précédant linstillation. Le patient doit uriner à la fin de linstillation.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Lesexcrétaet les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

·hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à dautres anthracyclines ou anthracèdiones,

·grossesse,

·allaitement (voir rubrique 4.6),

·vaccin antiamarilevaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

Administration intraveineuse :

·myélosuppression persistante,

·insuffisance hépatique sévère,

·insuffisance myocardique sévère,

·infarctus du myocarde récent,

·arythmie sévère,

·traitements antérieurs par la doxorubicine, daunorubicine, épirubicine, idarubicine et/ou dautres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative (voir rubrique 4.4).

Administration intravésicale :

·infections urinaires,

·inflammation de la vessie,

·hématurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement des éventuelles modifications toxiques.

Générales

La doxorubicine ne doit être administrée que sous forme injectable s'administre par voie intraveineuse stricte.

Précautions d'emploi

Il semble indispensablela surveillance de médecins qualifiés ayant lexpérience de diminuer les doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère: chez ces sujets, en effet, les taux sanguins de doxorubicine et la demi-vie plasmatique de ce produit sont augmentés, d'où une majoration des effets secondaires (administrer alors 15 à 30 mg/m2 toutes les 4 semaines).lusage des traitements cytotoxiques.

L'administrationAvant dinitier un traitement par la doxorubicine, le patient devra sêtre rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur.

La clairance systémique de la doxorubicine est réduite chez les patients obèses (> 130% par rapport à une personne de poids normal) (voir rubrique 4.2).

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate : elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques de l'onde ST-T. Des tachyarythmies incluant des complexes ventriculaires prématurés, une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ont également été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, dème pulmonaire, dème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardites / myocardites ont aussi été reportés. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose en unede ce médicament.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours du traitement avec arrêt immédiat de la doxorubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'une scintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pour l'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive, estimée à environ 1 à 2% pour une dose cumulée de 300 mg/m², augmente lentement jusquà des doses cumulatives de doxorubicine de 450-550 mg/m². Au-delà, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulative maximale de 550 mg/m².

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardio-vasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par ex, trastuzumab). Les anthracyclines, dont la doxorubicine, ne doivent être administrés en association à dautres médicaments cardiotoxiques que sous létroite surveillance de la fonction cardiaque du patient (voir rubrique 4.5). Les patients recevant des anthracyclines après larrêt dun traitement par dautres médicaments cardiotoxiques, particulièrement ceux présentant une longue demi-vie, tel que le trastuzumab, peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab est approximativement de 28 à 38 jours ; ce médicament peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines après larrêt du traitement. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 27 semaines suivant larrêt du trastuzumab. En cas dutilisation des anthracyclines avant la fin de cette période, une surveillance étroite de la fonction cardiaque est alors recommandée.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à la doxorubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

Le risque de développer une cardiotoxicité retardée à la suite de ladministration de doxorubicine est plus important chez lenfant et ladolescent. Le risque est également plus important chez la femme que chez lhomme. Il convient donc deffectuer un suivi cardiaque régulier.

Il est probable que la toxicité de la doxorubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale anomalie hématologique de la doxorubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité aiguë dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralement le nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; les valeurs de leucocytes/neutrophiles se normalisant dans la plupart des cas vers le 21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques dune myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non dune phase préleucémique a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont la doxorubicine.

La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :

·en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur lADN ;

·en association avec une radiothérapie ;

·chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;

·ou lorsque les doses danthracyclines ont été successivement augmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans.

Toxicité gastrointestinale

La doxorubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparait généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3ème semaine de traitement.

Fonction hépatique

Lélimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et dASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou dASAT élevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de la doxorubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, un ajustement posologique est recommandé (voir rubriques 4.2). En cas dinsuffisance hépatique sévère, la doxorubicine ne doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).

Réaction au point dinjection

Une injection réduit considérablement l'incidence des stomatitesdans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peut provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalités dadministration (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site dinjection.

L'espacement des cycles par un intervalle de 3 ou 4 semaines permet la réparation des cellules sanguines et des cellules immuno-compétentes.

Le respect de la dose totale maximale de 550 mg/m2 limite l'apparition de la myocardite congestive.

Il est évident qu'il faut néanmoins surveiller avant chaque cycle, la numération, la formule sanguine et l'électro-cardiogramme (effectuer bilan cardiovasculaire, bilan cardiovasculaire avant l'administration du produit, surtout chez les sujets soumis à une radiothérapie thoracique.

La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par la doxorubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.

Extravasation

Lextravasation de la doxorubicine pendant linjection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes dextravasation apparaissent pendant ladministration intraveineuse de la doxorubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

Autres

La doxorubicine peut potentialiser la toxicité dautres traitements anticancéreux. Une exacerbation de cystite hémorrhagique induite par le cyclophosphamide et une augmentation de lhépatotoxicité induite par le 6-mercaptopurine ont été rapportés. Des toxicités radio-induites (sur le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie) ont aussi été rapportés.

Comme avec dautres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont lembolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise de la doxorubicine.

Syndrome de lyse tumorale

La doxorubicine peut entrainer une hyperuricémie en raison dun catabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale).

Les taux sanguins dacide urique, de potassium, de phosphate et de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après linitiation du traitement.

Lhydratation, lalcalinisation des urines et ladministration prophylactique dallopurinol dans le but de prévenir lhyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs- sensibilité accrue aux infections

Ladministration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant la doxorubicine, peut entrainer des infections sévères ou fatales.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant la doxorubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Mises en garde et précautions demploi liées à dautres voies dadministration :

Administration intravésicale :

Ladministration de la doxorubicine par voie intravésicale peut entrainer des symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, strangurie, hématurie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et de constriction vésicale. Une attention spéciale est requise en cas de cathétérisation (obstruction de lurètre due à une tumeur intravésicale massive).

Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par ml de solution. A prendre en tenir compte chez les personnespatients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions liées à la doxorubicine

INTERACTIONS LIEES A LA DOXORUBICINE

La doxorubicine est surtout utilisée en association avec dautres cytotoxiques.

Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effets médullaires/hématologiques et gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Lutilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associant dautres produits potentiellement cardiotoxiques (par ex : cyclophosphamide), de même que lutilisation concomitante dautres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, lefficacité et/ou la toxicité de la doxorubicine.

Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenter les taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certaines données indiquent que cet effet est mineur quand lanthracycline est administrée avant le paclitaxel.

Associations à prendre en compte

+ Sorafénib

En cas dassociation au sorafénib, risque daugmentation des concentrations plasmatiques de la doxorubicine.

Verapamil

Lors de la prise concomitante de sorafenib à la posologie de 400mg, deux fois par jour, l'aire sous la courbe de doxorubicine a été dans certains cas augmentée (21% - 47%) et dans d'autres cas inchangée. La signification clinique de ces résultats nest pas connue.

+ Vérapamil

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par majorationaugmentation de ses concentrations plasmatiques.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Autres interactions :

La doxorubicine est le substrat majeur des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives induisant laugmentation de la concentration ainsi que de leffet thérapeutique de la doxorubicine ont été rapportées avec les inhibiteurs des CYP3A4, CYP2D6 et /ou glycoprotéine P (par exemple : vérapamil). Les inducteurs de la CYP3A4 (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de la glycoprotéine P peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.

Lajout de la cyclosporine à la doxorubicine peut conduire à une augmentation de laire sous la courbe concentration-temps (ASC) de la doxorubicine et du doxorubicinol. Cette augmentation est probablement due à la diminution de la clairance de la molécule mère et une diminution du métabolisme du doxorubicinol. Des publications suggèrent que lajout de cyclosporine à la doxorubicine, entraine une toxicité hématologique plus importante et plus longue quavec la doxorubicine seule. Des cas de coma et de convulsions ont également été décrits suite à ladministration concomitante de ces deux molécules.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de laugmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle sajoute léventualité dune interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, sil est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, daugmenter la fréquence des contrôles de lINR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune):

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne oula fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en comptefaisant lobjet de précautions demploi

+ Antivitamines K (AVK)

La grande variabilité de la coagulabilité et laugmentation des risques Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle sajoute léventualité dune. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, sil est décidé de traiter le patient par AVK, daugmenter la fréquence des contrôles

Contrôle plus fréquent de lINR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs(ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrôme lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

DOXORUBICINE ACCORD est contre-indiqué en cas de grossesse et/ou pendant lallaitement.

Grossesse

La doxorubicine est susceptible dêtre à lorigine de malformations graves pour lenfant lorsquelle est administrée pendant la grossesse. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins dune nécessité absolue. Les femmes doivent éviter une grossesse si elles, ou leur partenaire, sont traités par doxorubicine et dans les six mois suivant la fin du traitement.

Lembryotoxicité de la doxorubicine a été confirmée in vitro et in vivo. Ladministration de la doxorubicine à des rats femelles avant et pendant la fécondation, la grossesse et lallaitement, a été toxique pour la femelle et le foetus.

La toxicité ftale de la doxorubicine administrée à la femme enceinte a été démontrée. Si une femme reçoit de la doxorubicine durant sa grossesse ou quelle devient enceinte alors quelle est traitée par la doxorubicine, elle doit être informée des risques encourus par le ftus.

Allaitement

On ne dispose pas de données sur lexcrétion de la La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Du fait que de nombreux médicaments, comprenant les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel, et en raison de la potentialité deffets indésirables sérieux chez lenfant allaité, lesLes femmes ne doivent donc interrompre lallaitement avant de débuter lepas allaiter pendant leur traitement par doxorubicine.

Fertilité

Chez la femme, le traitement par doxorubicine peut causer une stérilité. La doxorubicine peut entraîner une aménorrhée. Lovulation et les menstruations réapparaissent généralement après larrêt du traitement, bien quune ménopause précoce puisse apparaître.

Chez lhomme, la doxorubicine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes. Une oligospermie ou une azoospermie peuvent apparaître et être permanentes. Cependant, un retour à la normal du taux de spermatozoïdes a été plusieurs fois rapporté. Cela peut se produire plusieurs années après la fin du traitement. Les hommes traités par doxorubicine doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effets indésirables notifiés (dont nausées, des vomissements, modifications ECG, troubles électrolytiques), les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans lavis préalable dun professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Doxorubicine Accord peut donner lieu à des Les effets indésirables

Effets indésirables généraux:

·stomatites,

·hypoplasie médullaire chez environ 2/3 des malades,

·immuno-dépression rapidement régressive,

·alopécie dans 90 % des cas, mais réversible à l'arrêt du traitement,

·aménorrhée, azoospermie.

On a également signalé l'apparition d'accès fébriles, de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales et de diarrhées. Mais ces manifestations sont transitoires et ne posent pas de problème thérapeutique sérieux.

Quelques modifications de l'ECG peuvent apparaître: troubles du rythme, allongement de l'espace QT en particulier; des troubles aigus du rythme peuvent survenir dans les heures qui suivent l'injection. Des contrôles de l'ECG fréquents, éventuellement complétés par un enregistrement sur 24 heures (méthode Holter) doivent permettre d'en préciser la signification.

Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés.

Dans certains cas, une insuffisance cardiaque sévère, rebellerapportés suite au traitement habituel, peut survenir. Ces réactions sont rares chez les malades ayant reçu une dose totale inférieure à 550 mg/m2, elles sont plus fréquentes au-delà de cette dose et peuvent dans ce cas atteindre 27 % des malades.

Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la par doxorubicine sont présentés ci-dessous par classes de système dorgane MedDRA et par fréquence.

Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir rubrique 4.4).

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥1% à <10%), peu fréquent (≥0,1% à <1%), rare (≥0,01% à <0,1%), très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Infection

Fréquent

Sepsis

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Fréquence indéterminée

Leucémie lymphoïde aiguë, leucémie myéloïde aiguë

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Fréquence indéterminée

Déshydratation, hyperuricémie

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Fréquence indéterminée

Kératite, augmentation du larmoiement

Affections cardiaques

Fréquent

Insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale

Fréquence indéterminée

Bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche, tachyarythmie

Affections vasculaires

Peu fréquent

Embolie

Fréquence indéterminée

Choc, hémorragie, thrombophlébite, phlébite, bouffées de chaleur

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Inflammation des muqueuses/stomatite, diarrhée, vomissements, nausées

Fréquent

sophagite, douleurs abdominales

Fréquence indéterminée

Hémorragie gastro-intestinale, gastrite érosive, colite, décoloration des muqueuses

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Erythrodysesthésie palmoplantaire, alopécie

Fréquent

Urticaire, rash, hyperpigmentation cutanée, hyperpigmentation unguéale

Fréquence indéterminée

Réaction de photosensibilité, réaction de rappel, prurit, trouble cutané

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée

Chromaturiea

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

Aménorrhée, azoospermie, oligospermie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent

Pyrexie, asthénie, frissons

Fréquent

Réaction au point de perfusion

Fréquence indéterminée

Malaise

Investigations

Très fréquent

Diminution de la fraction déjection, anomalies de lélectrocardiogramme, anomalies des transaminases, prise de poidsb

a Pendant un à deux jours après ladministration

b observé chez des patients présentant un cancer du sein précoce et recevant une thérapie adjuvante à base de doxorubicine (étude NSABP B-15)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

·L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale.

·En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondairesindésirables soient exagérés.

Sont observés notamment : une myélosuppression sévère (principalement leucopénie et thrombocytopénie), une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite) ainsi quune toxicité cardiaque aiguë. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines pour guider d'éventuelles transfusions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ANTHRACYCLINES ET APPARENTES - code ATC L01DB03: L01DB01.

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antinéoplasique cytostatique antibiotique de la famille des anthracyclines.

Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N. et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

·Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée.

·La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.

·La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50% de la dose en 7 jours).

·L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10% de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).

·Comptetenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Carcinogénèse et Mutagénèse

La doxorubicine est génotoxique dans une batterie de tests in-vitro ou in-vivo. Une augmentation de lincidence des tumeurs mammaires chez le rat a été rapportée. Il a été également constaté une tendance au retard voire à larrêt de la maturation folliculaire chez le chien femelle.

Altération de la fertilité

Dans les études chez lanimal, la doxorubicine a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction males, se traduisant par une atrophie testiculaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et une hypospermie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en 4.2.

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (par exemple dans la même poche de perfusion ou au site dinjection en Y dune tubulure de perfusion IV) depuis quil a été rapporté que ces médicaments sont incompatibles car un précipité pourrait se former. Si une association de la doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé de rincer la tubulure IV entre ladministration de ces deux médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

Après dilution: la stabilité physico-chimique du produit dilué dans les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et jusqu'à 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et lorsqu'elle est préparée dans des contenants en verre à l'abri de la lumière.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml en flacon (verre type I), muni d'un bouchon chlorobutyle et serti par une capsule aluminium rose de type flip-off.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 577 053 0 5 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 586 752 5 6 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 577 054 7 3 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 550 159 0 1 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 579 153 2 2 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 14/09/2017

Dénomination du médicament

DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion

Chlorhydrate de doxorubicine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES (L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs) - code ATC : Antibiotiques cytotoxiques et apparentés (Anthracyclines et apparentés), code ATC L01DB03 ;L01DB01.

Ce médicament est un cytostatique il empêche la croissance de certaines cellules.

Il est indiquépréconisé notamment dans le traitement de certaines maladies du sein, des os, de l'ovaire, de la vessie, du poumon, de l'appareil digestifla vessie, de lovaire, de lestomac, des ganglions et du sang.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion dans les cas suivants:

·si vous êtes allergique à la substance active, à un autre médicament de la même classe (anthracyclines, anthracèdiones) ou à lun des autres composants contenus dansce médicament, mentionnés dans les cas suivants:la rubrique 6.

·grossesse,

·allaitement,

·maladie cardiaque avec insuffisance au niveau du muscle,

·en association avec le vaccinles vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissement et précautions

Faites attention avec DOXORUBICINE ACCORD 2, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie (voir Autres médicaments et DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion).

Si ce médicament vous est injecté dans une veine, nutilisez jamais DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion dans les cas suivants :

·atteinte des cellules de la moelle osseuse,

·maladie grave du foie,

·insuffisance du muscle cardiaque sévère,

·infarctus du myocarde récent,

·trouble grave du rythme cardiaque,

·traitement antérieur par un produit de la même classe à dose maximale.

Si ce médicament vous est injecté dans la vessie, nutilisez jamais DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion dans les cas suivants :

·infections urinaires,

·inflammation de la vessie,

·hématurie (présence de sang dans les urines).

En cas de doute, il est indispensable de demander lavis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien infirmier/ère avant dutiliser DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion

Ce traitement ne peut être administré que sousSURVEILLANCE MEDICALEMÉDICALE RIGOUREUSE.

Celle-ciAvant de commencer le traitement, votre médecin sassurera que vous ne souffrez pas déventuels effets indésirables issus dune chimiothérapie antérieure.

La vitesse délimination de ce médicament dans le sang est réduite chez les patients obèses.

Avant et pendant le traitement, la surveillance médicale comporte habituellement:

·un examen cliniquemédical,

·des examens biologiques précisant: l'état : létat du sang (numération et formule sanguine), de la fonction hépatique,

·une surveillance cardiaque.

DOXORUBICINE ACCORD sous forme injectable sadministre par voie intraveineuse stricte.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne).

Cette surveillance médicale est particulièrement étroite en cas d'insuffisancedinsuffisance hépatique, d'anomaliesdanomalies de la numération sanguine, d'antécédentsdantécédents de maladie cardiaqueet si vous avez déjà eu un traitement avec un médicament appelé Herceptin® car ce médicament peut endommager le muscle cardiaque. De même, vous serez particulièrement suivi si vous prenez de fortes doses de DOXORUBICINE ACCORD compte-tenu des éventuels effets de ce médicament sur la moelle osseuse.

La destruction des cellules de la tumeur peut entrainer une augmentation de lacide urique dans votre sang. Une analyse détaillée du sang après linitiation du traitement permettra de suivre lévolution de son taux.

Si vous avez reçu un traitement radiothérapeutique, nomettez pas de le signaler à votre médecin.

Linjection de ce médicament peut entraîner une inflammation de la veine. En cas de douleur, signalez-le à votre médecin.

DOXORUBICINE ACCORD peut potentialiser la toxicité dautres traitements anticancéreux (notamment au niveau du cur, de la moelle osseuse, du sang, et au niveau gastro-intestinal).

Lutilisation dun vaccin vivant ou vivant atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) peut entrainer, chez les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies par la chimiothérapie comportant DOXORUBICINE ACCORD, des infections sévères voire fatales.

Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Si DOXORUBICINE ACCORD est administré dans la vessie, ce médicament peut entrainer une inflammation et une constriction de celle-ci.

Une surveillance hématologique régulière est nécessaire.

Si vous avez reçu un traitement radiothérapique, n'omettez pas de le signaler à votre médecin.

Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par ml de solution. A prendre en tenir compte chez les personnes suivantes un régime pauvrepatients contrôlant leur apport alimentaire en sel, strictsodium.

En cas de doute ne pas hésiter à demander lavis de votre médecin.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion

Incompatibilités :

Ne pas mélanger DOXORUBICINE ACCORD avec un autre produit, notamment l'héparinelhéparine (risque de précipité), ou des solutions alcalines (entraînant lhydrolyse de la doxorubicine).

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (par exemple dans la même poche de perfusion ou au site dinjection en Y dune tubulure de perfusion IV) depuis quil a été rapporté que ces médicaments sont incompatibles car un précipité pourrait se former. Si une association de la doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé de rincer la tubulure IV entre ladministration de ces deux médicaments.

Prise ou utilisationUtilisation d'autres médicaments

Ce médicament est contre-indiqué en association avec :

·Le vaccin contre la fièvre jaune.

·Les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

Ce médicament est déconseillédéconseillée en association avec :

·Les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle).

··La phénytoïne et (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie).

Autres interactions : lassociation avec dautres cytostatiques de même indication peut majorer les effets recherchés et gênants de ce médicament.

SiAutres interactions :

Des précautions particulières doivent être prises lorsque le paclitaxel est associé à la doxorubicine.

Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments de la classe des antivitamines K ou des immunosuppresseurs.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez pris récemment unpris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

La doxorubicine pouvant provoquer des malformations ftales, il est important de prévenir votre médecin si vous pensez être enceinte. Evitez dêtre enceinte pendant que vous ou votre partenaire prenez ce médicament ainsi que dans les six mois qui suivent larrêt du traitement.

La doxorubicine pouvant être nocif pour lenfant allaité, les femmes doivent interrompre lallaitement avant de commencer le traitement.

Sportifs

Chez la femme, le traitement par DOXORUBICINE ACCORD peut causer une stérilité. DOXORUBICINE ACCORD peut entraîner une absence de règles. Lovulation et les règles réapparaissent généralement après larrêt du traitement, bien quune ménopause précoce puisse apparaître.

Chez lhomme, DOXORUBICINE ACCORD peut atteindre les spermatozoïdes.

Les hommes et les femmes traités par DOXORUBICINE ACCORD doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez très prudent. Ne pas conduire sans lavis dun professionnel de santé.

DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion contient du sodium.

3. COMMENT UTILISER DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Posologie

RespectezVeillez à toujours la posologie indiquée par utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En casVérifiez auprès de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

La dose administrée doit être évaluée en tenant compte de l'état clinique du patient (hématologique, cardiaque, hépatique et rénal) et), des doses des autres cytotoxiques associés et de lindication.

Mode et voie dadministration

Ce médicament vous sera administré par un professionnel de santé.

Incompatibilités :

Un contact prolongé avec une solution de pH alcalin doit être évité car il entraine une dégradation du médicament.

DOXORUBICINE ACCORD ne doit pas être mélangé avec de lhéparine ou avec le 5-fluorouracile car un précipité pourrait se former.

Administration :

Voie intraveineuse stricte.

La solution doit être injectée en 3 à 5 minutes et en 10 minutes maximum (afin de réduire le risque dextravasation et de thrombose) dans la tubulure d'une perfusion veineuse de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%.

·soit en une seule fois,

·soit en 2 fois au cours de la journée,

·soit répartie sur 2 ou 3 jours.

Une injection directe en bolus nest pas recommandée.

ATTENTION :

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse.

Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas il convient d'interrompre immédiatement l'injection.

Recommandations liées à la manipulation du produit et à lélimination des produits non utilisés ou des déchets

·Toute femme enceinte doit être exclue de Voie intravésicale

Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 ml de solution saline sont recommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la dose doit être instillée dans 50 à100 ml de solution alcaline. Le patient doit continuer à recevoir des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels (voir rubrique 4.4).

La doxorubicine doit être instillée à laide dun cathéter maintenu en intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant linstillation, le patient doit se retourner afin de sassurer que la muqueuse vésicale ait le plus de contact possible avec la solution administrée. Afin déviter une dilution du produit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucune boisson dans les 12 heures précédant linstillation. Le patient doit uriner à la fin de linstillation.

A lattention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce médicament.

·Le personnel procédant à la reconstitution de ce produitce produitdoit revêtir des vêtements de nécessitent un ensemble de précautions permettant dassurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

·mettre une blouse, gants, masque) et à manches longues et poignets serrés, afin déviter toute projection de solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·La reconstitution doit seffectuermettre des gants à usage unique, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail,

·arrêter la perfusion, en cas dinjection hors de la veine,

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un lieuconteneur réservé à cet effet (de préférence sous une hotte à flux laminaire).

·La surface de travaildétruire les déchets toxiques,

·manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être recouverte dun plastique et de papier absorbantéliminé conformément à la réglementation en vigueur.

·En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être traitée puis laissée en contact avec de lhypochlorite de sodium dilué à 1% (eau de javelchlore libre) puis rincée avec de leau.

·En cas de contact accidentel de la solution avec la peau ou les yeux, lavez, laver immédiatement et abondamment à leau ou à leau savonneuse ou avec une solution de bicarbonate de sodium

·Tous les objets utilisés pour ladministration et le nettoyage ou les flacons entamés, doivent être placés dansconsulter un sac destiné à lincinérationmédecin.

Cependant, il convient de ne pas abimer la peau en frottant avec une brosse.

En cas de contact avec le ou les yeux, retenir la paupière en arrière, rincer abondamment à leau pendant au moins 15 minutes, puis consulter un médecin.

Fréquence d'administration

Voie intraveineuse :

Chaque traitement est séparé d'un intervalle de 3 à 4 semaines.

Voie intravésicale :

Le patient reçoit des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels.

Durée du traitement

La durée du traitement est définie par votre médecin.

Si vous avez utilisé plus de DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion que vous nauriez dû : :

Transfert du patient en unités de soins spécialisées où des mesures appropriées seront prises.

Lhémodialyse est inutile.

En cas de surdosage, sont notamment observés : une atteinte sévère de la moelle osseuse, une toxicité gastro-intestinale et une toxicité cardiaque aiguë. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines.

Si vous oubliez dutiliser DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacienou votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Au cours du traitement, il est possible que surviennent:

· une chute des cheveux. Celle-ci s'observe dans 90 % des cas, mais est réversible à l'arrêt du traitement,

· une inflammation de la muqueuse buccale,

· une diminution des quantités de sodium et de potassium dans le sang,

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) :

·Infection,

·Une chute des globules blancs (leucopénie, neutropénie), des plaquettes sanguines (éléments du sang qui jouent un rôle important dans la coagulation sanguine) et des globules rouges (anémie).

·Cette chute des globules blancs peut saccompagner de frissons, de fièvre et de signes dinfections qui nécessitent immédiatement un avis médical.

·Diminution de lappétit,

·Des troubles digestifs: nausées, vomissements. Ces troubles peuvent être supprimés voire prévenus par un traitement anti-nauséeux approprié,

·Diarrhée, une inflammation de la muqueuse buccale (stomatite),

·Une chute des cheveux (alopécie). Celle-ci sobserve dans 90% des cas, mais elle est réversible à larrêt du traitement ; ampoules et/ou éruptions pouvant être douloureuses sur les pieds et les mains (syndrome main-pied),

·Fatigue, fièvre, frissons,

·Diminution de la fraction déjection, anomalies de lélectrocardiogramme (ECG), anomalies du taux denzymes hépatiques (transaminases), prise de poids.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusquà 1 à 10 patients sur 100) :

·Infection généralisée (sepsis),

·Conjonctivite,

·Des troubles cardiaques : insuffisance cardiaque, accélération du rythme cardiaque (tachycardie).

·Des douleurs abdominales, de la diarrhée,inflammation de lsophage (sophagite),

·Eruption cutanée (rash), urticaire, modification de la couleur de la peau et des ongles (hyperpigmentation cutanée et unguéale),

·Des réactions localisées au site dinjection,d'injection.

des règles peuvent être supprimées. LeEffets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusquà 1 à 10 patients sur 1000) :

·Des troubles vasculaires : embolie.

·Effets indésirables dont la fréquence nest pas connue :

·Des leucémies ont été rapportées (leucémie lymphoïde aiguë, leucémie myéloïde aiguë). Elles sont accessibles à un traitement peut entraîner unecurateur,

·Allergie généralisée (réaction anaphylactique),

·Déshydratation, augmentation de lacide urique dans le sang (hyperuricémie),

·Inflammation de la cornée, larmoiements,

·Des troubles cardiaques : battements accélérés et irréguliers du cur (tachyarythmie), troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche),

·Hémorragie, bouffées de chaleur, phlébite (obstruction dune veine due à un caillot), thrombophlébite, choc (malaise brutal avec chute de la tension artérielle),

·Lésions de lestomac, saignement au niveau de lestomac ou des intestins, changement de la couleur de lintérieur de la bouche, inflammation de lintestin (colite),

·Démangeaison, réaction cutanée lors de lexposition au soleil et aux UV (photosensibilité), réaction cutanée récurrente lors de ladministration du médicament (réaction de rappel), rougeur des mains, des pieds, des coudes, des genoux et de la tête,

·Coloration excessive des urines (chromaturie),

·Arrêt des règles (aménorrhée), réduction (oligospermie) voire la disparition (azoospermie) des spermatozoïdes, du liquide spermatique dans le sperme,

· des troubles cardiaques sont habituellement prévenus grâce à une surveillance régulière.

·Malaise.

Ces troubles peuvent survenir même si le traitement a un effet favorable. Il faut les signaler au médecin qui a en charge votre traitement.

Dune manière générale, les troubles cardiaques peuvent être prévenus grâce à une surveillance régulière, notamment par une échographie cardiaque ou électrocardiogramme (ECG).

Le passage du médicament en dehors de la veine risque dentraîner une destruction des tissus avoisinants; il convient davertir immédiatement le personnel soignant en cas de sensation anormale sur le trajet de la veine perfusée.Des leucémies ont été rapportées. Elles sont accessibles à un traitement curateur.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après dilution: la stabilité physico-chimique du produit dilué dans les solutions de chlorure de sodium à 0 ,9 % ou de glucose à 5 % a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et jusqu'à 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et lorsqu'elle est préparée dans des contenants en verre à l'abri de la lumière.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Chlorhydrate de doxorubicine......... 2 mg

Pour 1 ml de solution.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate de doxorubicine

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate de doxorubicine

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate de doxorubicine

·Les autres composants est sont :

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables

Quest-ce que DOXORUBICINE ACCORD 2 mg/ml, solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme d'une solution pour perfusion transparente, rouge, flacon muni d'un bouchon chlorobutyle et serti par une capsule aluminium rose de type flip-off, de 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319, PINNER ROAD,

NORTH HARROW, MIDDLESEX,

HA1 4HF,

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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