CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 28/11/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 ml contient 100 mg de cytarabine

Chaque flacon de 1 ml contient 100 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 10 ml contient 1 g de cytarabine.

Chaque flacon de 20 ml contient 2 g de cytarabine.

Chaque flacon de 40 ml contient 4 g de cytarabine.

Chaque flacon de 50 ml contient 5 g de cytarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour préparation injectable ou perfusion

Le produit est une solution transparente, incolore sans particules visibles.

pH : 7,0 9,5

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Pour linduction de la rémission dans la leucémie myéloïde aiguë de ladulte et pour dautres leucémies aiguës de ladulte et de lenfant.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Le traitement par la cytarabine doit être instauré par, ou sous la surveillance dun médecin très expérimenté en matière de traitement par cytostatiques. Les recommandations qui peuvent être données ne sont que générales, car la leucémie aiguë est pratiquement exclusivement traitée par des associations de cytostatiques.

Les recommandations posologiques peuvent être établies en fonction du poids corporel (mg/kg) ou de lindice de masse corporelle (mg/m2).

Les recommandations posologiques en fonction du poids corporel peuvent être converties en fonction de la surface corporelle au moyen des nomogrammes.

1. Induction de la rémission :

La posologie et la fréquence dadministration du traitement dinduction varient en fonction du schéma utilisé.

a) Traitement continu :

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu dans linduction de la rémission.

i) Injection rapide

Une dose de 2 mg/kg/jour constitue une dose initiale judicieuse. Administrer cette dose pendant 10 jours. Obtenir une numération formule sanguine de façon quotidienne. Si aucun effet anti-leucémique nest noté et quaucune toxicité napparaît, augmenter à 4 mg/kg/jour et maintenir le traitement à cette dose jusquà lobtention dune réponse thérapeutique ou lapparition de toxicité. Ces doses conduisent à une toxicité chez presque tous les patients.

ii) Une dose de 0,5 1,0 mg/kg/jour peut être administrée par perfusion dune durée pouvant aller jusquà 24 heures. Les résultats des perfusions dune heure sont satisfaisants chez la majorité des patients. Après 10 jours, cette dose quotidienne initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Continuer jusquà lapparition dune toxicité ou dune rémission.

b) Traitement intermittent :

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu dans linduction de la rémission.

i) Une dose de 3-5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse chaque jour pendant 5 jours consécutifs. Après une période sans traitement de 2 à 9 jours, une autre cure est administrée. Continuer ces cycles de traitement jusquà lobtention dune réponse ou lapparition dune toxicité.

Les premiers signes damélioration médullaire ont été rapportés comme survenant entre 7 et 64 jours (28 jours en moyenne) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après un essai raisonnable du traitement, ladministration prudente de doses plus élevées est justifiée. En règle générale, on constate que les patients tolèrent des doses plus fortes lorsquelles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. La différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et à la courte durée daction de la dose élevée qui en découle.

ii) Un schéma consistant en cytarabine 100-200 mg/m2/24 heures, sous la forme dune perfusion continue pendant 5-7 jours en monothérapie ou en association avec dautres cytostatiques dont, par exemple, une anthracycline, a été utilisé. Il est possible dadministrer des cycles supplémentaires à intervalles de 2-4 semaines, jusquà lobtention de la rémission ou à la survenue dune toxicité non acceptable.

2. Traitement dentretien :

La posologie et la fréquence dadministration du traitement dentretien varient en fonction du schéma utilisé.

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu après linduction de la rémission.

i) Les rémissions qui ont été induites par la cytarabine ou par dautres médicaments, peuvent être maintenues par injection intraveineuse ou sous-cutanée de 1 mg/kg une ou deux fois par semaine.

ii) La cytarabine a également été administrée à des doses de 100-200 mg/m2, sous la forme dune perfusion continue pendant 5 jours tous les mois en monothérapie ou en association avec dautres cytostatiques.

Doses élevées :

La cytarabine est administrée sous stricte surveillance médicale, en monothérapie ou en association à dautres cytostatiques, à 2-3 g/m2, par perfusion intraveineuse, pendant 1-3 heures toutes les 12 heures pendant 2-6 jours (soit un total de 12 doses par cycle). Une dose thérapeutique totale de 36 g/m2 ne doit pas être dépassée. La fréquence des cycles de traitement dépend de la réponse au traitement et de la toxicité hématologique et non-hématologique. Il convient aussi de se reporter aux précautions demploi pour les modalités darrêt du traitement.

Patients pédiatriques :

La sécurité demploi na pas été établie chez les nourrissons.

Patients insuffisants hépatiques ou rénaux :

Patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique ou rénale : la posologie doit être réduite.

La cytarabine peut être dialysée. La cytarabine ne doit donc pas être administrée immédiatement avant ou après une dialyse.

Personnes âgées :

Chez les patients âgés de plus de 60 ans, le traitement à fortes doses ne doit être administré quaprès avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque.

Mode dadministration :

Pour des instructions sur la dilution du médicament avant ladministration, voir rubrique 6.6.

CYTARABINE ACCORD doit être administré par perfusion ou injection intraveineuse, ou par injection sous-cutanée.

Linjection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut être recommandée dans le cadre du traitement dentretien.

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml ne doit pas être administrée par voie intrathécale.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Anémie, leucopénie et thrombocytopénie détiologie non maligne (p. ex. aplasie médullaire) ; à moins que le médecin nestime quune telle prise en charge offre lalternative la plus prometteuse pour le patient.

Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après avoir utilisé du méthotrexate ou après un traitement par rayonnements ionisants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Patients pédiatriques

La sécurité demploi de ce médicament chez les nourrissons na pas été établie.

Mises en garde

La cytarabine est un myélosuppresseur puissant. Le traitement doit être démarré avec prudence chez les patients présentant une myélosuppression préexistante iatrogène. Les patients qui reçoivent ce médicament doivent être sous surveillance médicale étroite et au cours du traitement dinduction, doivent avoir quotidiennement une numération leucocytaire et plaquettaire. Des examens de la moelle osseuse doivent être effectués fréquemment après la disparition des cellules blastiques du sang périphérique.

Des équipements devront être disponibles pour la prise en charge des complications, potentiellement dissue fatale, de myélosuppression (infection résultant dune granulopénie et dautres atteintes des défenses de lorganisme, et hémorragie secondaire à une thrombopénie). Des réactions anaphylactiques se sont produites avec un traitement par cytarabine. Un cas danaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci sest produit immédiatement après ladministration intraveineuse de cytarabine.

Des toxicités sévères et parfois dissue fatale sur le SNC, le système gastro-intestinal et les poumons (différentes de celles constatées avec les schémas thérapeutiques classiques à base de cytarabine) ont été rapportés après administration de schémas posologiques expérimentaux de cytarabine. Ces réactions incluent une toxicité cornéenne réversible ; une dysfonction cérébrale et cérébelleuse, généralement réversible ; une somnolence ; des convulsions ; une ulcération gastro-intestinale sévère, y compris une pneumatose kystique intestinale, entraînant une péritonite ; une septicémie, un abcès du foie et un dème pulmonaire.

La cytarabine sest avérée être carcinogène chez les animaux. La possibilité dun effet semblable devra être gardée à lesprit lorsquon prévoit la prise en charge à long terme du patient.

Précautions

Les patients recevant de la cytarabine devront être étroitement surveillés. Il est impératif de procéder à une numération plaquettaire et leucocytaire fréquente. Le traitement doit être interrompu ou modifié lorsque le médicament a entraîné une dépression médullaire avec une numération de plaquettes inférieure à 50,000 par mm3 ou une numération de leucocytes polymorphonucléaires inférieure à 1,000 par mm3.Les numérations des éléments figurés du sang périphérique peuvent continuer à chuter après larrêt du médicament, et atteindre les valeurs les plus basses 5 à 7 jours après larrêt du traitement. Si cela est indiqué, le traitement peut être réinstauré lorsque des signes manifestes de récupération médullaire apparaissent (sur la base danalyses successives de la moelle osseuse). Les patients chez qui le traitement est interrompu jusquà normalisation des valeurs de numération du sang périphérique peuvent échapper au contrôle.

Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles se sont produites après traitement de consolidation avec des doses élevées de cytarabine, de daunorubicine et dasparaginase, chez des patients adultes atteints de leucémie aiguë non lymphocytaire. Les patients traités par des doses élevés de cytarabine doivent être surveillés en vue de déceler une éventuelle neuropathie car des modifications du schéma posologique peuvent être nécessaires pour éviter lapparition de troubles neurologiques irréversibles.

Des cas de toxicité pulmonaire sévère parfois fatale, de syndrome de détresse respiratoire de ladulte, ddème pulmonaire sont survenus suite à ladministration de doses élevés de cytarabine.

Lorsque des doses intraveineuses sont administrées rapidement, les patients ont fréquemment des nausées et peuvent souffrir de vomissements pendant plusieurs heures après ladministration. Ce problème tend à être moins sévère lorsque le médicament est administré en perfusion.

Une sensibilité abdominale (péritonite) et une colite positive au test au gaïac, avec neutropénie et thrombocytopénie simultanées, ont été rapportées chez des patients traités avec des doses habituelles de cytarabine en association avec dautres médicaments. Les patients ont répondu à une prise en charge médicale non chirurgicale. Une paralysie ascendante progressive retardée ayant entraîné la mort a été rapportée chez des enfants atteints de LMA suite à ladministration dun traitement intrathécal et intraveineux par la cytarabine aux doses habituelles en association avec dautres médicaments.

Patients présentant une insuffisance hépatique préexistante

Il convient de surveiller la fonction hépatique ainsi que la fonction rénale pendant le traitement par la cytarabine. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante, la cytarabine doit être administrée avec la plus grande prudence.

Une exploration régulière des fonctions médullaire, hépatique et rénale doit être effectuée chez les patients recevant de la cytarabine.

Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules néoplasiques. Le médecin devra surveiller le taux sanguin dacide urique du patient et prendre les mesures pharmacologiques et de correction éventuellement nécessaires pour contrôler ce problème.

Vaccins/Effets immunosuppresseurs/Augmentation de la sensibilité aux infections.

Ladministration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à des patients immunodéprimés par des traitements de chimiothérapie tels que la cytarabine peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de la cytarabine. Des vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Doses élevées

Le risque deffets indésirables sur le SNC est plus élevé chez les patients qui ont reçu un traitement antérieur du SNC, comme une chimiothérapie administrée par voie intrathécale, ou une radiothérapie.

La transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des cas dinsuffisance respiratoire sévère ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie entraînant la mort ont été rapportés après ladministration dun traitement expérimental à fortes doses par la cytarabine en association avec le cyclophosphamide, dans le cadre de la préparation à une greffe de moelle osseuse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

5-Fluorocytosine

La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine étant donné que lefficacité de la 5-fluorocytosine sest révélée abolie avec un tel traitement.

Digoxine

Des diminutions réversibles de la concentration plasmatique de digoxine à létat déquilibre et de lexcrétion rénale des glucosides ont été observées chez les patients recevant de la bêta-acétyl digoxine et des protocoles de chimiothérapie contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, associés ou non à la cytarabine ou à la procarbazine. Les concentrations plasmatiques de digitoxine à létat déquilibre nont pas semblées modifiées. Par conséquent, une surveillance des taux plasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant des protocoles similaires de polychimiothérapie. Le recours à la digitoxine pourra être envisagé en alternative chez ces patients.

Gentamicine

Une étude dinteractionin vitroentre la gentamicine et la cytarabine a révélé un antagonisme lié à la cytarabine en ce qui concerne la sensibilité des souchesK. pneumoniae. Chez les patients sous CYTARABINE et traités par gentamycine pour une infection àK. pneumoniae,une absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer la nécessité de réévaluer le traitement antibiotique.

Utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à dautres médicaments immunosuppresseurs

En raison des propriétés immunosuppressives de la cytarabine, les infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, de nimporte quelle localisation du corps, peuvent être associées à lutilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à dautres médicaments immunosuppresseurs après ladministration de doses immunosuppressives affectant limmunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois mortelles.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

La cytarabine sest avérée tératogène chez certaines espèces animales. Lutilisation de la cytarabine chez les femmes qui sont enceintes ou susceptibles de le devenir doit se faire uniquement après avoir soigneusement évalué les bénéfices et les risques potentiels de ce traitement.

Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et jusquà 6 mois après le traitement.

Allaitement

Ce produit ne doit pas normalement être administré à des femmes enceintes ou à des mères qui allaitent leur enfant.

Fertilité

Il na pas été mené détudes de fertilité visant à évaluer la toxicité de la cytarabine sur les fonctions de reproduction. Une suppression gonadique, entraînant une aménorrhée ou une azoospermie, peut survenir chez les patient(e)s recevant le traitement par cytarabine, en particulier en association à des agents alkylants. En général, ces effets semblent être liés à la dose et à la durée du traitement, et ils peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.8). Étant donné le potentiel mutagène de la cytarabine, il doit être conseillé aux hommes traités sous traitement par la cytarabine et à leurs partenaires dutiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La cytarabine na aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, chez les patients sous chimiothérapie, laptitude à conduire ou à utiliser des machines peut être diminuée, et il faudra les avertir de cette possibilité et leur conseiller déviter ces activités sils sont concernés par ces effets.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec le traitement à la cytarabine :

Les fréquences des effets indésirables sont définies à laide de la convention suivante :

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100 à <1/10)

Peu fréquent (³1/1,000 à <1/100)

Rare (³1/10,000 à <1/1,000)

Très rare (<1/10,000)

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Les effets indésirables de la cytarabine dépendent de la dose administrée. Les effets indésirables les plus fréquents sont de type gastro-intestinal. La cytarabine est toxique pour la moelle osseuse, et provoque des effets indésirables hématologiques.

Infections et infestations :

Peu fréquent :

Septicémie (immunosuppression), cellulite au point dinjection.

Fréquence indéterminée : pneumonie, abcès hépatique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Peu fréquent : lentigo.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie, mégaloblastose, leucopénie, thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée : réduction du nombre des réticulocytes.

La sévérité de ces réactions dépend de la dose et de la fréquence de ladministration. Des modifications cellulaires sont à attendre au niveau de la morphologie de la moelle osseuse et des frottis de sang périphérique.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : anaphylaxie.

Fréquence indéterminée : dème allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie, hyperuricémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : aux doses élevées, effet cérébelleux ou cérébral accompagné dune détérioration du niveau de conscience, dysarthrie, nystagmus.

Peu fréquent : céphalées, neuropathie périphérique.

Fréquence indéterminée : toxicité neurale, névrite, sensation vertigineuse.

Affections oculaires :

Fréquent : conjonctivite hémorragique réversible (photophobie, sensation de brûlure, troubles visuels, augmentation du larmoiement), kératite.

Fréquence indéterminée : conjonctivite (peut survenir de façon concomitante à un rash).

Affections cardiaques :

Peu fréquent : péricardite.

Très rare : arythmies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : pneumonie, dyspnée, maux de gorge.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : dysphagie, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, inflammation ou ulcération buccale/anale.

Peu fréquent : sophagite, ulcération sophagienne, pneumatose kystique intestinale, colite nécrosante, péritonite.

Fréquence indéterminée : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : effets réversibles sur le foie avec augmentation des taux denzymes hépatiques.

Peu fréquent : ictère.

Fréquence indéterminée : dysfonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : effets indésirables réversibles sur la peau tels quérythème, dermatite bulleuse, urticaire, vascularite, alopécie.

Peu fréquent : ulcération cutanée, prurit, sensation de brûlure aux paumes des mains et aux plantes de pied.

Très rare : hidradénite eccrine neutrophilique.

Fréquence indéterminée : taches de rousseur, rash.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : insuffisance rénale, rétention urinaire.

Syndrome de la cytarabine (Ara-C) (effet immunoallergique)

Fièvre, myalgie, douleur osseuse, douleur thoracique occasionnelle, exanthème, conjonctivite et nausées peuvent intervenir entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Des corticostéroïdes peuvent être envisagés en prophylaxie et en traitement. Si ces derniers savèrent efficaces, le traitement par la cytarabine pourra être poursuivi.

Les effets indésirables dus au traitement par des doses élevées de cytarabine, autres que ceux observés avec les doses classiques, incluent :

Toxicité hématologique :

Observée sous la forme dune pancytopénie profonde qui peut durer 15-25 jours ainsi quune aplasie médullaire plus sévère que celle observée aux doses classiques.

Infections et infestations : septicémie, abcès du foie.

Affections du système nerveux :

Après un traitement par des doses élevées de cytarabine, des symptômes datteinte cérébrale ou cérébelleuse tels que modifications de la personnalité, vigilance altérée, dysarthrie, ataxie, tremblements, nystagmus, céphalées, confusion, somnolence, sensations vertigineuses, coma, convulsions, etc. apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles ont également été rapportées avec un traitement à dose élevée. Lincidence chez les personnes âgées (>55 ans) peut être encore plus élevée. Dautres facteurs de prédisposition sont les insuffisances hépatiques et rénales, un traitement antérieur du SNC (par ex. radiothérapie) et lalcoolisme. Les troubles du SNC sont dans la plupart des cas réversibles.

Le risque de toxicité pour le SNC augmente si le traitement par la cytarabine administrée à haute dose par voie IV est associé à un autre traitement toxique pour le SNC tel quune radiothérapie ou une dose élevée.

Toxicité cornéenne et conjonctivale : Une lésion réversible de la cornée et une conjonctivite hémorragique ont été décrites. Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par linstillation dun collyre à base de corticoïdes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée entraînant une desquamation, alopécie.

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, de nimporte quelle partie du corps, peuvent être associées à lusage de la cytarabine en monothérapie ou en association avec dautres agents immunosuppresseurs suite à ladministration de doses dimmunosuppresseurs qui affectent limmunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves.

Un syndrome de la cytarabine a été décrit. Il se caractérise par de la fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, une douleur thoracique éventuelle, un rash maculopapuleux, une conjonctivite et des malaises. Il se produit généralement entre 6 et 12 heures après ladministration du médicament. Les corticostéroïdes se sont révélés être bénéfiques dans le traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes du syndrome sont suffisamment graves pour justifier un traitement par corticostéroïdes, ceux-ci devront être poursuivis tout au long du traitement par cytarabine.

Affections gastro-intestinales :

Particulièrement en cas de traitement par des doses élevées de cytarabine, des réactions plus graves peuvent apparaître en plus des symptômes courants. Une perforation ou une nécrose intestinale accompagnée dun iléus et de péritonite ont été rapportés

Des abcès du foie, une hépatomégalie, le syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été observés après un traitement à dose élevée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Des signes cliniques tels que ceux présents dans ldème pulmonaire/le SDRA peuvent apparaître, particulièrement avec le traitement à dose élevée. Cette réaction est probablement due à une lésion capillaire alvéolaire. Il est difficile de faire une évaluation des fréquences (déclarées de 10 à 26 % dans diverses publications), étant donné que les patients concernés faisaient généralement une rechute, où dautres facteurs peuvent contribuer à cette réaction.

Autres :

Suite au traitement par la cytarabine, une cardiomyopathie et une rhabdomyolyse ont été rapportées. Un cas danaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci sest produit immédiatement après ladministration intraveineuse de cytarabine.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en perfusion. Il est recommandé dadministrer des glucocorticoïdes locaux pour la prévention de la conjonctivite hémorragique.

Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6)

La cytarabine nest pas recommandée pour une utilisation intrathécale ; cependant, les effets indésirables ci-après ont été rapportés avec un tel usage. Réactions systémiques attendues : myélosuppression, nausées, vomissements. De temps à autre, une toxicité sévère pour la moelle épinière pouvant même entraîner une quadriplégie et une paralysie, une encéphalopathie nécrosante, une cécité et dautres neurotoxicités isolées ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Pas dantidote spécifique. Prise en charge recommandée encas de surdosage : arrêt du traitement, suivi par une prise en charge de la myélosuppression notamment par le biais dune transfusion de sang total ou de plaquettes, ainsi quune antibiothérapie si nécessaire.

Ladministration de 12 doses de 4,5 g/m2 par perfusion IV sur une heure toutes les 12 heures induit une toxicité irréversible et mortelle sur le système nerveux central.

La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique, qui inhibe la synthèse de lacide désoxyribonucléique,spécifiquement au cours de la phase S du cycle cellulaire. Elle possède aussi des propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que laction primaire de la cytarabine est linhibition de la synthèse de la désoxycytidine, par lintermédiaire de son métabolite actif triphosphaté, larabinofuranosyl cytosine triphosphate ou ARA-CTP, bien que linhibition des kinases cytidyliques et lincorporation du composé dans les acides nucléiques peut également jouer un rôle dans ses effets cytostatique et ses actions cytocides.

Les schémas à base de doses élevées de cytarabine peuvent venir à bout de la résistance des cellules leucémique qui ne répondent plus aux doses classiques. Plusieurs mécanismes semblent jouer un rôle dans cette résistance :

Augmentations de la quantité de substrat

Augmentation du pool intracellulaire dARA-CTP, étant donné la corrélation positive entre la rétention intracellulaire dARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La cytarabine subit une désamination, qui la transforme en arabinofuranosyl uracile dans le foie et les reins. Après administration intraveineuse chez lhomme, 5,8 % seulement des doses administrées sont éliminées sous forme inchangée dans lurine sous 12 à 24 heures, 90 % de la dose est éliminée sous forme de produit désaminé inactif, larabinofuranosyl uracile (ARA-U). La cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalement par le foie et peut-être aussi par le rein. Après ladministration de doses intraveineuses uniques élevées, en lespace de 15 minutes, les concentrations sanguines chutent jusquà des taux non mesurables chez la plupart des patients. Chez certains patients, le médicament est présent dans la circulation dès 5 minutes après linjection. La demi-vie du médicament est de 10 minutes.

Aux doses élevées, la concentration plasmatique maximale de cytarabine est 200 fois supérieure à celle observée avec le schéma posologique classique. La concentration maximale du métabolite inactif ARA-U est observée après seulement 15 minutes avec le schéma à dose élevée. La clairance rénale est plus lente avec la cytarabine à dose élevée quavec la cytarabine à dose normale. Les concentrations obtenues dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), après perfusion intraveineuse dune dose élevée de cytarabine à 1-3 g/m2, sont denviron 100-300 nanogrammes/ml.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 20 à 60 minutes environ après ladministration sous-cutanée. À des doses comparables, elles sont significativement inférieures aux concentrations plasmatiques obtenues après administration intraveineuse.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Il nexiste pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que celles déjà incluses sous dautres rubriques du Résumé des caractéristiques produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Macrogol 400

Trométamol (pour lajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Incompatibilités avec : la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le sulfate de gentamicine, lhéparine sodique, le succinate sodique dhydrocortisone linsuline ordinaire, le méthotrexate, le 5-fluorouracile, la nafcilline sodique, loxacilline sodique, la pénicilline G, la benzylpénicilline sodique, le succinate sodique de méthylprednisolone, et le succinate de méthylprednisolone.

En revanche, lincompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p.ex., les concentrations du médicament, les diluants spécifiques utilisés, le pH résultant, la température). Il convient de consulter des références spécialisées afin dobtenir les informations relatives aux compatibilités spécifiques.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments mis à part ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans

Stabilité après ouverture : la stabilité physico-chimique après ouverture a été démontrée dans une solution de chlorure de sodium pour préparation injectable (0,9 % p/v) et dans une solution de dextrose (5% p/v) pour préparation injectable, jusqu'à 24 heures à une température ne dépassant pas à 25°C, et jusquà 72 heures entre 2 et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépassent généralement pas 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions contrôlées et aseptiques validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Pour les précautions de conservation du médicament dilué, se reporter à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Pour 1 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 1 ml, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 13 mm et serti dune capsule aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 5 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 5 ml, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti dune capsule aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 10 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 10 ml, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti dune capsule aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 20 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 20 ml, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti dune capsule aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 40 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 40 ml, en verre transparent de type I, muni dun bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti dune capsule aluminium bleu-roi, de type flip-off.

Pour 50 ml :

La solution est contenue dans un flacon de 50 ml, en verre moulé transparent de type I, muni dun bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti dune capsule aluminium violette, de type flip-off.

Présentations :

1 flacon de 1 ml, 5 flacons de 1 ml.

1 flacon de 5 ml, 5 flacons de 5 ml.

1 flacon de 10 ml.

1 flacon de 20 ml.

1 flacon de 40 ml.

1 flacon de 50 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Destiné exclusivement à un usage unique.

Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, elle doit être éliminée.

Une fois ouvert, le contenu de chaque flacon doit être immédiatement utilisé. Éliminer tout contenu non utilisé.

Les liquides de perfusion normalement utilisés pour la cytarabine sont : leau pour préparations injectables, les solutions salines à 0,9 %, ou les solutions de dextrose à 5 % (voir rubrique 6.3). La cytarabine pour perfusion ne doit être mélangée à aucun autre médicament, à lexception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques

Administration :

Ce produit doit être administré par, ou sous la surveillance directe dun médecin qualifié, expérimenté dans lutilisation des produits chimiothérapeutiques anticancéreux.

Préparation :

·La préparation des produits de chimiothérapie à administrer doit être réalisée exclusivement par des professionnels ayant été formés à lutilisation sure de ces préparations.

·Les manipulations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent être effectuées exclusivement dans les zones réservées à cet usage.

·Le personnel effectuant ces procédures doit être muni dun équipement de protection adéquat, notamment des vêtements, des gants et des lunettes de protection.

·Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des produits de chimiothérapie.

Élimination et contamination :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Placer dans un sac à déchets de haut risque (pour cytotoxiques) et incinérer à 1100°C. En cas de déversement, restreindre laccès à la zone contaminée et utiliser une protection adéquate comprenant des gants et des lunettes de sécurité. Limiter létendue de la contamination et nettoyer la zone affectée avec du papier absorbant. Les déversements pourront également être traités avec de lhypochlorite sodique à 5 %. La zone concernée par le déversement pourra également être lavée à grande eau. Placer le matériel contaminé dans un sac à déchets étanche pour cytotoxiques et incinérer à 1100°C.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 585 313 8 5 : 1 ml en flacon (verre). Boite de 1.

·34009 585 314 4 6 : 1 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·34009 585 315 0 7 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 585 316 7 5 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·34009 585 317 3 6 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 585 319 6 5 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 550 281 6 1 : 40 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 550 281 7 8 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou en médecine interne.

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source: ANSM - Mis à jour le : 28/11/2016

Dénomination du médicament

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Cytarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant dutiliser CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

3. Comment utiliser CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

CYTARABINE ACCORDest utilisé chez ladulte et chez lenfant. La substance active est la cytarabine.

La cytarabine fait partie dun groupe de médicaments connus sous le nom de cytotoxiques ; ces médicaments sont utilisés dans le traitement des leucémies aiguës (cancer du sang où vous avez trop de globules blancs). La cytarabine interfère avec la croissance des cellules cancéreuses, qui finissent par être détruites.

Linduction de la rémission est un traitement intensif qui a pour objectif de faire reculer la leucémie. Lorsque ce traitement fonctionne, léquilibre de vos cellules sanguines redevient normal et votre santé saméliore. Cette période de bonne santé relative sappelle une rémission.

Le traitement dentretien est un traitement plus léger qui a pour but de faire durer la rémission aussi longtemps que possible. Des doses assez faibles de cytarabine sont utilisées pour maîtriser la leucémie et lempêcher de connaître une recrudescence.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active, ou à lun des composants contenus dans ce médicament ;

·si le nombre de cellules sanguines dans votre analyse de sang est très bas pour des raisons autres que le cancer ou selon les indications de votre médecin.

·Si vous éprouvez de plus en plus de difficultés à coordonner vos mouvements après une radiothérapie ou un traitement par un autre médicament anticancéreux tel que le méthotrexate.

Avertissement et précautions demploi

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser CYTARABINE ACCORD. Faites particulièrement attention avec CYTARABINE ACCORD :

·Si la fonctionnalité de votre moelle osseuse est altérée, le traitement devra être initié sous surveillance médicale étroite.

·Si vous avez des problèmes de foie.

·La cytarabine réduit fortement la production de cellules sanguines dans la moelle osseuse. Ceci peut vous rendre plus sensible aux infections ou aux saignements. Le nombre de cellules sanguines peut continuer à chuter jusquà une semaine après larrêt du traitement. Votre médecin fera des analyses régulières de votre sang et examinera votre moelle osseuse si nécessaire.

·Des effets indésirables graves et mettant parfois en danger le pronostic vital peuvent apparaître, touchant le système nerveux central, les intestins ou les poumons

·Vos fonctions hépatiques et rénales devront être surveillées durant le traitement à la cytarabine. Si votre foie ne fonctionne pas bien avant le traitement, la cytarabine devra être administrée uniquement avec la plus grande prudence.

·Les taux dacide urique (montrant que les cellules cancéreuses sont détruites) dans le sang (hyperuricémie) peuvent être élevés pendant le traitement. Votre médecin vous dira si vous devez prendre un médicament pour contrôler cette élévation.

·Ladministration de vaccins vivants ou atténués est déconseillée pendant le traitement par la cytarabine. Si cela est absolument nécessaire, consultez votre médecin. Lutilisation de vaccins tués ou inactivés peut ne pas avoir leffet souhaité en raison de la suppression du système immunitaire pendant le traitement par la cytarabine.

·Noubliez pas de prévenir votre médecin si vous avez reçu une radiothérapie.

Autres médicaments et CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

·Si vous avez reçu des médicaments contenant de la 5-Fluorocytosine (un médicament utilisé pour traiter les infections fongiques).

·Si vous prenez des médicaments contenant de la digitoxine ou de la bêta-acétyldigoxine, qui sont utilisés pour traiter certains problèmes cardiaques.

·Si vous prenez de la gentamicine (un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes).

Si vous recevez des médicaments contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone qui sont utilisés dans les protocoles de traitement du cancer.

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Evitez de tomber enceinte pendant que vous ou votre partenaire êtes traité(e) avec la cytarabine. Si vous êtes sexuellement actif/-ive, il vous est conseillé dutiliser une méthode contraceptive efficace pour éviter la survenue dune grossesse durant le traitement, quel que soit votre sexe. La cytarabine peut provoquer des malformations congénitales et il est donc important de prévenir votre médecin si vous pensez que vous êtes enceinte. Hommes et femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement et pendant 6 mois après celui-ci.

Allaitement

Vous devez arrêter dallaiter votre enfant avant de commencer le traitement par la cytarabine parce que ce médicament peut être nocif pour les bébés allaités au sein.

Fertilité

La cytarabine peut entraîner la suppression des cycles menstruels chez la femme et aboutir à une aménorrhée et peut supprimer la production de spermatozoïdes chez lhomme. Les hommes sous traitement par la cytarabine doivent utiliser une méthode contraceptive efficace.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La cytarabine naffecte pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, le traitement du cancer en général peut affecter la capacité de certains patients à conduire et à utiliser des machines. Si vous êtes concerné(e), il est conseillé de ne pas conduire ou utiliser de machines.

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion contient

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

La cytarabine vous sera administrée par perfusion dans une veine (par un « goutte-à-goutte ») ou par injection dans une veine ou par injection sous-cutanée sous la surveillance de médecins spécialistes à lhôpital. Votre médecin décidera de la dose à vous administrer et du nombre de jours de traitement que vous recevrez en fonction de votre état de santé.

Posologie

En tenant compte de votre état de santé, de votre surface corporelle et selon que vous êtes en traitement dinduction ou dentretien, votre médecin décidera de la dose de cytarabine à vous administrer. Votre poids corporel et votre taille seront utilisés pour calculer votre surface corporelle.

Au cours du traitement, vous devrez faire des analyses régulières, notamment de sang. Votre médecin vous dira à quelle fréquence elles devront être faîtes. Il effectuera régulièrement :

·des analyses de sang, pour vérifier si vous présentez une diminution des nombres de cellules sanguines pouvant nécessiter un traitement,

·des analyses de votre foie : au moyen danalyses de sang, pour vérifier que la cytarabine naltère pas ses fonctions,

·des analyses de vos reins : au moyen danalyses de sang, pour vérifier que la cytarabine naltère pas leurs fonctions,

·des analyses des taux dacide urique dans le sang ; la cytarabine peut augmenter les taux dacide urique dans le sang. Dautres médicaments peuvent vous être donnés si vos taux dacide urique sont trop élevés,

·Si vous êtes sous dialyse, le médecin pourra modifier lhoraire des administrations du médicament car la dialyse peut réduire lefficacité de celui-ci.

Si vous avez reçu plus de CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion que vous nauriez dû :

Des doses élevées peuvent aggraver les effets indésirables tels que les aphtes buccaux ou peuvent diminuer le nombre de globules blancs et de plaquettes (ces dernières aident le sang à coaguler) dans le sang. Si cela se produit, il est possible que vous ayez besoin dantibiotiques ou de transfusions sanguines. Les aphtes peuvent être traités de manière à apaiser la gêne ressentie au cours de leur cicatrisation.

Si vous oubliez dutiliser CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables de la cytarabine dépendent de la dose administrée. Le tube digestif est le plus fréquemment touché, ainsi que le sang.

Informez immédiatement votre médecin ou le personnel infirmier qui vous surveillesi vous souffrez des symptômes suivants après avoir reçu ce médicament :

·Une réaction allergique telle que respiration sifflante soudaine, difficulté respiratoire, gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, éruption cutanée ou démangeaisons (notamment sur tout le corps).

·Une réaction allergique sévère (anaphylaxie) : éruption cutanée incluant rougeur de la peau accompagnée de démangeaisons, gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (ce qui peut vous occasionner des difficultés pour déglutir ou pour respirer), bronchospasme, et vous pouvez avoir limpression que vous allez vous évanouir (perte de conscience spontanée due à un apport sanguin insuffisant vers le cerveau). Cette réaction peut être mortelle (peu fréquent).

·Des signes cliniques tels que ceux présentés dans ldème pulmonaire/le SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë) peuvent apparaître, en particulier avec le traitement à dose élevée : difficultés respiratoires aiguës très pénibles et présence deau dans les poumons (dème pulmonaire), ont été observés, en particulier aux doses élevées (fréquent).

·Vous vous sentez fatigué(e) ou léthargique.

·Vous ressentez des symptômes de grippe, tels quune hausse de la température ou une fièvre et des frissons.

·Douleur intense dans la poitrine.

·Douleur intense dans labdomen.

·Perte de vision, perte du sens du toucher, perturbation mentale ou perte de la capacité à bouger normalement (ce médicament peut provoquer des effets indésirables sur le cerveau et les yeux qui sont généralement réversibles mais peuvent être très graves).

·Si vous avez plus facilement des bleus ou si vous saignez plus en cas de blessure que dordinaire. Ce sont les symptômesdun faible nombre de cellules sanguines. Prévenez immédiatement votre médecin ou le personnel infirmiersi vous ressentez ces symptômes.

Ces effets indésirables sont graves. Vous pourriez avoir besoin dune intervention médicale urgente.

Les fréquences des effets indésirables sont définies au moyen de la convention suivante

Très fréquent : affecte plus dun utilisateur sur 10

Fréquent : affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100

Peu fréquent : affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000

Rare : affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000

Très rare : affecte moins d1 utilisateur sur 10 000

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles

Fréquent(affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100) :

·Fièvre.

·Nombres insuffisants de globules blancs et rouges ou de plaquettes, ce qui vous rend plus susceptible aux infections ou aux saignements.

·Anomalie des cellules sanguines (mégaloblastose).

oune diminution du nombre de globules blancs peut être accompagnée de frissons et de fièvre qui nécessitent de consulter immédiatement un médecin ;

oune diminution du nombre de plaquettes sanguines peut être accompagnée de saignements qui nécessitent de consulter immédiatement un médecin ;

·Perte dappétit.

·Difficulté à avaler.

·Maux de ventre (douleurs abdominales).

·Nausées (envie de vomir).

·Vomissements.

·Diarrhée.

·Inflammation ou ulcération de la bouche ou de lanus.

·Effets réversibles sur la peau tels que rougeurs (érythème), formation dampoules, éruption cutanée, urticaire, inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite), perte de cheveux.

·Effets réversibles sur le foie tels quaugmentation des taux denzyme.

·Effets réversibles sur les yeux tels que douleur des yeux accompagnées de saignements (conjonctivite hémorragique) avec troubles visuels, sensibilité à la lumière (photophobie), larmoiement ou sensation de brûlure dans les yeux et inflammation de la cornée (kératite).

·Perte de conscience (aux doses élevées).

·Difficultés délocution (aux doses élevées).

·Mouvements oculaires anormaux (nystagmus, aux doses élevées).

·Inflammation de la veine au point dinjection.

·Taux dacide urique dans le sang anormalement élevés (hyperuricémie).

Peu fréquent (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000) :

·Maux de gorge.

·Maux de tête.

·Réactions allergiques graves (anaphylaxie), provoquant par exemple de la difficulté à respirer ou des sensations vertigineuses.

·Septicémie.

·Inflammation et ulcères de lsophage.

·Inflammation intestinale grave (colite nécrosante).

·Kystes intestinaux.

·Ulcération de la peau.

·Démangeaisons.

·Inflammation au point dinjection.

·Taches brunes/noires sur la peau (lentigo).

·Jaunissement de la peau et du blanc des yeux (ictère).

·Infection pulmonaire (pneumonie).

·Difficulté respiratoire.

·Une paralysie des jambes et de la partie inférieure du corps peut survenir lorsque la cytarabine est administrée dans lespace entourant la moelle épinière.

·Douleurs musculaires et articulaires.

·Inflammation de la membrane qui entoure le cur (péricardite).

·Altération de la fonction rénale.

·Incapacité à uriner (rétention urinaire).

·Douleurs thoraciques.

·Sensation de brûlures des paumes de main et des plantes de pied.

Très rare(peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

·Inflammation des glandes sudoripares.

·Battements de cur irréguliers (arythmies).

Fréquence indéterminée(ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) :

·Endommagement du tissu nerveux (toxicité nerveuse) et inflammation dun ou plusieurs nerfs (névrite).

·Inflammation du pancréas (pancréatite).

·Yeux douloureux (conjonctivite).

Autres effets indésirables :

Le syndrome de la cytarabine peut intervenir entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Les symptômes incluent :

·Fièvre.

·Douleurs osseuses et musculaires.

·Douleurs thoraciques occasionnelles.

·Éruption cutanée.

·Yeux douloureux (conjonctivite).

·Nausées (envie de vomir).

Votre médecin pourra vous prescrire des corticostéroïdes (médicaments anti-inflammatoires) pour prévenir ou traiter ces symptômes. Si cela savère efficace, le traitement par cytarabine pourra être poursuivi.

Réactions observées sous traitement à dose plus élevée

Système nerveux central :

Les symptômes suivants, qui sont généralement réversibles, peuvent intervenir chez jusquà un tiers des patients après traitement par des doses élevées de cytarabine :

·Changements de personnalité.

·Vigilance altérée.

·Difficulté à parler.

·Problèmes de coordination.

·Tremblements.

·Mouvements oculaires anormaux (nystagmus).

·Maux de tête.

·Neuropathies périphériques motrices et sensorielles (lésion des nerfs du système nerveux périphérique).

·Confusion.

·Somnolence.

·Sensations vertigineuses.

·Coma.

·Convulsions.

Ces effets secondaires peuvent apparaître plus fréquemment :

·chez les patients âgés (plus de 55 ans),

·chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique et rénale,

·après un traitement anti-cancéreux antérieur pour le cerveau et la moelle épinière par exemple par radiothérapie ou injection de cytostatique,

·en cas dalcoolisme.

Le risque de lésion du système nerveux augmente si le traitement à la cytarabine est administré :

·à doses élevées ou à intervalles courts,

·en association avec dautres médicaments qui sont toxiques pour le système nerveux (tels que la radiothérapie ou le méthotrexate).

Tube digestif :

Notamment en cas de traitement par des doses élevées de cytarabine, des réactions plus graves peuvent apparaître en plus des symptômes fréquents. Des perforations intestinales, nécrose intestinale, une occlusion intestinale et une inflammation de la paroi interne du ventre ont été rapportées. Des abcès du foie, une augmentation de la taille du foie, un blocage des veines du foie et une inflammation du pancréas ont été observés après un traitement à dose élevée.

Les effets secondaires sur le tube digestif sont moindres si la cytarabine est administrée par perfusion.

Poumons :

Une détresse respiratoire aiguë et la présence deau dans les poumons (dème pulmonaire) ont été observées, notamment avec des doses élevées.

Autres :

·Maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie).

·Dégradation musculaire anormale (rhabdomyolyse).

·Infection du sang (septicémie).

·Toxicité cornéenne.

·Infections virales, bactériennes, etc.

·Arrêt de production de spermatozoïdes et du cycle menstruel.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon ou sur lemballageaprès « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Stabilité après ouverture : La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée dans une solution de chlorure de sodium pour préparation injectable (0,9 % p/v) et une solution de dextrose pour préparation injectable (5% p/v) jusqu'à 24 heures à une température inférieure à 25°C et jusquà 72 heures à 2 à 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après ouverture sont laissées à la responsabilité de l'utilisateur et ne seront généralement pas supérieures à 24 heures entre 2 et 8°C, à moins qu'une dilution n'ait eu lieu dans des conditions contrôlées et aseptiques validées.

Ne pas utiliser, si vous remarquez que la solution n'est pas transparente, nest pas incolore et qu'elle présente des particules en suspension.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est la cytarabine

1 ml contient 100 mg de cytarabine

Chaque flacon de 1 ml contient 100 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 10 ml contient 1000 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 20 ml contient 2000 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 40 ml contient 4000 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 50 ml contient 5000 mg de cytarabine.

·Les autres composants sont : macrogol 400, trométamol et eau pour préparations injectables

Quest-ce que CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Cytarabine Accord est une solution transparente, incolore, sans particules visibles.

Présentations :

1 flacon de 1 ml, 5 flacons de 1 ml.

1 flacon de 5 ml, 5 flacons de 5 ml.

1 flacon de 10 ml.

1 flacon de 20 ml.

1 flacon de 40 ml.

1 flacon de 50 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD

HA1 4HF HARROW MIDDLESEX

ROYAUME UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Posologie et mode d'administration

Par perfusion ou injection intraveineuse ou injection sous-cutanée.

La cytarabine ne doit pas être administrée par voie intrathécale.

Les recommandations posologiques en fonction du poids corporel (mg/kg) peuvent être converties en fonction de la surface corporelle (mg/m²) au moyen des nomogrammes.

1. Induction de la rémission :

a) Traitement continu :

i) Injection rapide

Une dose de 2 mg/kg/jour constitue une dose initiale judicieuse. Administrer cette dose pendant 10 jours. Obtenir une numération formule sanguine de façon quotidienne. Si aucun effet anti-leucémique nest noté et quaucune toxicité napparaît, augmenter à 4 mg/kg/jour et maintenir le traitement à cette dose jusquà lobtention dune réponse thérapeutique ou lapparition de toxicité. Ces doses conduisent à une toxicité chez presque tous les patients.

ii) Une dose de 0,5 1,0 mg/kg/jour peut être administrée par perfusion dune durée pouvant aller jusquà 24 heures. Les résultats des perfusions dune heure sont satisfaisants chez la majorité des patients. Après 10 jours, cette dose quotidienne initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Continuer jusquà lapparition dune toxicité ou dune rémission.

b) Traitement intermittent :

i) Une dose de 3-5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse chaque jour pendant 5 jours consécutifs. Après une période sans traitement de 2 à 9 jours, une autre cure est administrée. Continuer ces cycles de traitement jusquà lobtention dune réponse ou lapparition dune toxicité.

Les premiers signes damélioration médullaire ont été rapportés comme survenant entre 7 et 64 jours (28 jours en moyenne) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après un essai raisonnable du traitement, ladministration prudente de doses plus élevées est justifiée. En règle générale, on constate que les patients tolèrent des doses plus fortes lorsquelles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. La différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et à la courte durée daction de la dose élevée qui en découle.

ii) Un schéma consistant en cytarabine 100-200 mg/m2/24 heures, sous la forme dune perfusion continue pendant 5-7 jours en monothérapie ou en association avec dautres médicaments cytostatiques dont, par exemple, une anthracycline, a été utilisé. Il est possible dadministrer des cycles supplémentaires à intervalles de 2-4 semaines, jusquà lobtention de la rémission ou à la survenue dune toxicité non acceptable.

2. Traitement dentretien :

i) Les rémissions qui ont été induites par la cytarabine ou par dautres médicaments, peuvent être maintenues par injection intraveineuse ou sous-cutanée de 1 mg/kg une ou deux fois par semaine.

ii) La cytarabine a également été administrée à des doses de 100-200 mg/m2, sous la forme dune perfusion continue pendant 5 jours tous les mois en monothérapie ou en association avec dautres cytostatiques. La cytarabine est administrée sous stricte surveillance médicale, en monothérapie ou en association à dautres cytostatiques, à 2-3 g/m2, par perfusion intraveineuse, pendant 1-3 heures toutes les 12 heures pendant 2-6 jours (soit un total de 12 doses par cycle). Une dose thérapeutique totale de 36 g/m2 ne doit pas être dépassée.

Patients pédiatriques :

La sécurité demploi na pas été établie chez les nourrissons.

Personnes âgées :

Aucune information ne suggère quune adaptation posologique soit justifiée chez les personnes âgées. Néanmoins, les personnes âgées ne tolèrent pas la toxicité du médicament aussi bien que les patients plus jeunes. Chez les patients âgés de plus de 60 ans, le traitement à fortes doses ne doit être administré quaprès avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque.

Incompatibilités

Incompatibilités avec : la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le sulfate de gentamicine, lhéparine sodique, le succinate sodique dhydrocortisone linsuline ordinaire, le méthotrexate, le 5-fluorouracile, la nafcilline sodique, loxacilline sodique, la pénicilline G, la benzylpénicilline sodique, le succinate sodique de méthylprednisolone et le succinate de méthylprednisolone.

Instructions d'utilisation/de manipulation

Destiné exclusivement à un usage unique.

Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, elle doit être éliminée.

Une fois ouvert, le contenu de chaque flacon doit être immédiatement utilisé. Éliminer tout contenu non utilisé.

Les liquides de perfusion normalement utilisés pour la cytarabine sont : leau pour préparations injectables, les solutions salines à 0,9 %, ou les solutions de dextrose à 5 % (voir rubrique 6.3). La cytarabine pour perfusion ne doit être mélangée à aucun autre médicament, à lexception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques

Administration :

Ce produit doit être administré par, ou sous la surveillance directe dun médecin qualifié, expérimenté dans lutilisation des produits chimiothérapeutiques anticancéreux.

Préparation :

·La préparation des produits de chimiothérapie à administrer doit être réalisée exclusivement par des professionnels ayant été formés à lutilisation sure de ces préparations.

·Les manipulations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent être effectuées exclusivement dans les zones réservées à cet usage.

·Le personnel effectuant ces procédures doit être muni dun équipement de protection adéquat, notamment des vêtements, des gants et des lunettes de protection.

·Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des produits de chimiothérapie.

Élimination et contamination :

Placer dans un sac à déchets de haut risque (pour cytotoxiques) et incinérer à 1100°C. En cas de déversement, restreindre laccès à la zone affectée et utiliser une protection adéquate comprenant des gants et des lunettes de sécurité. Limiter létendue de la contamination et nettoyer la zone affectée avec du papier absorbant. Les déversements pourront également être traités avec de lhypochlorite sodique à 5 %. La zone concernée par le déversement pourra également être lavée à grande eau. Placer le matériel contaminé dans un sac à déchets étanche pour cytotoxiques et incinérer à 1100°C.

Durée de conservation :

2 ans.

Stabilité après ouverture : la stabilité physico-chimique après ouverture a été démontrée dans une solution de chlorure de sodium pour préparation injectable (0,9 % p/v) ou dans une solution de dextrose pour préparation injectable (5 % p/v) jusquà 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C et jusquà 72 heures entre 2 et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservations après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépassent généralement pas 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions contrôlées et aseptiques validées.

Conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

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Source : ANSM

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