CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 06/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Cytarabine..... 20 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de cytarabine.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de cytarabine.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

La cytarabine est essentiellement indiquée dans le traitement des leucémies aiguës:

·principalement les leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant, à doses conventionnelles lors du traitement d'induction de la rémission et du traitement d'entretien, à hautes doses dans les formes dites réfractaires ou en cas de rechute ;

·les leucémies aiguës lymphoblastiques notamment en cas de rechute ;

·les leucémies secondaires, où les hautes doses sont les plus utilisées.

Dans le traitement curateur des localisations méningées de ces leucémies aiguës, l'utilisation par voie intrathécale de la cytarabine est particulièrement intéressante et peut être associée au méthotrexate et aux corticoïdes.

Enfin, la cytarabine peut être utilisée dans certains cas de lymphomes non hodgkiniens voire d'autres tumeurs solides, le plus souvent à doses conventionnelles.

Publicité
4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La posologie et le mode d'administration varient selon le protocole thérapeutique utilisé.

Posologie

A doses conventionnelles

La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration:

·voie I.V. en injection ou en perfusion directe: lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente: ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles ;

·voie sous-cutanée: la cytarabine est particulièrement bien tolérée par cette voie. On observe très rarement des douleurs et inflammations aux points d'injection ;

·voie intrarachidienne: la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant.

Quelle que soit la voie d'administration: l'expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à détruire le plus de cellules blastiques avec le moins d'effet toxique.

Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole.

Schéma thérapeutique:

Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés:

Leucémies aiguës myéloïdes

Les posologies données en mg/m² de surface corporelle sont utilisables chez l'adulte et l'enfant.

·traitement d'induction: chimiothérapie d'association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d'autres antinéoplasiques): 100 à 200 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours, en 2 cures séparées de 2 à 4 semaines (en fonction des résultats thérapeutiques et de la tolérance) ;

·traitement d'entretien et réinduction: des réinductions peuvent être faites avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d'obtenir la rémission. Les cycles sont alors plus espacés et les doses inférieures.

La voie sous-cutanée peut être utilisée dans les traitements d'entretien par exemple: 120 mg/m²/semaine, administrés en 1 à 2 fois.

Leucémies aiguës lymphoblastiques

·traitement d'induction et d'entretien: les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes. Ils utilisent des associations comprenant principalement: cytarabine-vincristine-prednisolone ;

·traitement des localisations méningées par voie intrarachidienne.

A titre préventif, on propose: cytarabine: 20 à 30 mg/m², parfois associée au méthotrexate et à l'hydrocortisone.

Pour l'enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m².

A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m² une à deux fois par semaine.

A hautes doses

La cytarabine doit être administrée en milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale.

Elle est administrée en perfusion d'une durée de 1 à 3 heures, dans 250 ou 500 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium, à une posologie de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures; soit 4 à 6 g/m²/24 heures pendant 6 jours (soit 12 doses au total par cure).

La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologie et extra-hématologique.

Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.

L'adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires.

Habituellement le traitement est interrompu si:

·les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3 ;

·les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1000-1500/mm3.

La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d'attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.

Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu'hématologiques et en cas d'association à d'autres agents chimiothérapiques.

La cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en association. Différents schémas thérapeutiques ont été utilisés. A titre indicatif: l'ARA-C, à la dose de 3 g/m² en perfusion I.V. de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 4 à 6 jours a pu être associée à de l'adriamycine (30 mg/m² J6 et J7), à de l'asparaginase (6000 unités/m²), à de la rubidazone, à de l'AMSA (150 à 200 mg/m²/jour x 3), avec des résultats thérapeutiques significatifs. La toxicité hématologique est souvent plus prononcée, de même que la toxicité digestive, notamment sous forme de mucite.

Insuffisants rénaux et Insuffisants hépatiques

Utiliser avec précaution et envisager éventuellement une réduction des doses

La cytarabine étant dialysable, ne pas administrer immédiatement avant ou après une dialyse

Sujets âgés (plus de 60 ans) :

Ladministration à doses élevées sera mise en place après une évaluation du rapport bénéfice-risque chez le patient.

Mode dadministration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

·celles communes à toute thérapeutique anti-mitotique ;

·aplasie médullaire pré-existante ;

·grossesse (voir rubrique 4.6) ;

·allaitement (en l'absence de données expérimentales) ;

·encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après l'emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes ;

·en association avec le vaccin anti-amarile (fièvre jaune).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués autres que le vaccin anti-amarile, la phénytoïne et la fosphénytoïne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale. En particulier au cours du traitement d'induction: on pratiquera, de façon répétée: numération formule sanguine et examens médullaires (myélogramme), afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

Aplasie médullaire préexistante: la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue à doses conventionnelles.

On surveillera les fonctions rénales et hépatiques. Les doses peuvent être diminuées en cas d'insuffisance hépatique.

Pendant le traitement, surveiller le taux d'acide urique et prévenir l'hyperuricémie.

Ce médicament contient 2,6 mg (soit 0,11 mmol) de sodium par ml de solution injectable: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé, strict.

Effets immunosuppressifs/sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins à virus vivant ou atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris la cytarabine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle. (Voir rubrique 4.5)

La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients traités par la cytarabine. Les autres vaccins (inactivés) peuvent être administrés, cependant la réponse vaccinale peut être diminuée.

Des cas de cardiomyopathie mortelle ont été rapportés après administration de hautes doses expérimentales de cytarabine en association avec le cyclophosphamide dans le cadre de préparation à une transplantation médullaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

+ 5-fluoro-uracile

La cytarabine ne doit pas être administrée conjointement avec le 5-fluoro-uracile.

+ Vaccin anti-amarile (la fièvre jaune): risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf la fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Digoxine

Diminution réversible de la concentration plasmatique de la digoxine : surveiller les concentrations plasmatiques chez les patients recevant un traitement associant cyclophosphamide, vincristine , prednisone et Cytarabine.

+ Gentamycine

Les études in vitro montrent une diminution de la sensibilité de Klebsiella pneumoniae à la gemcitabine lors de lassociation à la cytarabine

+ Ciclosporine

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.

Les patients en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La cytarabine a une influence modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients souffrant de vomissements, vertiges et problèmes oculaires de ne pas conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement avec la cytarabine avec les fréquences suivantes. Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 et < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 et ≤ 1/100); rare (≥ 1/10 000 et ≤ 1/1 000); très rare (≤ 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être déterminée au vu des données disponibles)

A doses conventionnelles

Effets attendus sur le système hématopoïétique

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire, responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux des réticulocytes. La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.

En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

Autres effets secondaires fréquents

·nausées, vomissements sont assez fréquents surtout en cas d'injection intraveineuse rapide ;

·anorexie, douleurs abdominales, diarrhée ;

·ulcérations des muqueuses (buccales, anales) ;

·rashs cutanés, réversibles : érythèmes, dermatites bulleuses, urticaire, vasculites, alopécie ;

·poussées fébriles ;

·modifications transitoires des fonctions hépatiques ;

·aménorrhée, azoospermie.

Effets immunoallergiques: « Syndrome de la cytarabine »

Ils se caractérisent par une élévation thermique, des myalgies, des douleurs osseuses accompagnées dans certains cas de douleurs thoraciques, des rashs maculopapuleux, une conjonctivite et une sensation de malaise général. Ce syndrome intervient 6 à 12 heures après l'administration du produit, il répond bien au traitement préventif et curatif par les corticoïdes.

Effets secondaires et toxicité de la voie intrarachidienne

·la cytarabine, par voie intrarachidienne, peut provoquer des signes de toxicité systémique (système hématopoïétique) et les mêmes effets secondaires de type nausées et vomissements ;

·des accidents de paraplégie ont été rapportés (exceptionnellement) ainsi qu'une leucoencéphalite nécrosante au cours d'un traitement associant cytarabine-méthotrexate-corticoïde. Ces malades avaient aussi reçu une irradiation encéphalique.

Des cas isolés de neurotoxicité ont été rapportés. Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec la cytarabine intrarachidienne et radiothérapie de l'encéphale.

Autres effets secondaires rarement observés

Ulcérations cutanées, prurit, sensation de brulure au niveau des paumes des mains et de la plante des pieds, ictère, troubles urinaires (rétention, modification biologique), thrombophlébites et cellulite au point d'injection, maux de tête, neuropathie périphérique.

·Au niveau cardiaque : péricardite, arythmie

·Au niveau digestif : sophagite, ulcération sophagienne, pneumatoses cystoïdes intestinales, colite nécrosante, péritonite

·Au niveau respiratoire : pneumonie, dyspnée, maux de gorge

·Au niveau musculo-squelettique : myalgie, arthralgie

A hautes doses

Outre les effets indésirables déjà notés aux doses conventionnelles.

Toxicité hématologique

·pancytopénie profonde durant de 15 à 25 jours ;

·l'utilisation de hautes doses peut entraîner une aplasie médullaire plus profonde que celle observée aux doses conventionnelles, la sévérité de l'aplasie étant dose-dépendante, il est donc impératif que le traitement, justifiant l'emploi de ces doses, soit instauré en milieu spécialisé.

Toxicité neurologique centrale

Atteintes cérébelleuses sous forme, au minimum, de dysarthrie et d'un nystagmus, au maximum d'une grande ataxie qui peut être d'apparition retardée et être définitive. Des épisodes de comas, des troubles du comportement ont aussi été rapportés. Des cas graves voire létaux ont été observés chez des malades ayant déjà reçu antérieurement d'autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique): on recommande de ne pas dépasser la dose unitaire et on sera très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal.

Ces effets ont été observés chez 3 à 37% des patients traités. Lincidence chez les sujets de plus de 55 ans peut être plus élevée. Une insuffisance hépatique ou rénale, un traitement antérieur au niveau du système nerveux central (radiothérapie), lalcoolisme seraient des facteurs prédisposant.

La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapide d'administration.

Toxicité cornéenne et conjonctivale

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques (photophobie, sensation de brulures, troubles visuels, larmoiements), kératites ont été décrites.

Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

Toxicité digestive

Outre des nausées, vomissements, plus fréquents à la suite d'une perfusion rapide, risque de stomatite et de mucite.

Toxicité cutanée

·à type de rash ou de dermite exfoliative ;

·alopécie totale.

Ont également été signalés dans de rares cas :

·ulcérations gastro-intestinales sévères avec perforation et péritonite, nécrose intestinale, colite nécrosante, abcès hépatique ;syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique), pancréatite ;

·altération fonctionnelle hépatique avec élévation de la bilirubine ;

·dème pulmonaire.

L'utilisation de haute dose s'accompagne d'une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique induite par le traitement à la cytarabine, comme avec toute chimiothérapie antinéoplasique. Ce phénomène peut également se rencontrer lors de l'emploi de la cytarabine à doses conventionnelles. Il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Autres

Suite à un traitement par la cytarabine, des cardiomyopathies et des rhabdomyolyses ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

La prise en charge dun surdosage inclut : larrêt du traitement, la surveillance et un traitement palliatif de la myélosuppression (transfusion de sang et de plaquettes, antibiothérapie si nécessaire)

En cas de surdosage accidentel lors dune injection intrathécale

Le CSF doit être échangé avec une solution isotonique de chlorure de sodium.

La cytarabine peut être hémodialysée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Cytostatique, Antimétabolite, code ATC : L01BC01

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui, incorporéau DNA en bloque la synthèse. La molécule du DNA comprenant de l'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de la DNA polymérase et par une action sur le système des kinases.

L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance:

·augmentation de la quantité de substrat ;

·augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP: il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La cytarabine a une absorption digestive très faible (< 20 pour cent) et est rapidement métabolisée.

A doses conventionnelles

Après injection I.V. d'une dose de 200 mg/m2, la courbe de disparition plasmatique est biphasique avec :

·une demi-vie initiale (T ½) d'environ 10 minutes,

·suivie d'une deuxième phase d'élimination plus lente T ½ β d'une à trois heures.

14 pour cent environ de la cytarabine sont liés aux protéines plasmatiques. Par une rapide désamination, la cytarabine est transformée en son métabolite inactif: ARA-U (arabinosyl uracile). Ce métabolisme rapide s'effectue essentiellement au niveau du foie et éventuellement au niveau rénal. L'élimination est essentiellement urinaire avec une clairance rénale de l'ordre de 232 ± 33,4 ml/min/m2 et 80 pour cent du produit est retrouvé dans les urines en 24 heures.

Cette excrétion urinaire se fait essentiellement sous forme d'ARA-U (90 pour cent).

La perfusion intraveineuse continue, d'une dose de 100 mg/m2 en 8 heures, permet d'obtenir un taux plasmatique constant en 30 à 60 minutes. Ce plateau se maintient jusqu'à la fin de la perfusion, la décroissance est alors identique à celle de la deuxième phase de la courbe d'élimination obtenue après injection en bolus I.V.

Après injection SC ou I.M., la concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 20 à 60 minutes.

Le pic est alors très inférieur à celui observé lorsque la même dose est injectée en bolus I.V.

La cytarabine peut traverser la barrière hémato-encéphalique.

Lors d'une perfusion I.V. continue, le plateau de concentration dans le liquide céphalorachidien est atteint en 2 heures et correspond à 40 pour cent de la concentration sanguine.

La cytarabine peut être administrée directement par voie intrathécale. Dans ce cas, la courbe d'élimination a une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d'environ 2 heures.

La métabolisation de la cytarabine, en URA-U, est très lente, les taux de déaminase étant beaucoup plus faibles, dans le liquide céphalorachidien, que dans les autres tissus.

A hautes doses

La courbe de disparition plasmatique est également bicompartimentale: après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les douze heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de: 19,96 ± 8,02 microgrammes/ml et 35 ± 2,8 microgrammes/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion selon une courbe biexponnentielle. Six heures après la fin de la perfusion, les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées à l'état d'équilibre après une perfusion continue de 100 mg/m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à doses conventionnelles, les hautes doses produisent un pic deux cent fois supérieur.

Le pic d'apparition de l'ARA-U (métabolite inactif), avec les hautes doses, n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

La clairance rénale est plus lente avec les hautes doses qu'avec les doses conventionnelles.

Après l'administration d'une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion I.V. d'une à 3 heures, les concentrations de la cytarabine dans le liquide céphalorachidien sont de l'ordre de 100 à 300 nanogrammes/ml.

La cytarabine diffuse également dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes.

Métabolisme

Le passage des membranes cellulaires dépend de la concentration plasmatique:

·à haute concentration, il se fait par diffusion, facilitée dans le sens du gradient de concentration ;

·à faible concentration, en faisant intervenir un transporteur actif.

L'activation enzymatique se fait par phosphorylations successives: les enzymes, qui activent l'ARA-C, sont celles qui assurent l'activation du ribonucléioside naturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important: la déoxycytidine kinase (ARA-C Y ARA-CMP) et la déoxycitidilate kinase (ARA-CMP Y ARA-CDP). Ceci aboutit à la formation du métabolite actif l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate) qui jouera un rôle déterminant dans la cytotoxicité du produit.

Catabolisme

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile) métabolite inactif, par la cytidine désaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moëlle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les résultats des études de génotoxicité (in vivo et in vitro) ont montré un potentiel génotoxique de la cytarabine. Lexposition de mammifères en gestation exposés pendant lorganogénèse à des doses cliniquement adaptées a démontré un potentiel embryotoxique et tératogène de la cytarabine.

Il a été également rapporté que la cytarabine causait des dommages au cerveau en développement si la cytarabine est administrée au mammifère nouveau-né (période équivalente au 3ème trimestre chez les humains) et augmentait la fréquence de spermatozoïdes anormaux in vivo chez la souris.

La cytarabine est cancérogène chez lanimal. La possibilité dun effet comparable doit être prise en compte lors de la détermination dun schéma thérapeutique à long terme chez le patient.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Solution de (S)-lactate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'études de compatibilité systématique, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en 6.6.

La cytarabine ne doit pas être administrée conjointement avec le 5-fluorouracile.

In vitro, des incompatibilités ont été démontrées avec le fluoro-uracile, la gentamycine, la pénicilline G, loxacilline, lhéparine (sauf dans les cas de solution préparée), linsuline, la methylprednisolone.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture: 3 ans.

Après ouverture et après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%, a été démontrée pendant 10 jours à une température comprise entre +2°C et +8°C et à une température de 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

2 ml ou 5 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La solution peut être mélangée à des solutions suivantes:

·chlorure de sodium à 0,9% ;

·glucose à 5%.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

EG LABO - Laboratoires EuroGenerics

« Le Quintet » - bAtiment A

12 rue Danjou

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 375 750 2 7: 2 ml en flacon (verre).

·34009 375 751 9 5: 5 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

source: ANSM - Mis à jour le : 06/07/2017

Dénomination du médicament

CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

Cytarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant dutiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?

3. Comment utiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01BC01.

ANTIMETABOLITES.

Ce médicament est un cytostatique qui empêche la croissance des cellules.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT de dutiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

Celles communes à toute thérapeutique anti-mitotique :

·aplasie médullaire pré-existante.

·grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

·allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

·encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après l'emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.

·si vous devez vous faire vacciner contre la fièvre jaune.

Ce médicament est généralement déconseillé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne et la fosphénytoïne.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable.

Ce traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE, en particulier au cours du traitement d'induction, afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

Celle-ci comporte habituellement:

·un examen médical ;

·des examens biologiques précisant :

olétat du sang (numération et formule sanguine, myélogramme permettant l'étude des cellules mères des cellules sanguines) ;

oles fonctions hépatique et rénale ;

ole taux d'acide urique.

Cette surveillance doit être particulièrement étroite en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, d'anomalies de la numération sanguine. Les doses peuvent être diminuées en cas d'insuffisance hépatique.

Aplasie médullaire préexistante: la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue à doses conventionnelles.

Si vous avez reçu un traitement radiothérapique, n'omettez pas de le signaler à votre médecin.

Ce médicament contient 2,6 mg (soit 0,11 mmol) de sodium par ml de solution injectable: en tenir compte chez les personnes suivant un régime pauvre en sel, strict.

En cas de doute, ne pas hésiter à demander l'avis de votre médecin.

Enfants et adolescents

NE JAMAIS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS.

Autres médicaments et CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

La cytarabine ne doit pas être administrée conjointement avec le 5-fluoro-uracile.

CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecinou pharmacien avant de prendre ce médicament.

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement, sauf avis contraire de votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La cytarabine a une influence modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si vous souffrez de vomissements, de vertiges et de problèmes oculaires, ne pas conduire ni utiliser de machine.

CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable contient du sodium.

3. COMMENT UTILISER CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie est fixée par votre médecin traitant, en fonction de votre cas personnel (maladie, poids, état général, surface corporelle).

Dans tous les cas, respecter strictement la prescription médicale.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.

La fréquence d'administration du traitement est définie par votre médecin.

La durée du traitement est définie par votre médecin.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Modalités de manipulation

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut:

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau ;

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes ;

·mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains ;

·préparer la solution sur un champ de travail ;

·arrêter la perfusion en cas d'injection hors de la veine ;

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet ;

·détruire les déchets toxiques ;

·manipuler les excrétas et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Si vous avez utilisé plus de CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable que vous nauriez dû :

Le traitement par la cytarabine est administré sous stricte surveillance médicale en milieu hospitalier spécialisé.

VEUILLEZ SIGNALER A VOTRE MEDECIN TOUT EFFET INDESIRABLE OU LEUR AGGRAVATION en particulier des effets indésirables au niveau digestif, des troubles neurologiques, des troubles de la vision.

Si vous oubliez dutiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Au cours du traitement, il est possible que surviennent:

·une inflammation de la muqueuse buccale ;

·une chute des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes sanguines.

ola chute des globules blancs peut s'accompagner de frissons et de fièvre qui nécessitent immédiatement un avis médical. *

ola chute des plaquettes sanguines peut s'accompagner d'hémorragies qui nécessitent immédiatement un avis médical

·une perte de l'appétit, des douleurs au ventre, de la diarrhée ;

·des nausées, des vomissements. Ces troubles peuvent être supprimés, voire prévenus par un traitement anti-nauséeux approprié ;

·des éruptions cutanées ;

·les règles peuvent être supprimées ;

·le traitement peut entraîner une disparition des spermatozoïdes du liquide spermatique ;

·6 à 12 heures après ladministration du produit, il peut apparaître un ensemble de troubles associant: température, douleurs musculaires et osseuses, pouvant être accompagnés de douleurs du thorax, d'inflammation des conjonctives, d'éruption avec sensation de malaise. Ces troubles peuvent être atténués et même prévenus par l'administration de médicaments dérivés de la cortisone ;

·rarement, peuvent s'observer: des ulcérations de la peau, une jaunisse, une rétention d'urine, une inflammation aux points d'injection, un ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie sinusale).

Ces troubles peuvent survenir même si le traitement a un effet favorable. Il faut les signaler au médecin qui a en charge votre traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

Après ouverture et après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%, a été démontrée pendant 10 jours à une température comprise entre +2°C et +8°C et à une température de 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Cytarabine.............. 20 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de cytarabine.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de cytarabine.

·Les autres composants sont :

Solution de (S)-lactate de sodium, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable. Flacon de 2 ml ou 5 ml.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EG LABO - Laboratoires EuroGenerics

« Le Quintet » - bAtiment A

12 rue Danjou

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

EG LABO - Laboratoires EuroGenerics

« Le Quintet » - bAtiment A

12 rue Danjou

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Fabricant  Retour en haut de la page

CELL PHARM GmBH

FEODOR LYNENSTRASSE 23

30625 HANNOVER

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Retour en haut de la page Retour en haut de la page

Source : ANSM

Publicité

Contenus sponsorisés

Publicité