COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé

source: ANSM - Mis à jour le : 10/08/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Périndopril.. 3,395 mg

Sous forme de périndopril arginine... .5 mg

Amlodipine..... 10 mg

Sous forme de bésilate damlodipine........ 13,870 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé.

Comprimé blanc, en forme de carré gravé avec 5/10 sur une face et sur lautre face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Coveram est indiqué pour le traitement de lhypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas.

Lassociation à dose fixe nest pas appropriée pour le traitement initial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de Coveram peut être modifiée ou une adaptation individuelle de lassociation libre peut être considérée.

Mode dadministration

Voie orale.

Populations particulières

Insuffisant rénal et sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Lélimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé et linsuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

Coveram peut être administré chez les patients avec une Clcr ³ 60ml/min, mais nest pas recommandé chez les patients avec une Clcr < 60ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée.

Lamlodipine utilisée à des doses similaires montre une bonne tolérance équivalente chez les patients âgés ou les patients plus jeunes. Des schémas posologiques normaux sont recommandés chez les sujets âgés, mais une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution.

Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré dinsuffisance rénale.

Lamlodipine nest pas dialysable.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les recommandations de posologie nont pas été établies chez les patients atteints dinsuffisance hépatique légère à modérée donc la dose doit être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose efficace la plus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour déterminer la dose optimale de départ et la dose d'entretien des patients atteints d'insuffisance hépatique, les patients doivent être individuellement traités à l'aide de l'association libre damlodipine et de périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques de lamlodipine nont pas été étudiées en cas dinsuffisance hépatique sévère. Lamlodipine doit être débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez les patients atteints dinsuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

Coveram ne doit pas être utilisé chez lenfant et ladolescent car lefficacité et la tolérance du périndopril et de lamlodipine, en association, nont pas été établies.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

LIEES AU PERINDOPRIL

·hypersensibilité à la substance active ou à tout autre IEC

·antécédent d'angio-dème lié à la prise d'un IEC,

·angio-dème héréditaire ou idiopathique,

·2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),

·lassociation de Coveram à des médicaments contenant de laliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

LIEES A LAMLODIPINE

·hypotension sévère,

·hypersensibilité à la substance active ou aux dérivés de la dihydropyridine,

·état de choc, incluant choc cardiogénique,

·obstruction au niveau du système déjection du ventricule gauche (ex : degré élevé de sténose aortique),

·insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.

LIEES A COVERAM

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également sappliquer à lassociation fixe Coveram.

·hypersensibilité à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également sappliquer à lassociation fixe Coveram.

LIEES AU PERINDOPRIL

Mises en garde spéciales

Hypersensibilité/Angio-oedème :

Un angio-dème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le périndopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement

Dans de tels cas, Coveram doit être arrêté immédiatement, et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuivie, jusquà disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement au niveau de la face et des lèvres, l'dème régresse en général sans traitement ; les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-dème associé à un dème laryngé peut être fatal. Lorsquil y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement durgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure ladministration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusquà disparition complète et prolongée des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-dème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-dème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

Un angio-dème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de lenzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce nétait pas précédé d angio-dème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours dun acte chirurgical. Les symptômes ont disparu à larrêt de lIEC. Langio-dème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir rubrique 4.8).

Lutilisation concomitante dinhibiteurs de mTOR (par exemple: sirolimus, évérolimus, temsirolimus) :

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent avoir un risque plus élevé dangio-oedème (par exemple dème des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) :

Des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors dune aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation :

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de ladministration dun inhibiteur de lenzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin dhyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie :

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et danémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de lenzyme de conversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée.

Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de lallopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier sil existe une altération pré-existante de la fonction rénale.

Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas dutilisation du périndopril chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être prévenus de signaler tout signe dinfection (exemple mal de gorge, fièvre).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que lassociation dinhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), dantagonistes des récepteurs de langiotensine-II (ARA II) ou daliskiren augmente le risque dhypotension, dhyperkaliémie et daltération de la fonction rénale (incluant le risque dinsuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par lassociation dIEC, dARA II ou daliskiren nest pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance dun spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de lionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints dune néphropathie diabétique.

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions demploi

Hypotension :

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. Lhypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque dhypotension symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement par Coveram. Les mêmes précautions sont nécessaires aux patients présentant une ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue dune hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire nest pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la normalisation de la pression artérielle remontée suite à laugmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique /cardiomyopathie hypertrophique :

Comme les autres inhibiteurs de lenzyme de conversion, le périndopril doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction au niveau du système déjection du ventricule gauche telles que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voir rubrique 4.2).

Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de lurée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à larrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose de lartère rénale bilatérale ou une sténose de lartère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Un risqué majoré dhypotension sévère et dinsuffisance rénale peut survenir en cas dhypertension rénovasculaire.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux durée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en cas dassociation du périndopril à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique :

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome nest pas élucidé.

Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et une surveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique 4.8).

Particularités ethniques :

Un taux plus important dangio-oedème a été observé chez les patients noirs sous IEC.

Comme les autres IEC, lefficacité du périndopril peut être moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, compte-tenu de la plus grande prévalence de taux faibles de rénine dans ce type de population.

Toux :

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Dune façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie /anesthésie :

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, Coveram peut bloquer la production de langiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant lintervention. Si une hypotension se produit et quelle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie :

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril.

Les facteurs de risque dhyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, lâge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise dautres traitements augmentant la kaliémie (par ex : héparine). Lutilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. Lhyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si lutilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Patients diabétiques :

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par lIEC (voir rubrique 4.5).

LIEES A LAMLODIPINE

Précautions demploi

La sécurité demploi et lefficacité de lamlodipine au cours dune crise hypertensive nont pas été établies.

Insuffisance cardiaque :

Les patients atteints dinsuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution.

Dans une étude à long-terme contrôlée versus placebo chez des patients atteints dinsuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV) lincidence rapportée des dèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par lamlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1).

Les inhibiteurs calciques, dont lamlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints dinsuffisance cardiaque congestive, parce quils peuvent augmenter le risque dévènements cardiovasculaires et de mortalité.

Insuffisance hépatique :

La demi-vie de lamlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints dinsuffisance hépatique; les recommandations posologiques nont pas été établies. Par conséquent lamlodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et avec précaution, aussi bien durant linitiation du traitement que lors de laugmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Sujets âgés :

Chez le sujet âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale :

Lamlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques de lamlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable.

LIEES A COVERAM

Les mises en gardes spéciales listées ci-dessus pour chacune des deux substances, doivent également sappliquer à lassociation fixe Coveram.

Précautions demploi

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glocose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions :

Lutilisation concomitante de Coveram avec du lithium, des médicaments épargneurs de potassium ou des suppléments en potassium, ou avec le dantrolène nest pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

LIEES AU PERINDOPRIL

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par lutilisation concomitante dinhibiteurs de lenzyme de conversion , dantagonistes des récepteurs de langiotensine II ou daliskiren est associé à une fréquence plus élevée dévénements indésirables tels que lhypotension, lhyperkaliémie et laltération de la fonction rénale (incluant linsuffisance rénale aiguë) en comparaison à lutilisation dun seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie :

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter lapparition dhyperkaliémie comme : laliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime et sous forme dassociation à dose fixe avec du sulfaméthoxazole (cotrimoxazole). Lassociation de ces médicaments augmente le risque dhyperkaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

·Aliskiren :

Le risque dhyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

·Aliskiren :

Le risque dhyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

·Traitement associant un IEC avec un ARA II :

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints dathérosclérose diagnostiquée, dinsuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée dhypotension, de syncope, dhyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant linsuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association dun IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.

·Estramustine :

Risque daugmentation des effets indésirables tel quun dème angioneurotique (angio-dème).

·Diurétiques épargneurs de potassium, (par exemple : triamtérène, amiloride), sels de potassium :

Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte dinsuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).

Lassociation de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus nest pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour lutilisation de la spironolactone dans linsuffisance cardiaque, voir ci-dessous.

·Lithium :

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de lutilisation concomitante dIEC. Lassociation de périndopril avec le lithium nest pas recommandée. Si lassociation savère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions demploi

·Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) :

Des études épidémiologiques ont suggéré que ladministration concomitante dIEC et dantidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut augmenter leffet hypoglycémiant avec un risque dhypoglycémie. Ce phénomène semble survenir durant les premières semaines de traitement par cette association chez les patients atteints dinsuffisance rénale.

·Diurétiques non-épargneurs de potassium :

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression sanguine après linstauration du traitement par un IEC. Leffet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant dinstaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant dinstaurer un IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou lIEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de linsuffisance cardiaque congestive, lIEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

·Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone) :

Avec léplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses dIEC :

Dans le traitement de linsuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction déjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de lanse, il existe un risque dhyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant instauration de lassociation, vérifier labsence dhyperkaliémie et dinsuffisance rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les mois suivants.

·Racécadotril :

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer des angio-oedèmes. Ce risque peut être accru lors de lutilisation concomitante avec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguë).

·Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) :

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTOR peuvent avoir un risque plus élevé dangio-oedème (voir rubrique 4.4).

·Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant laspirine ³ 3 g/jour :

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que lacide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de leffet antihypertenseur peut se produire.

La prise concomitante dIEC et dAINS peut conduire à un risque accru daggravation de la fonction rénale, incluant un risque dinsuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. Lassociation doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

Associations à prendre en compte

·Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) :

Augmentation du risque dangio-dème imputable à la diminution de lactivité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un IEC.

·Sympathomimétiques :

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

·Sels dor :

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections dor (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

LIEES A LAMLODIPINE

Associations déconseillées

·Dantrolène (perfusion) :

Chez lanimal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association à une hyperkaliémie après ladministration de vérapamil et de dantrolène IV.

Compte tenu du risque dhyperkaliémie, il est recommandé déviter ladministration concomitante dinhibiteurs calciques comme lamlodipine, chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de lhyperthermie maligne.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

·Inducteurs du CYP3A4 :

Aucune donnée nest disponible sur leffet des inducteurs du CYP3A4 sur lamlodipine. Lutilisation concomitante dinducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [hypericum perforatum]) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique damlodipine. Lamlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs de lisoenzyme CYP3A4.

·Inhibiteurs du CYP3A4 :

Lutilisation concomitante damlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que lérythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltaziem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique damlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.

Il existe un risque accru dhypotension chez les patients recevant de la clarithromycine avec de lamlodipine. Une surveillance étroite de ces patients est recommandée lorsque lamlodipine est administrée conjointement avec de la clarithromycine.

Associations à prendre en compte

Les effets hypotenseurs de lamlodipine sajoutent à ceux dautres médicaments présentant des propriétés antihypertensives.

·Tacrolimus :

Il existe un risque daugmentation du taux sanguin de tacrolimus lorsquil est administré avec de lamlodipine. Afin déviter la toxicité du tacrolimus, ladministration damlodipine chez un patient recevant du tacrolimus nécessite une surveillance du taux sanguin de tacrolimus ainsi quun ajustement de la dose de tacrolimus si nécessaire.

·Ciclosporine :

Aucune étude dinteraction na été menée avec la ciclosporine et lamlodipine chez des volontaires sains ou dautres populations, à lexception des patients ayant bénéficié dune transplantation rénale ; il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimale de la ciclosporine (de 0% à 40% en moyenne). Le taux de ciclosporine doit être surveillé chez les sujets ayant bénéficié dune transplantation rénale et traités par amlodipine et une réduction de la posologie de la ciclosporine doit être envisagée si besoin.

·Simvastatine :

Ladministration concomitante de doses répétées de 10 mg damlodipine avec 80 mg de simvastatine entraîne une augmentation de 77% de lexposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients traités par amlodipine.

Autres associations

Dans les études dinteractions cliniques, lamlodipine na pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de latorvastatine, la digoxine ou la warfarine.

Ladministration damlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse nest pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

LIEES AU COVERAM

Associations faisant l'objet de précautions demploi

·Baclofène :

Augmentation de leffet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la tension artérielle et adapter la posologie de lantihypertenseur.

Associations à prendre en compte

·Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs :

Lutilisation concomitante dantihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de lamlodipine. Lutilisation concomitante de nitroglycérine et dautres dérivés nitrés ou dautres vasodilatateurs, peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par conséquent être considérée avec prudence.

·Corticostéroïdes, tétracosactide :

Diminution de leffet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).

·Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine) :

Majoration de leffet antihypertenseur et augmentation du risque dhypotension orthostatique.

·Amifostine :

Risque de potentialisation de leffet antihypertenseur de lamlodipine.

·Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques :

Majoration de leffet antihypertenseur et augmentation du risque dhypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans lassociation, sur la grossesse et lallaitement, lutilisation de Coveram est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse. Coveram est contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Coveram est déconseillé pendant lallaitement, cest pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre lallaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte limportance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

LIEES AU PERINDOPRIL

Lutilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). Lutilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

Lexposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas dexposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé deffectuer une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

LIEES A LAMLODIPINE

Chez la femme, la sécurité demploi de lamlodipine au cours de la grossesse na pas été établie.

Dans les études chez lanimal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3).

Lutilisation au cours de la grossesse nest recommandée que si aucune alternative plus sûre nest disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le ftus.

Allaitement

LIE AU PERINDOPRIL

En raison de labsence dinformation disponible sur lutilisation de périndopril au cours de lallaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable dutiliser dautres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant lallaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

LIE A LAMLODIPINE

Il na pas été établi si lamlodipine est excrétée dans le lait maternel.

La décision de poursuivre ou dinterrompre lallaitement ou de poursuivre ou dinterrompre le traitement par lamlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de lallaitement pour lenfant et du bénéfice du traitement par lamlodipine pour la mère.

Fertilité

LIE AU PERINDOPRIL

Il ny a pas deffet sur les fonctions de reproduction ou sur la fertilité.

LIE A LAMLODIPINE

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques.

Les données cliniques sont insuffisantes concernant leffet potentiel de lamlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets de Coveram sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.

Lamlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par lamlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue, une lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.

Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le périndopril et lamlodipine pris séparément sont : dème, somnolence, sensation vertigineuse, céphalée (en particulier en début de traitement), dysgueusie, paresthésie, défauts visuels (y compris diplopie), acouphène, vertige, palpitations, bouffée congestive, hypotension (et effets liés à lhypotension), dyspnée, toux, douleurs abdominales, nausée, vomissement, dyspepsie, modification du transit intestinal, diarrhée, constipation, prurit, rash, exanthème, gonflement de larticulation (gonflement des chevilles), contractures musculaires, fatigue et asthénie.

b. Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés lors des essais cliniques et/ou de lutilisation post-AMM du périndopril ou de lamlodipine pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA par système-organe et en fonction de leur fréquence :

Très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³1/100, <1/10) ; peu fréquent (³1/1000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), indéterminé (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

MedDRA

Système-organe

Effets indésirables

Fréquence

Amlodipine

Périndopril

Infections et infestations

Rhinite

Peu fréquent

Très rare

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Très rare

Peu fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie

Peu fréquent*

Leucopénie/neutropénie (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Agranulocytose ou pancytopénie (voir rubrique 4.4)

Très rare

Thrombopénie (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Anémie hémolytique par déficit enzymatique chez les patients avec un déficit congénital en G-6PDH (voir rubrique 4.4)

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Peu fréquent*

Hyperkaliémie, réversible à larrêt du traitement (voir rubrique 4.4)

Peu fréquent*

Hyponatrémie

Peu fréquent*

Hyperglycémie

Très rare

Affections psychiatriques

Insomnie

Peu fréquent

Humeur modifiée (y compris anxiété)

Peu fréquent

Peu fréquent

Dépression

Peu fréquent

Troubles du sommeil

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Somnolence (en particulier au début du traitement)

Fréquent

Peu fréquent*

Sensation vertigineuse (en particulier au début du traitement)

Fréquent

Fréquent

Céphalées (en particulier au début du traitement)

Fréquent

Fréquent

Dysgueusie

Peu fréquent

Fréquent

Tremblement

Peu fréquent

Hypoesthésie

Peu fréquent

Paresthésie

Peu fréquent

Fréquent

Syncope

Peu fréquent

Peu fréquent*

Etat confusionnel

Rare

Très rare

Hypertonie

Très rare

Neuropathie périphérique

Très rare

Accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

Très rare

Trouble extrapyramidal (syndrome extrapyramidal)

Indéterminé

Affections oculaires

Défauts visuels

Fréquent

Fréquent

Diplopie

Fréquent

Affections de loreille et du labyrinthe

Acouphène

Peu fréquent

Fréquent

Vertige

Fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Fréquent

Peu fréquent*

Tachycardie

Peu fréquent*

Angine de poitrine (voir rubrique 4.4)

Très rare

Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Peu fréquent

Très rare

Affections vasculaires

Bouffée congestive

Fréquent

Hypotension (et effets liés à lhypotension)

Peu fréquent

Fréquent

Vascularite

Très rare

Peu fréquent*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Fréquent

Fréquent

Toux

Peu fréquent

Fréquent

Bronchospasme

Peu fréquent

Pneumonie éosinophilique

Très rare

Affections gastro-intestinales

Hyperplasie gingivale

Très rare

Douleurs abdominales

Fréquent

Fréquent

Nausées

Fréquent

Fréquent

Vomissements

Peu fréquent

Fréquent

Dyspepsie

Fréquent

Fréquent

Modification du transit intestinal

Fréquent

Bouche sèche

Peu fréquent

Peu fréquent

Diarrhée

Fréquent

Fréquent

Constipation

Fréquent

Fréquent

Pancréatite

Très rare

Très rare

Gastrite

Très rare

Affections hépato-biliaires

Hépatite, ictère

Très rare

Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4)

Très rare

Enzymes hépatiques augmentées (évoquant généralement une cholestase)

Très rare

Affectionsde la peau et des tissus sous-cutanés

Oedème de Quincke

Angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Peu fréquent

Erythème polymorphe

Très rare

Très rare

Alopécie

Peu fréquent

Purpura

Peu fréquent

Décoloration de la peau

Peu fréquent

Peu fréquent

Hyperhidrose

Peu fréquent

Peu fréquent

Prurit

Peu fréquent

Fréquent

Rash, exanthème

Peu fréquent

Fréquent

Urticaire (voir rubrique 4.4)

Peu fréquent

Peu fréquent

Réactions de photosensibilité

Très rare

Peu fréquent*

Pemphigoïde

Peu fréquent*

Aggravation du psoriasis

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

Dermatite exfoliatrice

Très rare

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Gonflement de larticulation (gonflement des chevilles)

Fréquent

Arthralgie

Peu fréquent

Peu fréquent*

Myalgie

Peu fréquent

Peu fréquent*

Contractures musculaires

Fréquent

Fréquent

Dorsalgie

Peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Trouble mictionnel, nycturie, pollakiurie

Peu fréquent

Insuffisance rénale

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë

Très rare

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysérection

Peu fréquent

Peu fréquent

Gynécomastie

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

dèmes

Très fréquent

dèmes périphériques

Peu fréquent*

Fatigue

Fréquent

Douleur thoracique

Peu fréquent

Peu fréquent*

Asthénie

Fréquent

Fréquent

Douleurs

Peu fréquent

Malaise

Peu fréquent

Peu fréquent*

Fièvre

Peu fréquent*

Investigations

Poids augmenté, Poids diminué

Peu fréquent

Urée sanguine augmentée

Peu fréquent*

Créatinine sanguine augmentée

Peu fréquent*

Bilirubine sanguine augmentée

Rare

Enzyme hépatique augmentée

Rare

Hémoglobine diminuée et hématocrite diminuée

Très rare

Blessure, empoisonnement et complications d'une intervention

Chute

Peu fréquent*

* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de Coveram chez l'homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée.

Symptômes : Les données disponibles suggèrent quun surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées pouvant conduire jusquà un choc entraînant le décès, ont été rapportées.

Traitement : Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage en amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévation des membres inférieurs et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition quil ny ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, lutilisation de charbon jusquà deux heures après ladministration damlodipine 10mg a montré une réduction du taux dabsorption de lamlodipine.

Dans la mesure où lamlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse napportera probablement aucun bénéfice.

Les données de surdosage en périndopril chez lhomme sont limitées. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de lanxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse dune solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse dangiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors dune bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

PERINDOPRIL

Mécanisme daction

Le périndopril est un inhibiteur de lenzyme qui transforme langiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de lAngiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de langiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.

Linhibition de lECA induit une diminution de langiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de lactivité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion daldostérone. Comme lECA inactive la bradykinine, linhibition de lECA conduit aussi à une augmentation de lactivité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à laction hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par lintermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas dinhibition de lECA in vitro.

Efficacité et sécurité clinique

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de lhypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

Lactivité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de lordre de 87 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

Larrêt du traitement ne saccompagne pas dun effet rebond sur la pression artérielle.

Le périndopril réduit lhypertrophie ventriculaire gauche.

Chez lhomme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore lélasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Maladie coronarienne stable

Létude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de létude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique dinsuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent dinfarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal defficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, linfarctus du myocarde non fatal et/ou larrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] - p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent dinfarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Lutilisation de lassociation dun inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de langiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Létude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints dun diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. Létude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études nont pas mis en évidence deffet bénéfique significatif sur lévolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors quil a été observé une augmentation du risque dhyperkaliémie, dinsuffisance rénale aiguë et/ou dhypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Létude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but dévaluer le bénéfice de lajout daliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints dun diabète de type 2 et dune insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison dune augmentation du risque dévénements indésirables. Les décès dorigine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que lhyperkaliémie, lhypotension et linsuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

AMLODIPINE

Mécanisme daction

Lamlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe lentrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de laction antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme précis par lequel lamlodipine agit sur langor na pas été complètement élucidé, néanmoins lamlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes daction suivants :

Lamlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale contre laquelle le cur travaille. Ceci saccompagne dune baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable.

Le mécanisme daction de lamlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente lapport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types dangor).

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique damlodipine permet dobtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. Laction progressive de lamlodipine permet déviter les accès dhypotension.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique damlodipine augmente la durée de lexercice total, le délai dapparition de langor et le délai dapparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de glycéryl.

Lamlodipine nentraîne pas deffets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à lutilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Coronaropathies :

Lefficacité de lamlodipine pour la prévention des évènements cliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours dune étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo chez 1997 patients - Comparaison de lamlodipine et de lénalapril dans la limitation des épisodes de thromboses (étude CAMELOT).

Parmi ces patients, 663 ont été traités par de lamlodipine 5-10 mg, 673 ont été traités par de lénalapril 10-20 mg et 655 ont reçu le placebo en complément dun traitement standard par les statines, les β-bloquants, les diurétiques et laspirine, pendant 2 ans. Les principaux résultats defficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par amlodipine a été associé à un nombre moins important dhospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez des patients atteints de coronaropathies.

Tableau 1. Incidence des critères dévaluation cliniques significatifs de létude CAMELOT

Taux dévènements cardio-vasculaires, nombre (%)

Amlodipine vs. placebo

Critères dévaluation

Amlodipine

Placebo

Enalapril

Risque relatif (95%)

Valeurs de p

Critère principal

Evènements indésirables cardio-vasculaires

110 (16.6)

151 (23.1)

136 (20.2)

0.69 (0.54-0.88)

.003

Composants individuels

Revascularisation coronaire

78 (11.8)

103 (15.7)

95 (14.1)

0.73 (0.54-0.98)

.03

Hospitalisation pour angor

51 (7.7)

84 (12.8)

86 (12.8)

0.58 (0.41-0.82)

.002

IDM non fatal

14 (2.1)

19 (2.9)

11 (1.6)

0.73 (0.37-1.46)

.37

AVC ou AIT

6 (0.9)

12 (1.8)

8 (1.2)

0.50 (0.19-1.32)

.15

Mortalité cardio-vasculaire

5 (0.8)

2 (0.3)

5 (0.7)

2.46 (0.48-12.7)

.27

Hospitalisation pour ICC

3 (0.5)

5 (0.8)

4 (0.6)

0.59 (0.14-2.47)

.46

Réanimation après arrêt cardiaque

0

4 (0.6)

1 (0.1)

NA

.04

Apparition dune maladie vasculaire périphérique

5 (0.8)

2 (0.3)

8 (1.2)

2.6 (0.50-13.4)

.24

Abréviations : ICC, Insuffisance cardiaque congestive ; IC, Intervalle de confiance ; IDM, Infarctus du myocarde ; AIT, Accident ischémique transitoire ; AVC, Accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque :

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves deffort menées chez des patients atteints dinsuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que lamlodipine nentraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à leffort, de la fraction déjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints dinsuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de lECA a montré que lamlodipine nentraînait pas daugmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec linsuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur lamlodipine chez des patients atteints dinsuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables dinhibiteurs de lECA, de digitaliques et de diurétiques, lamlodipine na eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale. Dans cette même population, lamlodipine a été associée à une augmentation des notifications ddème pulmonaire.

Etude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT) :

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances : lamlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de lenzyme de conversion) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients atteints dhypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant un antécédent dinfarctus du myocarde ou daccident vasculaire cérébral > 6 mois ou dune autre maladie cardiovasculaire liée à lathérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).

Le critère principal était une composante de décès dorigine coronaire ou dinfarctus du myocarde non fatal.

Létude na pas montré de différence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (95% IC (0,90-1,07) p=0.65). Parmi les critères secondaires, lincidence dinsuffisance cardiaque (composant dun critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (95% IC [1,25-1,52] p<0.001)). Toutefois, il na pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, RR 0,96 (95% IC [0,89-1,02] p=0,20).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Le taux et le degré dabsorption du périndopril et de lamlodipine contenus dans Coveram ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.

PERINDOPRIL

Absorption

Après administration orale, labsorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise daliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.

Distribution

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à lenzyme de conversion de langiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Élimination

Le périndoprilate est éliminé dans lurine et la demi-vie terminale de la fraction libre est denviron 17 heures, permettant dobtenir un état déquilibre en 4 jours.

Sujets âgés, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale

Lélimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

Insuffisance hépatique

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée nest pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique nest nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

AMLODIPINE

Absorption, distribution et liaisons aux protéines plasmatiques

Après administration orale aux doses thérapeutiques, lamlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ont montré que lamlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de lamlodipine nest pas affectée par la prise daliment.

Biotransformation/Élimination

La demi-vie délimination terminale est denviron 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. Lamlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Sujet âgé

Le temps dobtention de la concentration plasmatique maximale de lamlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de lamlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de laire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie délimination. Les augmentations de lASC et de la demi-vie délimination chez les patients atteints dinsuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche dâge des patients étudiés.

Insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant ladministration de lamlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints dinsuffisance hépatique ont une clairance de lamlodipine diminuée résultant dune demi-vie plus longue et dune augmentation de lASC denviron 40-60%.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), lorgane cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène na été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) nont montré aucun signe dembryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du ftus, conduisant à une mort ftale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fécondité na pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité na été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

Amlodipine

Reprotoxicité :

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez lhomme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité :

Il na été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par lamlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant laccouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez lhomme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate damlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez les hommes basée en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatique de lhormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi quune diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Pouvoir cancérigène et mutagène :

Des rats et les souris traités par de lamlodipine dans lalimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0.5 ; 1.25 et 2.5 mg/kg/jour nont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à, et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pour le rat.

Les études de mutagénicité nont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base dun patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), Silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470B).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à labri de lhumidité.

A conserver dans lemballage extérieur dorigine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 ou 50 comprimés en pilulier en polypropylène équipé dun réducteur de débit en polyéthylène de basse densité et un bouchon opaque blanc en polyéthylène de basse densité contenant un gel dessiccant.

Boîte de 1 pilulier de 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 ou 50 comprimés.

Boîte de 2 piluliers de 28, 30 ou 50 comprimés.

Boîte de 3 piluliers de 30 comprimés.

Boîte de 4 piluliers de 30 comprimés.

Boîte de 10 piluliers de 50 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LES LABORATOIRES SERVIER

50 RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·CIP 385 807-7 ou 34009 385 807 7 8 : 5 comprimés en pilulier (Polypropylène)

·CIP 385 808-3 ou 34009 385 808 3 9 : 7 comprimés en pilulier (Polypropylène)

·CIP 385 810-8 ou 34009 385 810 8 9 : 10 comprimés en pilulier (Polypropylène)

·CIP 385 811-4 ou 34009 385 811 4 0 : 14 comprimés en pilulier (Polypropylène)

·CIP 385 812-0 ou 34009 385 812 0 1 : 20 comprimés en pilulier (Polypropylène)

·CIP 385 813-7 ou 34009 385 813 7 9 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène)

·CIP 385 814-3 ou 34009 385 814 3 0 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène)

·CIP 385 816-6 ou 34009 385 816 6 9 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène)

·CIP 385 817-2 ou 34009 385 817 2 0 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîte de 2

·CIP 385 818-9 ou 34009 385 818 9 8 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîte de 2

·CIP 385 819-5 ou 34009 385 819 5 9 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîte de 3

·CIP 572 848-5 ou 34009 572 848 5 5 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîte de 2

·CIP 572 849-1 ou 34009 572 849 1 6 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîte de 4

·CIP 572 851-6 ou 34009 572 851 6 6 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 10/08/2017

Dénomination du médicament

COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé

Périndopril arginine/Amlodipine.

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que Coveram 5 mg/10 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimé ?

3. Comment prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Coveram 5 mg/10 mg, comprimé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques - code ATC : C09BB04.

Coveram 5 mg/10 mg, comprimé est indiqué dans le traitement de lhypertension artérielle et/ou dans le traitement de la maladie coronaire stable (une maladie où lalimentation du cur en sang est réduite ou bloquée).

Les patients qui prennent déjà séparément des comprimés de périndopril et damlodipine peuvent à la place recevoir un comprimé de Coveram 5 mg/10 mg, comprimé qui contient les deux principes actifs.

Coveram 5 mg/10 mg, comprimé est une association de deux principes actifs, périndopril et amlodipine.

Périndopril est un inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC). Amlodipine est un antagoniste calcique (qui appartient à la classe des dihydropyridines). Ceux-ci agissent en dilatant et en décontractant les vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le travail du cur pour expulser le sang dans les vaisseaux.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais Coveram 5 mg/10 mg, comprimé :

·si vous êtes allergique au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion ou à lamlodipine ou aux autres inhibiteurs calciques, ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous êtes enceinte depuis plus de 3 mois (Il est également préférable déviter de prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimé, en début de grossesse, voir rubriques Grossesse et Allaitement),

·si vous avez déjà eu des symptômes tels que des sifflements respiratoires, un gonflement de la face ou de la langue, des démangeaisons intenses ou des éruptions cutanées sévères lors dun traitement antérieur par IEC ou si un membre de votre famille a déjà eu ces symptômes quelles quen soient les circonstances (état appelé angio-dème),

·si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité par un médicament contenant de laliskiren pour diminuer votre pression artérielle,

·si vous avez un rétrécissement de la valve aortique (sténose aortique) ou un choc cardiogénique (une affection dans laquelle votre cur est incapable de fournir assez de sang à lorganisme),

·si vous avez une pression artérielle très basse (hypotension),

·si vous souffrez dune insuffisance cardiaque après une crise cardiaque.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacienou votre infirmier/ère avant de prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimési vous êtes dans les cas suivants :

·cardiomyopathie hypertrophique (maladie du muscle cardiaque) ou sténose de lartère rénale (rétrécissement de lartère menant le sang au rein),

·insuffisance cardiaque,

·augmentation sévère de la pression artérielle (crise hypertensive),

·tout autre problème cardiaque,

·problèmes hépatiques,

·problèmes rénaux ou si vous êtes dialysé,

·maladie du collagène vasculaire (maladie du tissu conjonctif) comme un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie,

·diabète,

·si vous suivez un régime pauvre en sel ou si vous utilisez un substitut de sel contenant du potassium (un bon équilibre du potassium dans le sang est indispensable),

·si vous êtes une personne âgée et que votre dose a besoin dêtre augmentée,

·si vous prenez lun des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

oun «antagoniste des récepteurs de langiotensine II » (ARA-II) (aussi connu sous le nom de sartans par exemple valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète,

oaliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Coveram 5 mg/10 mg, comprimé ».

·prenez lun des médicaments suivants, le risque dangio-oedème est augmenté :

oracécadotril (utilisé pour traiter la diarrhée),

osirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR (utilisé pour éviter le rejet dorganes transplantés),

·êtes un patient noir : ce médicament peut augmenter le risque dangio-dème et peut être moins efficace sur la diminution de votre pression artérielle par rapport aux patients non noirs,

Angio-dème

Des angio-dèmes (réactions allergiques sévères avec un gonflement de la face, des lèvres, de la langue ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à avaler ou respirer) ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de lenzyme de conversion, dont Coveram. Ceci peut se produire à nimporte quel moment du traitement. Si vous présentez de tels symptômes, arrêtez tout de suite de prendre Coveram et contactez immédiatement votre médecin. (voir rubrique « Quels sont les effets indésirables »).

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.

·Coveram 5 mg/10 mg, comprimé est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas dutilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique Grossesse).

Informez également votre médecin ou le personnel médical que vous prenez Coveram 5 mg/10 mg, comprimé si vous :

·devez subir une anesthésie générale et/ou une intervention chirurgicale importante,

·avez souffert récemment de diarrhées ou de vomissements,

·devez subir une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) (qui consiste à enlever du cholestérol de votre sang avec une machine),

·devez recevoir un traitement de désensibilisation pour réduire les effets dune allergie aux piqûres dabeilles ou de guêpes.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en Lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Enfants et adolescents

Coveram 5 mg/10 mg, comprimé nest pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Autres médicaments et Coveram 5 mg/10 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Vous devez éviter de prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimé avec :

·du lithium (utilisé pour traiter les troubles maniaques ou la dépression),

·lestramustine (utilisé dans le traitement de certains types de cancer),

·des médicaments épargneurs de potassium (triamtérène, amiloride), des suppléments potassiques ou des substituts de sel contenant du potassium.

·des médicaments épargneurs de potassium utilisés dans le traitement de linsuffisance cardiaque: éplérénone et spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour.

Le traitement par Coveram 5 mg/10 mg, comprimé peut être affecté par dautres médicaments. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre dautres précautions. Si vous prenez lun des médicaments suivants, parlez-en à votre médecin du fait de précautions demploi particulières :

·autres médicaments pour traiter lhypertension, incluant un antagoniste des récepteurs de langiotensine II (ARA-II) ou de laliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais Coveram 5 mg/10 mg, comprimé » et «Avertissements et précautions »), ou les diurétiques (médicaments qui augmentent la quantité durine produite par les reins),

·médicaments, qui sont le plus souvent utilisés pour traiter la diarrhée (racécadotril) ou pour éviter les rejets dorganes transplantés (sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR). Voir la rubrique Avertissements et précautions,

·anti-inflammatoires non-stéroïdiens (ex. : ibuprofène) pour soulager la douleur ou dose élevée daspirine,

·médicaments pour traiter le diabète (tels que linsuline),

·médicaments pour traiter des troubles mentaux tels que dépression, anxiété, schizophrénie (ex. : antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques),

·immunosuppresseurs (médicaments diminuant le mécanisme de défense de lorganisme) utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes ou suite à une transplantation chirurgicale (ex. : ciclosporine et tacrolimus),

·triméthoprime et cotrimoxazole (contre des infections bactériennes),

·allopurinol (pour le traitement de la goutte),

·procaïnamide (pour le traitement de battements cardiaques irréguliers),

·vasodilatateurs incluant les dérivés nitrés (produits permettant de dilater les vaisseaux sanguins),

·héparine (médicament utilisé pour fluidifier le sang),

·éphédrine, noradrénaline ou adrénaline (traitements de lhypotension artérielle, de létat de choc ou de lasthme)

·baclofène ou dantrolène (perfusion) utilisés pour traiter la raideur musculaire survenant notamment lors de scléroses multiples ; le dantrolène est aussi utilisé pour traiter lhyperthermie maligne pendant une anesthésie (symptômes incluant une forte fièvre et une raideur musculaire),

·certains antibiotiques tels que la rifampicine, lérythromycine, la clarithromycine (contre des infections bactériennes),

·simvastatine (médicament utilisé pour diminuer le cholestérol),

·antiépileptiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la fosphénytoïne, la primidone,

·itraconazole, kétoconazole (médicaments utilisés pour traiter une infection due à un champignon microscopique),

·alpha-bloquants utilisés pour le traitement de la prostate hypertrophiée tels que prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine,

·amifostine (utilisée pour prévenir ou réduire les effets secondaires causés par dautres médicaments ou lors dune radiothérapie utilisée pour traiter le cancer),

·corticostéroïdes (utilisés pour traiter divers troubles dont lasthme sévère et la polyarthrite rhumatoïde),

·les sels dor, en particulier par voie intraveineuse (utilisés pour traiter les symptômes dune polyarthrite rhumatoïde),

·le ritonavir, lindinavir, le nelfinavir (appelés inhibiteurs de protéase utilisés pour traiter linfection par le VIH).

Coveram 5 mg/10 mg, comprimé avec des aliments et boissons

Il est conseillé de prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimé avant un repas.

Le jus de pamplemousse et le pamplemousse ne doivent pas être consommés par les personnes traitées par Coveram 5 mg/10 mg, comprimé. Cela est dû au fait que le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent entraîner une augmentation des concentrations sanguines de lingrédient actif, lamlodipine, ce qui peut entraîner une augmentation imprévisible de leffet hypotenseur de Coveram 5 mg/10 mg, comprimé.

Grossesse,allaitement et fertilité

Grossesse

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout autre médicament.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Votre médecin vous recommandera normalement darrêter de prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimé avant dêtre enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de Coveram 5 mg/10 mg, comprimé. Coveram 5 mg/10 mg, comprimé est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter.

Coveram 5 mg/10 mg, comprimé est déconseillé aux femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Coveram 5 mg/10 mg, comprimé peut affecter votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Si avec le traitement, vous ne vous sentez pas bien, si vous avez la tête qui tourne, si vous vous sentez faible ou fatigué, ou si vous présentez des maux de tête, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines et contactez votre médecin immédiatement.

Coveram 5 mg/10 mg, comprimé contient du lactose monohydraté

Si votre médecin vous a informé que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Avalez votre comprimé avec un verre deau, de préférence au même moment de la journée, le matin, avant le repas. Votre médecin décidera de la posologie adaptée pour vous. La dose habituelle est de 1 comprimé par jour.

Coveram 5 mg/10 mg, comprimé sera généralement prescrit chez les patients prenant déjà séparément des comprimés de périndopril et damlodipine.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Coveram 5 mg/10 mg, comprimé nest pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Si vous avez pris plus de Coveram 5 mg/10 mg, comprimé que vous nauriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés, contactez immédiatement le service durgence de lhôpital le plus proche ou votre médecin.

Lévènement le plus probable, en cas de surdosage, est lhypotension associée à des vertiges ou à des étourdissements. Si cela se produit, elle peut être combattue en allongeant le patient, jambes relevées.

Si vous oubliez de prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimé

Il est important de prendre votre médicament chaque jour car un traitement régulier est plus efficace. Cependant, si vous avez oublié de prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimé, reprenez simplement votre traitement le jour suivant comme dhabitude.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Coveram 5 mg/10 mg, comprimé

Le traitement avec Coveram 5 mg/10 mg, comprimé étant généralement un traitement de longue durée, vous devez demander conseil à votre médecin avant de linterrompre.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous remarquez lun des effets indésirables suivants, arrêtez immédiatement de prendre ce médicament et contactez tout de suite votre médecin :

·respiration sifflante soudaine, douleur thoracique, essoufflement ou difficulté respiratoire,

·gonflement des paupières, du visage ou des lèvres,

·gonflement de la langue et de la gorge, entraînant de grandes difficultés respiratoires,

·réactions cutanées sévères, notamment éruption cutanée intense, urticaire, rougeur de la peau sur lensemble du corps, démangeaisons sévères, apparition de vésicules, desquamation et gonflement de la peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson) ou autres réactions allergiques,

·vertiges ou étourdissements sévères,

·crise cardiaque, battements du cur inhabituellement rapides ou anormaux, douleurs thoraciques,

·inflammation du pancréas pouvant entraîner une douleur abdominale et dorsale sévère accompagnée dun très grand malaise.

Les effets indésirables fréquents suivants ont été rapportés. Si lun de ces effets devient gênant ou sil dure plus dune semaine, vous devez contacter votre médecin.

·Effets indésirables très fréquents (peut survenir chez plus de 1 utilisateur sur 10) : dème (rétention deau),

·Effets indésirables fréquents (peut affecter jusquà 1 patient sur 10) : maux de tête, étourdissements, somnolence (en particulier au début du traitement), vertiges, sensation dengourdissement ou de fourmillement dans les membres, troubles de la vision (y compris vision double), acouphènes (sensation de bruit dans les oreilles), palpitations (conscience de vos battements cardiaques), flush, étourdissement dû à une baisse de pression artérielle, toux, essoufflement, nausées, vomissements, douleurs abdominales, troubles du goût, dyspepsie ou digestion difficile, perturbation du transit abdominal, diarrhées, constipation, réactions allergiques (telles que éruptions cutanées, démangeaisons), crampes musculaires, fatigue, faiblesse, gonflement des chevilles (dème périphérique).

Dautres effets indésirables figurant sur la liste suivante ont été rapportés. Si vous ressentez lun des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

·Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusquà 1 patient sur 100) : changements dhumeur, anxiété, dépression, insomnie, troubles du sommeil, tremblements, perte de conscience,perte de la sensation de douleur, battements cardiaques irréguliers, rhinite (nez bouché ou qui coule), perte des cheveux, tâches rouges sur la peau, changement de coloration de la peau, douleurs dorsales, arthralgie (douleurs articulaires), myalgie (douleur musculaire), douleurs thoraciques, difficultés pour uriner, augmentation du besoin duriner la nuit, augmentation du nombre de mictions, douleurs, sensation de malaise, bronchospasme (sensation de resserrement dans la poitrine, souffle bruyant et court), bouche sèche, angio-oedème (symptômes tels que sifflement respiratoire, gonflement de la face et de la langue), formation de cloques sur la peau, problèmes rénaux, impuissance, augmentation de la transpiration, excès déosinophiles (catégorie de globules blancs), gêne ou développement des seins chez lhomme, prise ou perte de poids, tachycardie, vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins), réaction de photosensibilité (augmentation de la sensibilité de la peau au soleil), fièvre, chute, modification des paramètres biologiques : augmentation du taux de potassium réversible à larrêt du traitement, diminution du taux de sodium, hypoglycémie (très faible taux de sucre dans le sang) chez les patients diabétiques, élévation du taux sanguin durée, élévation du taux sanguin de créatinine.

·Effets indésirables rares (peut affecter jusquà 1 patient sur 1000) : confusion, aggravation du psoriasis, modifications des paramètres biologiques : augmentation du taux des enzymes hépatiques, niveau élevé de bilirubine sérique.

·Effets indésirables très rares (peut affecter jusquà 1 patient sur 10 000) : troubles cardiovasculaires (angine de poitrine, attaque cardiaque et accident vasculaire cérébral), pneumonie éosinophile (une forme rare de pneumonie), gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, gonflement de la langue et de la gorge entraînant de grandes difficultés respiratoires, réactions cutanées sévères notamment éruption cutanée intense, urticaire, rougeur de la peau sur lensemble du corps, démangeaisons sévères, apparition de vésicules, desquamation et gonflement de peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson), érythème multiforme (éruption cutanée débutant souvent par des tâches rouges et des démangeaisons sur le visage, les bras ou les jambes), sensibilité à la lumière, modifications des constantes sanguines telles quune diminution du nombre de globules blancs et rouges, une diminution de lhémoglobine, une diminution du nombre de plaquettes sanguines, troubles sanguins, inflammation du pancréas qui peut provoquer une douleur abdominale et dorsale sévère accompagnée dun très grand malaise, insuffisance rénale aiguë, anomalies de la fonction hépatique, inflammation du foie (hépatite), jaunissement de la peau (ictère), élévation des enzymes hépatiques pouvant avoir un effet sur certaines analyses médicales, ballonnement abdominal (gastrite), troubles des nerfs entraînant une faiblesse, des fourmillements ou un engourdissement (augmentation de la tension des muscles), gonflement des gencives, augmentation du sucre dans le sang (hyperglycémie).

·Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles): tremblements, posture rigide, expression faciale figée, mouvements lents et trainants, marche déséquilibrée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le pilulier. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à labri de lhumidité.

A conserver dans lemballage extérieur dorigine.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé  Retour en haut de la page

·Les substances actives sont : périndopril arginine et amlodipine

Périndopril.. 3,395 mg

Sous forme de périndopril arginine... .5 mg

Amlodipine..... 10 mg

Sous forme de bésilate damlodipine........ 13,870 mg

Pour un comprimé

·Les autres composants sont :

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551).

Quest-ce que COVERAM 5 mg/10 mg, comprimé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Les comprimés de Coveram 5 mg/10 mg, comprimé sont blancs, en forme de carrés gravés avec 5/10 sur une face et sur lautre face.

Les comprimés sont disponibles en piluliers de 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 et 50 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

Les Laboratoires Servier

50 RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

France

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

Les Laboratoires Servier

50 rue CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

Fabricant  Retour en haut de la page

Les Laboratoires Servier Industrie

905 ROUTE DE SARAN

45520 GIDY

FRANCE

ou

Servier (Ireland) Industries Ltd

Gorey Road

Arklow - Co. Wicklow

IrLANDE

ou

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Ul. Annopol 6B

03-236 Warsaw

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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