DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 26/06/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de docétaxel (anhydre).

Un flacon de 2 ml contient 20 mg de docétaxel (anhydre).

Un flacon de 8 ml contient 80 mg de docétaxel (anhydre).

Un flacon de 13 ml contient 130 mg de docétaxel (anhydre).

Un flacon de 20 ml contient 200 mg de docétaxel (anhydre).

Excipients à effet notoire : Ethanol (317 mg/ml) et propylène glycol (374 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

La solution à diluer se présente sous forme dune solution limpide, incolore à jaune marron.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Cancer du sein

DOCETAXEL PFIZER en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant chez les patients :

·cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire

·cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas denvahissement ganglionnaire

Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique 5.1).

DOCETAXEL PFIZER en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

DOCETAXEL PFIZER est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

DOCETAXEL PFIZER en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

DOCETAXEL PFIZER en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec dune chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

DOCETAXEL PFIZER est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.

DOCETAXEL PFIZER en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

DOCETAXEL PFIZER en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

DOCETAXEL PFIZER en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de ladénocarcinome gastrique métastatique, y compris ladénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

DOCETAXEL PFIZER en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement dinduction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Posologie recommandée

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (voir rubrique 4.4). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.

Dans le cancer de la prostate, compte tenu de lutilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Docétaxel est administré en une perfusion dune heure, toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 administrée 1 heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma TAC) (voir Ajustement posologique).

Pour le traitement des patientes atteintes dun cancer du sein localement avancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m2. En première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans létude pivotale, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode dadministration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les trois semaines, associé à 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas) pendant deux semaines suivi dune période sans traitement dune semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et nayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec dune chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate préalable à ladministration de cisplatine devront être réalisées.

Une prophylaxie par G-CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX 323 et TAX 324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

·Chimiothérapie dinduction suivie de radiothérapie (TAX 323)

Dans le traitement dinduction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures (VADS), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure à J1, suivi de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours.

Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.

·Chimiothérapie dinduction suivie de chimioradiothérapie (TAX 324)

Dans le traitement dinduction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation dorgane), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000 mg/m²/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimioradiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.

Chez les patientes ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles < 500/mm3 pendant plus dune semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m2 à 75 mg/m2 et/ou de 75 à 60 mg/m2. Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patientes qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m2 pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m2.

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était < 25000/mm3, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour lajustement posologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

·Pour lajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du produit.

·Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste jusquà ladministration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusquau retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales.

·Chez les patients qui présentent une deuxième apparition de toxicité de Grade 2 ou une première apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement jusquau retour au Grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.

·Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient malgré lutilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².

Si dautres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m².

En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².

Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicités hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :

Toxicité grade

Ajustements posologiques

Diarrhée grade 3

1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.

2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Diarrhée grade 4

1er épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5-FU.

2ème épisode : arrêt du traitement.

Stomatites/mucites

1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.

grade 3

2ème épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.

3ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Stomatites/mucites

1er épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.

grade 4

2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivotales chez les patients traités par chimiothérapie dinduction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6ème au 15ème jour) était recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque

Patients avec insuffisance hépatique

Daprès les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la limite supérieur normale (LSN) ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf sil est strictement indiqué.

Dans le traitement de ladénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, létude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN ; en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué.

On ne dispose daucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Populations pédiatriques

La tolérance et lefficacité de docétaxel dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de plus dun mois et de moins de 18 ans nest pas encore établi.

Lutilisation de docétaxel dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aérodigestives supérieures, nincluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, nest pas pertinent.

Patients âgés

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chez le sujet âgé.

En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.

En labsence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4. 2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire lincidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions dhypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles nest pas remonté ≥1500/mm3 (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), ladministration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique).

Les patients traités selon le protocole TCF devront faire lobjet dune surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou linfection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait être considérée chez des patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions dhypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter lhypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas dérythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés doedème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à linterruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès toxiques, incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début de traitement et avant chaque cure (voir rubrique 4.2).

Chez les patients avec une bilirubinémie >LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf sil est strictement indiqué.

Dans le traitement de ladénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, létude pivotale a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf sil est strictement indiqué.

On ne dispose daucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il nexiste aucune donnée disponible chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

Lapparition dune neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même dissue fatale (voir rubrique 4.8).

Quand les patientes sont susceptibles dêtre traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier dune évaluation cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre didentifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Précautions particulières pour lutilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patients ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), lutilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être envisagées (voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces dune toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patients doivent être surveillés pour des symptômes dinsuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque dICC était plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Leucémie

Chez les patients traités par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myelodysplasie secondaire ou une leucémie myeloïde nécessite un suivi hématologique.

Patients présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patients présentant au moins 4 ganglions envahis nétait pas statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risque positif de TAC chez les patients ayant au moins 4 ganglions envahis na pas été complètement démontré par lanalyse finale (voir rubrique 5.1.).

Patients âgés

Il existe des données limitées disponibles sur lutilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux dincidence daltérations des ongles attribués au médicament était supérieur dau moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes.

Les taux dincidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et oedème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs dau moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Lincidence des effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. Lincidence des effets indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure dau moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront lobjet dune surveillance attentive.

Excipients

Ce médicament contient 40 % vol d'éthanol (alcool), cest à dire, 317 mg d'éthanol par ml de solution à diluer, et du propylène glycol 36% (v / v), c'est-à-dire, 374 mg de propylène glycol par ml de solution à diluer. La teneur en éthanol est équivalente à 160 ml de bière ou 67 ml de vin à la dose la plus élevée. Lors de lutilisation de ce médicament, la dose journalière totale est de 3,2 g/m2 d'éthanol et 3,7 g/m2 de propylène glycol, lorsque le docétaxel est administré à la dose la plus élevée (cest à dire 100 mg/m2, ce qui équivaut à 200 mg de docétaxel par personne, en supposant une surface corporelle de 2 m2). Cela peut être nocif pour les personnes souffrant d'alcoolisme et doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et groupes à haut risque tels que les patients atteints dune maladie du foie ou d'épilepsie.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments. Le propylène glycol peut causer des symptômes ressemblant à ceux de l'alcool.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, la terfénadine, le kétoconazole, l'érythromycine et la troléandomycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité dinteractions significatives.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées dune étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prednisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel na été observé.

Des cas cliniques daugmentation de la toxicité du docétaxel ont été rapportés en association avec le ritonavir. Le mécanisme de cette interaction est une inhibition du CYP3A4 qui est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du doxétaxel par le ritonavir. Par lextrapolation dune étude pharmacocinétique chez 7 patients traités par kétoconazole, une réduction posologique du docétaxel de 50% doit être envisagée lorsque les patients nécessitent une co-administration dun inhibiteur puissant du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés, le ritonavir et certains macrolides (clarithromycine, télithromycine).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune information sur lutilisation du docetaxel chez la femme enceinte nest disponible. Le docétaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et le rat, et réduit la fertilité chez le rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages ftaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf si clairement indiqué.

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter de tomber enceinte et informer immédiatement le médecin si cela arrivait.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné le risque potentiel deffets indésirables chez le nourrisson, lallaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.

Fécondité

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de procréer pendant le traitement et jusquà 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés. La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à ladministration de docétaxel ont été rapportées chez :

·1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

·258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

·406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

·92 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

·255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capécitabine.

·332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les évènements indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont présentés).

·1276 patients (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

·300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les évènements indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

·174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les évènements indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces réactions ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ; grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les réactions indésirables les plus fréquemment observés lors de lutilisation du docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie.

La sévérité des évènements indésirables du docétaxel peut être majorée lors de lassociation avec dautres cytotoxiques.

Pour lassociation avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10% des cas. Une augmentation de lincidence des effets indésirables graves (40% versus 31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% versus 23%) a été observée pour lassociation avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour lassociation avec la capécitabine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) dans un essai de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec dun traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Les réactions indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel :

Affections du système immunitaire

Des réactions dhypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début dune perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Lapparition dune neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies dune desquamation, conduisant rarement à linterruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Les réactions au site dinjection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un oedème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. Ldème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Base de données

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

MedDRA des classes de

système dorgane

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5,7%; incluant septicémie et pneumonie, dévolution fatale dans 1,7% des cas)

Infection associée à une neutropénie de grade 4 (G3/4: 4,6%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 76,4%); Anémie (G3/4: 8,9%); Neutropénie fébrile

Thrombopénie (G4: 0,2%)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 5,3%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3: 4,1%); Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 4%) ; Dysgueusie (sévère : 0,07%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,7%)

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Hypotension; Hypertension; Hémorragie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée (sévère : 2,7%)

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 5,3%); Diarrhée (G3/4: 4%); Nausées (G3/4: 4%); Vomissements (G3/4: 3%)

Constipation (sévère: 0,2%); Douleurs abdominales (sévère: 1%); Hémorragies gastro-intestinales (sévère: 0,3%)

sophagite (sévère: 0,4%)

Affections de la peau et

Alopécie;

du tissu sous-cutané

Réactions cutanées (G3/4: 5,9%);

Altération des ongles (sévère : 2,6%)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie (sévère : 1,4%)

Arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site

Rétention hydrique (sévère: 6,5%);

Réaction au site dinjection;

dadministration

Asthénie (sévère: 11,2%); Douleurs

Douleurs thoraciques dorigine non cardiaque (sévère: 0,4%)

Investigations

Augmentation de la bilirubine (G3/4 <5%); Augmentation des phosphatases alcalines (G3/4 <4%); Augmentation des ASAT (G3/4 <3%); Augmentation des ALAT (G3/4 <2%)

Description de certaines effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces évènements ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : 1 cas dalopécie non réversible à la fin de létude. 73% des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à larrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines).

Lapparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane : 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui nen ont pas reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 75 mg/m² en monothérapie

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5%)

Affections hématologiques et du

Neutropénie (G4: 54,2%);

Neutropénie fébrile

système lymphatique

Anémie (G3/4: 10,8%); Thrombopénie (G4: 1,7%)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (non sévère)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 0,8%)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 2,5%)

Affections cardiaques

Arythmie (non sévère)

Affections vasculaires

Hypotension

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 3,3%);

Constipation

Stomatite (G3/4: 1,7%); Vomissements (G3/4: 0,8%); Diarrhée (G3/4: 1,7%)

Affections de la peau et du tissu

Alopécie;

Altération des ongles (sévère :

sous-cutané

Réactions cutanées (G3/4: 0,8%)

0,8%)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthénie (sévère : 12,4%); Rétention hydrique (sévère: 0,8%); Douleurs

Investigations

Augmentation de la bilirubine (G3/4 <2%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Infection (G3/4: 7,8%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 91,7%); Anémie (G3/4: 9,4%); Neutropénie fébrile; Thrombopénie (G4: 0,8%)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 1,2%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3: 0,4%)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0,4%)

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque; Arythmie (non sévère)

Affections vasculaires

Hypotension

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 5%); Stomatite (G3/4: 7,8%); Diarrhée (G3/4: 6,2%); Vomissements (G3/4: 5%); Constipation

Affections de la peau et

Alopécie;

du tissu sous-cutané

Altération des ongles (sévère: 0,4%); Réactions cutanées (non sévères)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthénie (sévère : 8,1%); Rétention hydrique (sévère: 1,2%); Douleurs

Réactions au site dinjection

Investigations

Augmentation de la bilirubine (G3/4<2,5%); Augmentation des phosphatases alcalines (G3/4<2,5%)

Augmentation des ASAT (G3/4<1%); Augmentation des ALAT (G3/4<1%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Infection (G3/4: 5,7%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G4: 51,5%); Anémie (G3/4: 6,9%); Thrombopénie (G4:0,5%)

Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 2,5%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3: 3,7%); Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 2%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,7%)

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Hypotension (G3/4: 0,7%)

Affections gastro-

Nausées (G3/4: 9,6%);

Constipation

intestinales

Vomissements (G3/4: 7,6%);

Diarrhée (G3/4: 6,4 %); Stomatite (G3/4: 2%)

Affections de la peau et

Alopécie;

du tissu sous-cutané

Altération des ongles (sévère : 0,7%); Réactions cutanées (G3/4: 0,2%)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie (sévère: 0,5%)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthénie (sévère : 9,9%); Rétention hydrique (sévère: 0,7%);

Réactions au site dinjection;

Fièvre (G3/4: 1,2%)

Douleurs

Investigations

Augmentation de la bilirubine (G3/4: 2,1%); Augmentation des ALAT (G3/4 : 1,3%)

Augmentation des ASAT (G3/4 : 0,5%); Augmentation des phosphatases alcalines (G3/4 : 0,3%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32%); Neutropénie fébrile (incluant la neutropénie associée à de la fièvre et à lutilisation dantibiotiques) ou neutropénie avec sepsis

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Affections psychiatriques

Insomnie

Affections du système nerveux

Paresthésie; Céphalée; Dysgueusie; Hypoesthésie

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement ; Conjonctivite

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Lymphoedème

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis; Douleurs pharyngolaryngées; Rhinopharyngite; Dyspnée; Toux; Rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

Nausées; Diarrhée; Vomissements; Constipation; Stomatite; Dyspepsie; Douleurs abdominales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; Erythème; Rash; Altération des ongles

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie; Arthralgie; Douleurs des extrémités; Douleurs osseuses, Douleurs dorsales

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthénie; dème périphérique; Fièvre; Fatigue; Inflammation des muqueuses; Douleurs; syndrome pseudo-grippal; Douleurs thoraciques; Frissons

Léthargie

Investigations

Augmentation du poids

Description de certaines effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez ceux recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% versus 22%, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. Lincidence des neutropénies fébriles/neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% versus 17%).

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patients ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patients ayant reçu du docétaxel seul.

Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patients avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec la capécitabine

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

Candidoses buccales (G3/4: <1%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 63%); Anémie (G3/4: 10%)

Thrombopénie (G3/4: 3%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 1%); Diminution de lappétit

Déshydratation (G3/4: 2%)

Affections du système nerveux

Dysgueusie (G3/4: <1%); Paresthésie (G3/4: <1%)

Vertiges ; Céphalées (G3/4: <1%);Neuropathie périphérique

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleurs pharyngo-laryngées (G3/4: 2%)

Dyspnée (G3/4: 1%); Toux (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%)

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 18%); Diarrhée (G3/4: 14%); Nausées (G3/4: 6%); Vomissements(G3/4: 4%); Constipation (G3/4: 1%); Douleurs abdominales (G3/4: 2%); Dyspepsie

Douleurs épigastriques; Sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Syndrome main-pieds (G3/4: 24%) ; Alopécie (G3/4: 6%); Altération des ongles (G3/4: 2%)

Dermatites; Eruption érythémateuse (G3/4: <1%); Décoloration des ongles; Onycholyse (G3/4: 1%)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie (G3/4: 2%); Arthralgie (G3/4: 1%)

Douleurs des extrémités (G3/4: <1%); Douleurs dorsales (G3/4: 1%)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthénie (G3/4: 3%); Fièvre (G3/4: 1%); Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%); dème périphérique (G3/4: 1%);

Léthargie; Douleurs

Investigations

Diminution du poids; Augmentation de la bilirubine (G3/4 : 9%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,3%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 32%); Anémie (G3/4: 4,9%)

Thrombopénie (G3/4: 0,6%); Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 1,2%); Dysgueusie (G3/4: 0%)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0%)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement (G3/4: 0,6%)

Affections cardiaques

Diminution de la fraction déjection ventriculaire gauche (G3/4: 0,3%)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnée (G3/4: 0,6%); Toux (G3/4: 0%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 2,4%); Diarrhée (G3/4: 1,2%); Stomatite/Pharyngite (G3/4: 0,9%); Vomissements (G3/4: 1,2%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie; Altération des ongles (non sévère)

Eruption avec desquamation (G3/4: 0,3%)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Arthralgie (G3/4: 0,3%); Myalgie (G3/4: 0,3%)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fatigue (G3/4: 3,9%); Rétention hydrique (sévère : 0,6%)

Tableau des effets indésirables pour le traitement adjuvant avec Docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) données poolées

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Infection (G3/4: 2,4%); Infection neutropénique (G3/4 : 2,7%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie (G3/4: 3%); Neutropénie (G3/4: 59,2%); Thrombopénie (G3/4: 1,6%); Neutropénie fébrile (G3/4 : non déterminé)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 1,5%)

Affections du système nerveux

Dysgueusie (G3/4: 0,6%); Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: <0,1%)

Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 0%);

Syncope (G3/4: 0%) Neurotoxicité (G3/4 : 0%); Somnolence (G3/4 : 0%)

Affections oculaires

Conjonctivite (G3/4: <0,1%)

Larmoiement (G3/4: <0,1%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 0,2%)

Affections vasculaires

Vasodilatation (G3/4: 0,5%)

Hypotension (G3/4: 0%); Phlébite (G3/4: 0%)

Lymphdème (G3/4: 0%)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux (G3/4: 0%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 5,0%); Stomatite (G3/4: 6,0%); Vomissements (G3/4: 4,2%); Diarrhées (G3/4: 3,4%); Constipation (G3/4: 0,5%)

Douleurs abdominales (G3/4: 0,4%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: <0,1%); Toxicité cutanée (G3/4: 0,6%); Altération des ongles (G3/4: 0,4%)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie (G3/4: 0,7%); Arthralgie (G3/4: 0,2%)

Affections des organes de reproduction et du sein

Aménorrhée (G3/4: non déterminé);

Troubles généraux et anomalies au sitedadministration

Asthénie (G3/4: 10,0%); Fièvre (G3/4: non déterminé); dème périphérique (G3/4: 0,2%)

Investigations

Prise de poids (G3/4: 0%); Perte de poids (G3/4: 0,2%);

Description de certaines effets indésirables pour le traitement adjuvant avec Docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)

Affections du système nerveux

Sur 84 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie dans létude cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX316), les troubles neurosensoriels persistaient encore chez 10 patients après le suivi.

Affections cardiaques

Dans létude TAX316, 26 patients dans le bras TAC (3,5%) et 17 patients dans le bras FAC (2,3%) présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été diagnostiquée chez tous les patients, plus de 30 jours après la période de traitement, à lexception dun patient dans chaque bras. Deux patients dans le bras TAC et 4 patients dans le bras FAC sont décédées à cause dune insuffisance cardiaque.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans létude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, chez 687 patients TAC et 645 patients FAC.

A la fin de la période de suivi, des alopécies persistaient chez 29 patients TAC (4,2%) et 16 patients FAC (2,4%).

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans létude TAX316, sur les 202 patients ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, laménorrhée persistait encore chez 121 patientes après le suivi.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Dans létude TAX316, sur les 119 patients ayant présenté un dème périphérique dans le bras TAC, ldème périphérique persistait encore chez 19 patients et sur les 23 patientes ayant présenté un dème périphérique dans le bras FAC, ldème périphérique persistait encore chez 4 patients.

Dans létude GEICAM 9805, sur les 5 patients ayant présenté un lymphdème à la fin de la chimiothérapie, le lymphdème persistait encore chez 4 patients après le suivi.

Leucémie aigue / Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans létude TAX316, une leucémie aigue a été rapportée chez 4 patients TAC sur 744 et chez 1 patient FAC sur 736. Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patients TAC sur 744 et 1 patient FAC sur 736.

Après un suivi médian de 77 mois, sur 532 patients, une a présenté une leucémie aigue sur 532 patients (0,2%) ayant reçu lassociation docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide dans létude GEICAM 9805. Aucun cas na été rapporté chez des patientes ayant reçu lassociation fluouracile, doxorubicine et cyclophosphamide. Aucun syndrome myélodysplasique na été diagnostiqué dans lun des deux groupes de traitement.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que lincidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC Etude GEICAM.

Les complications neutropéniques chez des patients recevant le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805)

Sans prophylaxie primaire par G-CSF

Avec prophylaxie primaire par G-CSF

(n=111)

(n=421)

n(%)

n(%)

Neutropénie (Grade 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Neutropénie fébrile

28 (25,2)

23 (5,5)

Infection neutropénique

14 (12,6)

21 (5,0)

Infection neutropénique (Grade 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tableau des effets indésirables dans ladénocarcinome gastrique pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Infections et infestations

Infection neutropénique; Infection (G3/4: 11,7%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie (G3/4: 20,9%); Neutropénie (G3/4: 83,2%); Thrombopénie (G3/4: 8,8%); Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 11,7%)

Affections du système nerveux

Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 8,7%)

Vertiges (G3/4: 2,3%); Neuropathie motrice périphérique (G3/4: 1,3%)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement (G3/4: 0%)

Affections de loreille et du labyrinthe

Troubles de laudition (G3/4: 0%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 1,0%)

Affections gastro-intestinales

Diarrhée (G3/4: 19,7%); Nausées (G3/4: 16%); Stomatite (G3/4: 23,7%); Vomissements (G3/4: 14,3%)

Constipation (G3/4: 1,0 %); Douleurs gastro-intestinales (G3/4: 1,0%); sophagite/dysphagie/ odynophagie (G3/4: 0,7%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 4,0%)

Rash, démangeaison (G3/4: 0,7%); Altération des ongles (G3/4: 0,7%); Desquamation (G3/4: 0%)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Léthargie (G3/4: 19,0%); Fièvre (G3/4: 2,3%); Rétention hydrique (sévère/menaçant le pronostic

vital: 1%)

Description de certains effets indésirables dans ladénocarcinome gastrique pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie fébrile et linfection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5% des patients sans tenir compte de lutilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et linfection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients nayant pas reçu de G-CSF (voir rubrique 4.2).

Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

·Chimiothérapie dinduction suivie de radiothérapie (TAX 323)

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Infections (G3/4: 6,3%) ; Infections neutropéniques

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

Douleurs cancéreuses (G3/4: 0,6%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 76,3%) ; Anémie (G3/4: 9,2%) ; Thrombopénie (G3/4: 5,2%)

Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (non sévère)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4 : 0,6%)

Affection du système nerveux

Dysgueusie/Parosmie ; Neuropathie sensitive périphérique (G3/4: 0,6%)

Vertige

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement ; Conjonctivite

Affections de loreille et du labyrinthe

Troubles de laudition

Affections cardiaques

Ischémie myocardique (G3/4: 1,7%)

Arythmie (G3/4: 0,6%)

Affections vasculaires

Troubles veineux (G3/4 : 0,6%)

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 0,6%) ; Stomatite (G3/4: 4,0%) ; Diarrhées (G3/4: 2,9%) ; Vomissements (G3/4: 0,6%)

Constipation ; OEsophagite/dysphagie/ odynophagie (G3/4 : 0,6%) ; Douleurs abdominales ; Dyspepsie ; Hémorragie gastro-intestinale (G3/4: 0,6%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie (G3/4: 10,9%)

Rash avec prurit ; Peau sèche ; Desquamation (G3/4: 0,6%)

Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,6%)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Léthargie (G3/4 : 3,4%) Fièvre (G3/4: 0,6%) ; Rétention hydrique ; dème

Investigations

Augmentation du poids

·Chimiothérapie dinduction suivie de chimioradiothérapie (TAX 324)

Base de données MedDRA des classes de système dorgane

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,6%)

Infection avec neutropénie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisé (incluant kystes et polypes)

Douleurs cancéreuses (G3/4: 1,2%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (G3/4: 83,5%); anémie (G3/4 : 12,4%); thrombopénie (G3/4: 4,0%) ; Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie (G3/4: 12,0%)

Affections du système

nerveux

Dysgueusie/parosmie (G3/4: 0,4%); Neuropathie sensitive périphérique (G3/4 : 1,2%)

Vertiges (G3/4: 2,0%) ; Neuropathie motrice périphérique (G3/4 : 0,4%)

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement

Conjonctivite

Affections de loreille et du labyrinthe

Troubles de laudition (G3/4: 1,2%)

Affections cardiaques

Arythmie (G3/4: 2,0 %)

Ischémie myocardique

Affections vasculaires

Troubles veineux

Affections gastro-intestinales

Nausées (G3/4: 13,9%); Stomatite (G3/4: 20,7%); Vomissements (G3/4: 8,4%); Diarrhées (G3/4: 6,8%); sophagite/dysphagie / odynophagie (G3/4: 12,0%); Constipation (G3/4 : 0,4%)

Dyspepsie (G3/4: 0,8%) ; Douleurs gastro-intestinales (G3/4 : 1,2%) ;Hémorragie gastro-intestinale (G3/4: 0,4%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutanée

Alopécie (G3/4 : 4,0%) ; Rash avec prurit

Peau sèche ; Desquamation

Affections musqulosquelettiques et systémiques

Myalgies (G3/4: 0,4%)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Léthargie (G3/4: 4,0%) ; Fièvre (G3/4: 3,6%); Rétention hydrique (G3/4: 1,2%) ; dèmes (G3/4: 1,2%)

Investigations

Perte de poids

Augmentation du poids

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché

Tumeurs bénignes et malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Des cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec dautres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myelosuppression et dautres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système immunitaire

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.

Affections du système nerveux

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de ladministration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions dhypersensibilité ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et dobstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés.

Affections de loreille et du labyrinthe

De rares cas dototoxicité, de troubles de laudition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques

De rares cas dinfarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections vasculaires

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë et des cas de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire parfois fatals ont été rarement rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales

De rares cas de déshydratation suite à des évènements gastro-intestinaux, de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites et dentérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas diléus et docclusion intestinale ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

De très rares cas dhépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques pré-existantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas dalopécie persistante ont été rapportés.

Affections rénales et urinaires

Des cas dinsuffisance rénale ont été rapportés.

Dans environ 20% de ces cas, il ny avait aucun facteur de risque dinsuffisance rénale aigüe telle quune administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.

Les cas de rétention hydrique nétaient pas accompagnés dépisodes aigus doligurie ou dhypotension. Une déshydratation et un oedème pulmonaire ont rarement été rapportés.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il nexiste pas dantidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles dun surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. Dautres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmaco thérapeutique : Taxanes - Code ATC : L01CD02

Mécanisme daction

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant lassemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.

Effets pharmacodynamiques

Le docétaxel sest révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel sest par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène de multirésistance. In vivo, lactivité du docétaxel est indépendante des modalités dadministration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, dorigine murine ou humaine.

Efficacité et tolérance cliniques

Cancer du sein

DOCETAXEL PFIZER en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant

Patients présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

Lutilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, sappuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3,4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion dune heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patients ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC. Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a permis un suivi médian de 55 mois. Lanalyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition dévènements de SSM ou patientes perdues du vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal defficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire defficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. Lincidence des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45% respectivement), soit une réduction du risque absolu de 6% (p = 0,0043). La survie globale à 10 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69% respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0,002). Comme le bénéfice observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis nétait pas statistiquement significatif en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec au moins 4 ganglions envahis, na pas été complètement démontré à lanalyse finale.

Globalement, les résultats de létude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés.

Survie sans maladie

Survie globale

Sous-groupe de patientes

Nombre de patientes

Risque Relatif*

IC 95%

p =

Risque Relatif*

IC 95%

p =

No de ganglions envahis

Total

745

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

278

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que FAC.

Patients présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

Lutilisation de docétaxel dans le traitement adjuvant des patientes atteintes dun cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie sappuie sur les données dune étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit 75 mg/m² de docétaxel administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale >2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou âge <35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.

Le docétaxel a été administré en perfusion dune heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. Lincidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20 mg de tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3% des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51,2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.

La médiane de suivi a été de 77 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. Les patientes traitées par TAC ont eu 32% de réduction de lincidence de rechute comparée à celle observée chez les patientes traitées par FAC (risque relatif =0,68, IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). La survie globale (SG) était également plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (risque relatif=0,76, IC 95% (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale na pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Les résultats ont été analysés en sous-groupe selon les facteurs de pronostic majeurs pré-définis des patientes traitées par TAC (voir tableau ci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de létude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)

Sous-groupe de patientes

Nombre de patientes dans le groupe TAC

Survie sans progression

Risque relatif*

IC 95%

Globale

539

0,68

0,49-0,93

Age Catégorie 1

<50ans

260

0,67

0,43-1,05

≥50ans

279

0,67

0,43-1,05

Age Catégorie 2

<35ans

42

0,31

0,11-0,89

≥35ans

497

0,73

0,52-1,01

Statut des récepteurs

hormonaux

Négatif

195

0,7

0,45-1,1

Positif

344

0,62

0,4-0,97

Taille tumorale

≤2cm

285

0,69

0,43-1,1

>2cm

254

0,68

0,45-1,04

Grade histologique

Grade 1 (inclus grade

non évalué)

64

0,79

0,24-2,6

Grade 2

216

0,77

0,46-1,3

Grade 3

259

0,59

0,39-0,9

Statut ménopause

Pré-ménopause

285

0,64

0,40-1

Post-ménopause

254

0,72

0,47-1,12

*un risque relatif (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à TAC.

Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères dindication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous

TAC

FAC

Risque relatif (TAC/FAC)

Sous-groupes

(n=539)

(n =521)

(IC 95%)

Valeur de p

Conformité à lindication dune chimiothérapiea

Non

18/214

26/227

0,796 (0,434-1,459)

0,4593

(8,4%)

(11,5%)

Oui

48/325

69/294

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide

IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes

RP = récepteurs à la progestérone

aRE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm

Le risque relatif a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.

DOCETAXEL PFIZER en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%, p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0,007).

Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%, p <0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base danthracycline. Un total de 449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en perfusion dune heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les trois semaines.

Sans modifier lobjectif primaire (taux de réponse global : 32% versus 25%, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusquà progression (24,6 versus 15,6 semaines ; p <0,01) et la survie médiane (15,3 versus 12,7 mois ; p = 0,03).

Plus deffets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).

DOCETAXEL PFIZER en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

·Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138 : 37,3 semaines (IC 95%: 33,442,1) dans le bras AT versus 31,9 semaines (IC 95%: 27,436,0) dans le bras AC.

·Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009 : 59,3% (IC 95% : 52,865,9) dans le bras AT versus 46,5% (IC95%: 39,853,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection (8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur (2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG ≥20% (13,1% versus 6,1%), baisse absolue de FEVG ≥30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

DOCETAXEL PFIZER en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, nayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir du docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base danthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes quelles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été limmunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, cest la fluorescence in-situ hybridation (FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de lefficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Paramètres

Docétaxel plus trastuzumab1

Docétaxel

n = 92

n = 94

Taux de réponse

61%

34%

(IC 95%)

(50-71)

(25-45)

Durée médiane de la

réponse(mois)

11,4

5,1

(IC 95%)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Temps médian jusquà

progression (mois)

10,6

5,7

(IC 95%)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Durée médiane de survie

(mois)

30,52

22,12

(IC 95%)

(26,8-na)

(17,6-28,9)

na indique quil na pas pu être estimé ou quil na pas encore été atteint.

1 Analyse de toute la population (en intention de traiter)

2 Médiane de survie estimée

DOCETAXEL PFIZER en association avec la capécitabine

Les données dune étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec dune chimiothérapie à base danthracycline. Dans cette étude, 255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec lassociation docétaxel/capécitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) versus 29,7% (docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusquà progression était supérieur dans lassociation docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusquà progression était de 186 jours (association) versus 128 jours (docétaxel seul).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs traitements palliatifs (16%).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) étaient moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs. Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

DOCETAXEL PFIZER en association aux sels de platine chez les patients nayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors dune étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou plus, et nayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion dune heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion dune heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J1, J8, J15 et J22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, de temps médian jusquà progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de létude, dans le tableau ci-dessous :

TCis

VCis

Analyse statistique

n = 408

n = 404

Survie globale

(objectif primaire) :

Survie médiane (mois)

11,3

10,1

Risque relatif : 1,122

[IC 97,2% : 0,937 ; 1,342]*

Taux de Survie à 1 an (%)

46

41

Différence entre les traitements : 5,4%

[IC 95% : -1,1 ; 12,0]

Taux de Survie à 2 ans (%)

21

14

Différence entre les traitements : 6,2%

[IC 95% : 0,2 ; 12,3]

Temps médian jusquà progression

22,0

23,0

Risque relatif : 1,032

(semaines)

[IC 95% : 0,876 ; 1,216]

Taux de réponse global (%)

31,6

24,5

Différence entre les traitements : 7,1%

[IC 95% : 0,7 ; 13,5]

*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par lEuroQoL-5D, léchelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements de lindice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs primaires.

Lassociation docétaxel-carboplatine na montré ni équivalence ni non-infériorité en terme defficacité, comparée au traitement de référence VCis.

Cancer de la prostate

La tolérance et lefficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints dun cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors dune étude de phase III randomisée multicentrique. Un total de 1006 patients avec un score de Karnofsky ≥60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :

·Docétaxel 75 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

·Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant 5 semaines suivi dune semaine de repos pendant 5 cycles.

·Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les trois semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire na pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères defficacité pour les bras docétaxel comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Critères

Docétaxel toutes les 3 semaines

Docétaxel toutes les semaines

Mitoxantrone toutes les trois semaines

Nombre de patients

Survie médiane (mois)

IC 95%

Risque relatif

IC 95%

Valeur du p *

335

18,9

(17,0 21,2)

0,761

(0,619 0,936)

0,0094

334

17,4

(15,7 19,0)

0,912

(0,747 1, 113)

0,3624

337

16,5

(14,4 18,6)

--

--

--

Nombre de patients

Taux de réponse du PSA** (%)

IC 95%

Valeur du p*

291

45,4

(39,5 51,3)

0,0005

282

47,9

(41,9 53,9)

< 0,0001

300

31,7

(26,4 37,3)

--

Nombre de patients

Taux de réponse à la douleur (%)

IC 95%

Valeur du p*

153

34,6

(27,1 42,7)

0,0107

154

31,2

(24,0 39,1)

0,0798

157

21,7

(15,5 28,9)

--

Nombre de patients

Taux de réponse tumoral (%)

IC 95%

Valeur du p*

141

12,1

(7,2 18,6)

0,1112

134

8,2

(4,2 14,2)

0,5853

137

6,6

(3,0 12,1)

--

test log rank stratifié

*Seuil de signification statistique = 0,0175

**PSA: antigène spécifique de la prostate

Etant donné que ladministration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie, il ny a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

Létude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et lefficacité du docétaxel dans le traitement de ladénocarcinome gastrique métastatique, y compris ladénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit :

·docétaxel (T) 75 mg/m² à J1 en association avec cisplatine (C) 75 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² par jour pendant 5 jours,

·cisplatine (C) 100 mg/m² à J1 et 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² par jour pendant 5 jours.

La durée dun cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF.

Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF.

Le critère principal de cette étude était le temps jusquà progression. La réduction du risque de progression était de 32,1% et était associé à un temps jusquà progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF.

La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats defficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints dun adénocarcinome gastrique

Critères

TCF

CF

n = 221

n = 224

Temps médian jusquà progression (mois)

5,6

3,7

(IC 95%)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

Risque relatif

1,473

(IC 95%)

(1,189-1,825)

* valeur de p

0,0004

Survie médiane (mois)

9,2

8,6

(95% IC)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

Estimation à 2 ans (%)

18,4

8,8

Risque relatif

1,293

(95% IC)

(1,041-1,606)

*valeur de p

0,0201

Taux de réponse global (RC+RP) (%)

36,7

25,4

valeur de p

0,0106

Taux de progression de la maladie (%)

16,7

25,9

* test log rank stratifié

Des analyses en sous groupe en fonction de lâge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF nest alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie et le bénéfice clinique étaient en faveur dune amélioration pour le bras TCF.

Le temps écoulé jusquà détérioration définitive de 5% de létat de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie (QLQ C30) (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusquà laggravation définitive de lindice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures

·Chimiothérapie dinduction suivie de radiothérapie (TAX 323)

Lefficacité et la tolérance du docétaxel en traitement dinduction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours dune étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde des VADS, localement avancé et inopérable, et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans lun des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve quune réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur na pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) dune durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve quune réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles.

Les patients dont la tumeur na pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) dune durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée. Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent.

La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.

La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats defficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement dinduction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures. (Analyse en intention de traiter)

Critère dévaluation

docétaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 177

n = 181

Médiane de survie sans progression (mois)

(IC 95%)

Risque relatif ajusté

(IC 95%)

*valeur de p

11,4

(10,1-14,0)

8,3

(7,4-9,1)

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Médiane de survie (mois)

(IC 95%)

Risque relatif

(IC 95%)

** valeur de p

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Réponse objective à la

chimiothérapie (%)

(IC 95%)

*** valeur de p

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

0,006

Réponse objective au traitement

[chimiothérapie +/- radiothérapie](%)

(IC 95%)

***valeur de p

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

0,006

Durée médiane de réponse au

traitement [chimiothérapie +/- radiothérapie] (mois)

(IC 95%)

n = 128

15,7

(13,4-24,6)

n = 106

11,7

(10,2-17,4)

Risque relatif

0,72

(IC 95%)

(0,52-0,99)

**valeur de p

0,0457

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU

* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N)

** Test log rank

*** Test du Chi²

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de lEORTC QLQ C30)

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de léchelle dévaluation de létat physique PSS HN, spécifique des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant lintelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à salimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF.

Le temps médian avant détérioration de létat général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score dintensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

·Chimiothérapie dinduction suivie de chimioradiothérapie (TAX 324)

Lefficacité et la tolérance du docétaxel en traitement dinduction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours dune étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX 324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans lun des deux bras de traitement. La population de létude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation dorgane. Lévaluation de lefficacité et de la tolérance sest intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès dune préservation dorgane na pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusion intraveineuse dune durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients nayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 à J1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients nayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à lissue de la chimiothérapie dinduction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse dune heure pour un maximum de 7 doses. Lirradiation était délivrée au moyen dun équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à lissue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de létude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère dévaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p = 0,0058) dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à 95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère dévaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; IC 95% 0,56-0,90 ; log-rank test, p = 0,004.

Les résultats defficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement dinduction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (Analyse en intention de traiter)

Critère dévaluation

Docétaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

N = 255

N = 246

Survie globale médiane (mois)

70,6

30,1

(IC 95%)

(49,0-NA)

(20,9-51,5)

Risque relatif

0,70

(IC 95%)

(0,54-0,90)

*valeur de p

0,0058

Médiane de survie sans

35,5

13,1

progression (mois)

(19,3-NA)

(10,6-20,2)

(IC 95%)

0,71

Risque relatif

(0,56-0,90)

(IC 95%)

0,004

** valeur de p

Réponse objective à la

71,8

64,2

chimiothérapie (RC + RP) (%)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

(IC 95%)

0,070

*** valeur de p

Réponse objective au traitement

76,5

71,5

(RC + RP) [chimiothérapie +/-

70,8-81,5)

(65,5-77,1)

chimioradiothérapie](%)

0,209

(IC 95%)

***valeur de p

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel + cisplatine + 5-fluorouracile

* test du log-rank non ajusté

** test log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples

*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples

NA Non atteint

Population pédiatrique

LAgence du Médicament Européenne a dérogé à lobligation de soumettre les résultats des études avec docétaxel dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestives supérieures, nincluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins différenciés (voir rubrique 4.2 pour une information sur lutilisation dans les populations pédiatriques).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 min, 36 min et 11,1 heures pour les phases α, ß et γ, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.

Distribution

Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 μg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.μg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques.

Elimination

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans lurine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. Lexcrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Populations particulières

Age et sexe

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe.

Insuffisance hépatique

Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27% (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il ny a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Chimiothérapie associée

Doxorubicine

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine).Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Capécitabine

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) ni deffet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5 DFUR, un métabolite significatif de la capécitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5-fluorouracile

Lassociation du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides na pas montré dinfluence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.

Prednisone et dexaméthasone

Leffet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexaméthasone a été étudié chez 42 patients.

Prednisone

Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel na été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le potentiel carcinogène du docétaxel na pas été étudié.

Le docétaxel sest révélé mutagène dans les tests du micronoyau et daberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test dAmes, ni lessai de mutation génique CHO/HGPRT nont mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec lactivité pharmacologique du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez lhomme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Polysorbate 80

Ethanol

Propylèneglycol

Edétate disodique

Acide citrique anhydre (pour ajustement du ph).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Flacon fermé :

2 ans

Flacon ouvert :

Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur.

Après dilution de la solution pour perfusion :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans les solutions de chlorure de sodium (0,9%) ou de glucose (5%) (mélange), a été démontrée pendant 48 heures dans des contenants sans PVC à 30°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon dans lemballage extérieur, à labri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Un flacon en polypropylène contient 2 ml de solution à diluer (soit 20 mg de docétaxel), 8 ml de solution à diluer (soit 80 mg de docétaxel), 13 ml de solution à diluer (soit 130 mg de docétaxel), 20 ml de solution à diluer (soit 200 mg de docétaxel), fermé par un bouchon en halobutyle et une capsule en aluminium avec un bouchon en plastique flip-off.

Présentations : 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Docétaxel est un agent antinéoplasique et, comme pour tous les autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions. Lusage de gants est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de docétaxel, rincer immédiatement et soigneusement la peau au savon et à leau. En cas de contact dune muqueuse la solution à diluer ou la solution pour perfusion de docétaxel, rincer immédiatement et soigneusement la muqueuse contaminée à leau.

Préparation pour ladministration intraveineuse

Préparation de la solution pour perfusion

Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement.

Plus dun flacon de DOCETAXEL PFIZER solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. Extraire de façon aseptique la quantité requise de DOCETAXEL PFIZER solution à diluer pour perfusion à laide dune seringue graduée.

Le volume nécessaire de DOCETAXEL PFIZER solution à diluer pour perfusion doit être injecté dans une poche ou un flacon de perfusion contenant soit une solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion.

Utiliser un volume approprié de vecteur de perfusion de façon à ne pas dépasser une concentration de 0,74 mg/ml en docétaxel.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

Pfizer holding france

23-25, avenue du Docteur Lannelongue

75668 PARIS CEDEX 14

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·583 494-5 ou 34009 583 494 5 4 : 2 ml en flacon (Polypropylène); boîte de 1.

·583 495-1 ou 34009 583 495 1 5 : 2 ml en flacon (Polypropylène); boîte de 5.

·583 496-8 ou 34009 583 496 8 3 : 8 ml en flacon (Polypropylène); boîte de 1.

·583 497-4 ou 34009 583 497 4 4 : 8 ml en flacon (Polypropylène); boîte de 5.

·583 498-0 ou 34009 583 498 0 5 : 13 ml en flacon (Polypropylène); boîte de 1.

·583 499-7 ou 34009 583 499 7 3 : 13 ml en flacon (Polypropylène); boîte de 5.

·583 500-5 ou 34009 583 500 5 4 : 20 ml en flacon (Polypropylène); boîte de 1.

·583 501-1 ou 34009 583 501 1 5 : 20 ml en flacon (Polypropylène); boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament nécessitant un surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 26/06/2015

Dénomination du médicament

DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Docétaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant dutiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelquun dautre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si lun des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Le nom de ce médicament est DOCETAXEL PFIZER. Docétaxel appartient à la famille de médicaments anticancéreux appelés taxoïdes qui est extrait des aiguilles dif.

Indications thérapeutiques

DOCETAXEL PFIZER a été prescrit par votre médecin pour le traitement du cancer du sein, de certaines formes de cancer bronchique (cancer du poumon non à petites cellules), du cancer de la prostate, du cancer gastrique (estomac) ou du cancer des voies aéro-digestives supérieures :

·Pour le traitement du cancer du sein à un stade avancé, DOCETAXEL PFIZER peut être administré soit seul, soit en association avec dautres médicaments anticancéreux tels que la doxorubicine, au trastuzumab ou à la capécitabine.

·Pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques, DOCETAXEL PFIZER peut être administré en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide.

·Pour le traitement du cancer du poumon, DOCETAXEL PFIZER peut être administré soit seul, soit en association au cisplatine.

·Pour le traitement du cancer de la prostate, DOCETAXEL PFIZER est administré en association avec la prednisone ou la prednisolone.

·Pour le traitement du cancer gastrique au stade métastatique, DOCETAXEL PFIZER est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

·Pour le traitement du cancer des voies aéro-digestives supérieures, DOCETAXEL PFIZER est administré en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Nutilisez jamais DOCETAXEL PFIZER :

·Si vous êtes allergique au docétaxel ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6.).

·Si vous avez été informé que le nombre de vos globules blancs est trop bas.

·Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions :

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien hospitalier avant de prendre DOCETAXEL PFIZER.

Vous aurez avant chaque traitement par DOCETAXEL PFIZER des examens sanguins pour vérifier que vous avez assez de globules sanguins et une fonction hépatique suffisante pour pouvoir recevoir du DOCETAXEL PFIZER. En cas de modifications du nombre de vos globules blancs, vous pourrez présenter de la fièvre ou des infections.

Il vous sera demandé de prendre une prémédication orale par un corticostéroïde comme la dexaméthasone, un jour avant l'administration de DOCETAXEL PFIZER et de continuer 1 ou 2 jours après l'administration afin de minimiser certains effets non souhaités qui peuvent survenir après la perfusion de DOCETAXEL PFIZER, particulièrement réactions allergiques et rétention hydrique (gonflement des mains, des pieds, des jambes ou prise de poids).

Pendant le traitement, il se peut que dautres médicaments vous soient administrés pour maintenir le nombre de vos cellules sanguines.

DOCETAXEL PFIZER contient de lalcool. Si vous souffrez dune dépendance à lalcool ou une insuffisance hépatique, parlez-en avec votre médecin. Voir aussi la rubrique « Informations importantes concernant certains composants de DOCETAXEL PFIZER » ci-dessous.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et DOCETAXEL PFIZER

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien hospitalier, si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En effet, DOCETAXEL PFIZER ou lautre médicament pourrait ne pas agir de la même façon et pourrait entraîner plus facilement des effets indésirables.

La quantité dalcool dans ce médicament peut altérer leffet des autres médicaments. Si vous avez des inquiétudes, parlez en avec votre médecin.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fécondité

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.

DOCETAXEL PFIZER NE DOIT PAS vous être administré si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous la clairement indiqué.

Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement avec ce médicament et devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement parce que DOCETAXEL PFIZER peut être nocif pour le futur bébé. Si vous veniez à être enceinte pendant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Vous ne devez pas allaiter pendant la durée du traitement par DOCETAXEL PFIZER.

Si vous êtes un homme traité par DOCETAXEL PFIZER, il vous est déconseillé de procréer pendant le traitement et jusquà 6 mois après. Il est conseillé de vous renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement parce que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La quantité dalcool dans ce médicament peut altérer laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Sauf si vous vous sentez étourdi ou n'êtes pas sûr de vous-même, sil n'y a aucune raison qui vous empêche de conduire entre deux cures de docétaxel Pfizer.

Liste des excipients à effet notoire

DOCETAXEL PFIZER contient de léthanol et du propylène glycol

Ce médicament contient 40 % vol d'éthanol (alcool), cest à dire, 317 mg d'éthanol par ml de solution à diluer, équivalent à 160 ml de bière ou 67 ml de vin à la dose la plus élevée. Cela peut être nocif pour les personnes souffrant d'alcoolisme. Cela doit être pris en compte si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, chez les enfants et groupes à haut risque tels que les patients atteints dune maladie du foie ou d'épilepsie.

La quantité dalcool dans ce médicament peut altérer leffet des autres médicaments. Ce médicament contient également du propylène glycol, qui peut causer des symptômes ressemblant à lalcool.

3. COMMENT UTILISER DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

DOCETAXEL PFIZER vous sera administré par un professionnel de santé.

Dose recommandée

La dose dépendra de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés (m²) et déterminera la dose quil convient de vous administrer.

Mode et voie dadministration

DOCETAXEL PFIZER vous sera administré en perfusion dans une de vos veines (voie intraveineuse). La perfusion durera environ 1 heure pendant laquelle vous serez à lhôpital.

Fréquence d'administration

Vous recevrez habituellement votre perfusion toutes les 3 semaines.

Votre médecin pourra changer la posologie et la fréquence d'administration en fonction des résultats des analyses sanguines, de votre état général et de votre réponse au DOCETAXEL PFIZER.

Veuillez informer votre médecin notamment en cas de diarrhées, de plaies dans la bouche, de sensation dengourdissements, de picotements ou de fourmillements, de fièvre et rapportez-lui vos résultats danalyse sanguine. Ces informations lui permettront de déterminer si une réduction de posologie doit être envisagée.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, DOCETAXEL PFIZER est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Votre médecin vous en parlera et vous expliquera les risques et bénéfices potentiels de votre traitement.

La fréquence des effets indésirables potentiels listés ci-dessous est définies suivant la convention suivante :

Très fréquent (peuvent affecter plus dune personne sur 10) ; fréquent (peuvent affecter 1 à 10 personnes sur 100) ; peu fréquent (peuvent affecter 1 à 10 personnes sur 1000) ; rare (peuvent affecter 1 à 10 personnes sur 10000) ; très rare (peuvent affecter moins 1 personne sur 10000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de ladministration du DOCETAXEL PFIZER utilisé seul, sont : la diminution du nombre des globules rouges ou des globules blancs, la perte de cheveux (alopécie), les nausées, les vomissements, des plaies dans la bouche, des diarrhées et de la fatigue.

La sévérité des effets indésirables du DOCETAXEL PFIZER peut être majorée en cas dassociation avec dautres médicaments anticancéreux.

A l'hôpital, pendant la perfusion de DOCETAXEL PFIZER, les réactions allergiques suivantes peuvent affecter plus dune personne sur 10 :

·bouffées de chaleur, réactions cutanées, démangeaisons,

·oppression thoracique, difficulté respiratoire,

·fièvre ou frissons,

·douleurs dorsales,

·hypotension.

Des réactions plus sévères peuvent survenir.

Vous ferez lobjet dune surveillance attentive par léquipe médicale lors de la perfusion. Signalez immédiatement si vous constatez lun de ces effets indésirables.

Entre les perfusions de DOCETAXEL PFIZER, les effets suivants peuvent survenir avec une fréquence variable en fonction des autres médicaments anticancéreux associés.

Très fréquents (peuvent affecter plus dune personne sur 10)

·infections, diminution du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (qui jouent un rôle important contre les infections) et des plaquettes,

·fièvre : en cas de fièvre, vous devez appeler votre médecin immédiatement,

·réactions allergiques décrites ci-dessus,

·perte de lappétit (anorexie),

·insomnie,

·sensation d'engourdissement ou de picotements ou douleurs des articulations ou des muscles,

·maux de tête,

·altération du goût,

·inflammation des yeux ou augmentation de la production de larmes,

·gonflement par dysfonctionnement du drainage lymphatique,

·respiration courte,

·écoulement nasal ; inflammation de la gorge et du nez ; toux,

·saignement du nez,

·plaies de la bouche,

·troubles de la digestion, incluant nausées, vomissements et diarrhée, constipation,

·douleurs abdominales,

·indigestion,

·perte des cheveux (dans la plupart des cas, les cheveux repousseront normalement à larrêt du traitement),

·rougeur et gonflement des paumes de vos mains ou des plantes de vos pieds (mais également des bras, du visage ou du corps), qui peuvent faire peler votre peau,

·changement de la couleur de vos ongles qui ensuite peuvent se décoller,

·douleurs musculaires, dorsales et osseuses,

·modification ou absence des règles,

·gonflement des mains, pieds et jambes,

·fatigue ou syndrome pseudo-grippal,

·prise ou perte de poids.

Fréquents (peuvent affecter 1 à 10 personnes sur 100) :

·infection buccale à champignons (muguet),

·déshydratation,

·vertiges,

·troubles de laudition,

·diminution de la pression artérielle, battements du cur rapides ou irréguliers,

·insuffisance cardiaque,

·sophagite (reflux gastrique),

·sécheresse de la bouche,

·difficultés à avaler ou douleur à lingestion,

·hémorragie,

·augmentation des enzymes du foie (nécessitant la réalisation de tests sanguins réguliers).

Peu fréquents (peuvent affecter 1 à 10 personnes sur 1000) :

·évanouissement,

·réactions cutanées, phlébite (inflammation de la veine) ou gonflement au site dinjection,

·inflammation du colon, de lintestin grêle, perforation intestinale,

·caillots sanguins.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballageet létiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans lemballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ce médicament doit être utilisé immédiatement une fois quil a été introduit dans la poche de perfusion. Sil nest pas utilisé immédiatement, votre médecin doit sassurer que le produit est conservé correctement et éliminera les produits inutilisés ou les déchets conformément à la réglementation en vigueur.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient DOCETAXEL PFIZER ?

La substance active est: le docétaxel (anhydre). Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de docétaxel.

Les autres composants sontle polysorbate 80, éthanol, propylèneglycol, édétate disodique, et lacide citrique anhydre.

Forme pharmaceutique et contenu

Quest ce que DOCETAXEL PFIZER et contenu de lemballage extérieur ?

DOCETAXEL PFIZER est une solution limpide, incolore, jaune à jaune marron. La solution à diluer est fournie dans un flacon en plastique cerclé daluminium et un bouchon flip-off. Un flacon de 2 ml contient 20 mg de docétaxel, 8 ml contient 80 mg de docétaxel, 13 ml contient 130 mg de docétaxel, 20 ml contient 200 mg de docétaxel, comme décrit sur létiquette. Les flacons sont disponibles en conditionnement de 1 (un flacon par boite) ou 5 (cinq flacons par boite). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

Pfizer holding france

23-25, avenue du Docteur Lannelongue

75668 PARIS CEDEX 14

Exploitant

PFIZER PFE FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant

Pfizer Service Company BVBA

Hoge Wei 10

1930, Zaventem

Belgique

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

GUIDE DE PRÉPARATION DE DOCETAXEL PFIZER, SOLUTION À DILUER POUR PERFUSION

Il est important que vous lisiez la totalité de ce guide avant la préparation de la solution pour perfusion DOCETAXEL PFIZER.

Recommandations pour une manipulation sûre :

Docétaxel est un agent antinéoplasique et, comme pour tous les autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions. Lusage de gants est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution pour perfusion de DOCETAXEL PFIZER, rincer immédiatement et soigneusement la peau au savon et à leau. En cas de contact dune muqueuse, rincer immédiatement et soigneusement la muqueuse contaminée à leau.

Préparation pour ladministration intraveineuse :

Préparation de la solution pour perfusion

·Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de lutilisateur. Plus dun flacon de solution à diluer pour perfusion peuvent être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel nécessiterait 14 ml de solution à diluer de docétaxel.

·Extraire de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer à laide dune seringue graduée.

·Puis, injecter dans une poche ou un flacon de perfusion contenant soit une solution de glucose à 5% soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion. Utiliser un volume approprié de vecteur de perfusion de façon à ne pas dépasser une concentration de 0,74 mg/ml en docétaxel.

·Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation.

Stabilité

Flacon ouvert :

Chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur.

Après dilution de la solution pour perfusion :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans les solutions de chlorure de sodium (0,9%) ou de glucose (5%) (mélange), a été démontrée pendant 48 heures dans des contenants sans PVC à 30°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion doit être contrôlée visuellement avant toute utilisation ; les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Elimination :

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément à la réglementation en vigueur. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à-légout, ni avec les ordures ménagères.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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