COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

source: ANSM - Mis à jour le : 23/08/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Brimonidine ............. 1,3 mg

Sous forme de tartrate de brimonidine .... 2,0 mg

Timolol ..... 5,0 mg

Sous forme de maléate de timolol .......... 6,8 mg

Pour 1 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Excipient à effet notoire: chlorure de benzalkonium.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Collyre en solution.

Solution limpide, jaune-verdâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients présentant un glaucome chronique à angle ouvert ou une hypertension oculaire, associé à une réponse insuffisante aux bêta-bloquants topiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Afin de prévenir une contamination, éviter tout contact de l'embout avec une autre surface.

Posologie recommandée chez les adultes (y compris chez les patients âgés)

La dose recommandée est d'une goutte de Combigan dans l'il ou les yeux affectés deux fois par jour, les instillations devant être effectuées à 12 heures d'intervalle environ. En cas d'utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins 5 minutes.

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorption systémique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte.

Utilisation chez les insuffisants rénaux ou hépatiques

Combigan n'a pas été étudié chez les malades atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Combigan est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3; 4.4; 4.8 et 4.9).

La sécurité et l'efficacité de Combigan n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans), son utilisation est donc déconseillée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

·Hyperréactivité des bronches, y compris asthme bronchique ou antécédents d'asthme bronchique, ou broncho-pneumopathie chronique obstructive grave.

·Bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.

·Utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) (voir rubrique 4.8).

·Patients prenant un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO).

·Patients prenant des antidépresseurs qui affectent la transmission noradrénergique (antidépresseurs tricycliques et miansérine par exemple).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à 20 kg, doivent être traités avec précaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée de somnolence. La sécurité et l'efficacité de Combigan chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans) n'ont pas été établies (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Comme d'autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémique de Combigan est possible. Aucune augmentation de l'absorption systémique de chacune des substances actives n'a été observée.

Lors des essais cliniques, quelques patients ont présenté des réactions de type allergique oculaire avec Combigan (conjonctivite allergique et blépharite allergique). Une conjonctivite allergique a été observée chez 5,2% des patients. Sa survenue se situait en général entre le 3ème et le 9ème mois et entraînait un arrêt du traitement dans 3,1% des cas. Une blépharite allergique a été peu fréquemment (<1%) rapportée.

En cas de réaction allergique, le traitement avec Combigan doit être interrompu.

Etant donné que le timolol est un bêta-bloquant, des réactions indésirables cardio-vasculaires et pulmonaires similaires à celles rapportées avec des bêta-bloquants par voie générale sont susceptibles de se produire.

Une prudence particulière s'impose chez les patients qui présentent une maladie cardio-vasculaire grave ou instable et incontrôlée. Toute insuffisance cardiaque doit être contrôlée de façon adéquate avant le début du traitement. L'apparition de signes d'insuffisance cardiaque et la fréquence cardiaque chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiaque grave doivent être surveillées. Des réactions cardio-respiratoires ont été rapportées après l'administration de maléate de timolol, y compris des issues fatales dues à un bronchospasme chez des patients asthmatiques et de rares cas de décès liés à une insuffisance cardiaque.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère avec dialyse, le traitement avec timolol a été associé à une hypotension avérée.

Le timolol peut diminuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension quand il est utilisé en même temps que des anesthésiants. L'anesthésiste doit être informé d'une utilisation de Combigan par le patient.

Les bêta-bloquants risquent également de masquer les signes d'hyperthyroïdie et d'aggraver un angor de Prinzmetal, des troubles circulatoires périphériques et centraux graves ou une hypotension. Combigan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'acidose ou de phéochromocytome non traité.

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à l'hypoglycémie spontanée ou chez les patients diabétiques non contrôlés (notamment chez ceux atteints de diabète instable), car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie aiguë. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier une tachycardie, des palpitations ou des sueurs.

Combigan doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une dépression, une insuffisance cérébrale ou coronarienne, un syndrome de Raynaud, une hypotension orthostatique ou une thromboangéite oblitérante.

Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont des antécédents d'atopie ou de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent se montrer réfractaires à l'adrénaline aux doses habituellement utilisées pour le traitement des réactions anaphylactiques.

Comme avec les bêta-bloquants par voie générale, un sevrage progressif s'impose si une interruption du traitement est requise chez des patients atteints d'une coronaropathie pour éviter le développement de troubles du rythme, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Des décollements de la choroïde ont été décrits après administration de traitement suppresseur de la sécrétion de l'humeur aqueuse (timolol et acétazolamide).

Le conservateur contenu dans Combigan, le chlorure de benzalkonium, peut entraîner une irritation oculaire. Les porteurs de lentilles de contact doivent les retirer avant d'effectuer l'instillation et attendre 15 minutes au moins avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est susceptible de colorer les lentilles de contact souples. Ne pas utiliser en présence de lentilles souples.

Combigan n'a pas été étudié chez des patients atteints de glaucome à angle fermé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude d'interaction n'a été menée. Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait pas été conduite avec Combigan, la possibilité théorique d'observer un effet additif ou une potentialisation avec les dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en considération.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée peuvent en théorie se produire quand le timolol en collyre est administré en association avec des inhibiteurs calciques, la guanéthidine ou des bêta-bloquants par voie orale, des antiarythmiques, des glucosides digitaliques ou des parasympathomimétiques. Une hypotension a été rapportée dans de très rares cas (<1 sur 10 000) après l'instillation de brimonidine. La prudence est donc recommandée quand Combigan est administré en association avec des antihypertenseurs par voie générale.

Bien que le timolol ait un effet modéré sur la taille de la pupille, des mydriases ont été parfois rapportées lorsque le timolol était associé à des agents mydriatiques tels que l'adrénaline.

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent en outre masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

L'hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut être potentialisée par la prise de bêta-bloquants.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex. une baisse de la fréquence cardiaque) a été décrite au cours d'un traitement associant de la quinidine et du timolol; ce phénomène pouvant être la conséquence d'une inhibition du métabolisme du timolol par la quinidine via l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450.

L'utilisation concomitante d'un bêta-bloquant et d'anesthésiques peut atténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4): par conséquent l'anesthésiste doit être informé que le patient est traité par Combigan.

Une surveillance doit être exercée en cas d'utilisation de Combigan avec des produits de contraste iodés ou lors d'une administration intraveineuse de lidocaïne.

La cimetidine, l'hydralazine et l'alcool peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de timolol.

Aucune donnée n'est disponible sur les taux de catécholamines circulantes après administration de Combigan. La prudence est néanmoins recommandée chez les patients qui prennent des médicaments susceptibles de modifier le métabolisme et le captage des amines circulantes, par exemple la chlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.

La prudence est conseillée lors de la mise en uvre (ou du changement de la dose) d'un traitement concomitant par voie générale (indépendamment de la forme pharmaceutique) pouvant interagir avec les agonistes α-adrénergiques ou interférer sur leur activité, c.-à-d. des agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (par exemple isoprénaline ou la prazosine).

Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait pas été menée avec Combigan, il faut envisager la possibilité théorique d'un effet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, les prostaglandines, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et la pilocarpine.

L'administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase est contre indiquée (voir rubrique 4.3). Les patients qui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de 14 jours avant de débuter un traitement avec Combigan.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'y a pas de donnée pertinente concernant la sécurité d'utilisation de Combigan chez la femme enceinte.

Tartrate de brimonidine

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du tartrate de brimonidine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.

Timolol

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles utilisées lors des pratiques cliniques (voir rubrique 5.3). Cependant les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence de signe de malformation mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bêta-bloquants par voie générale.

De plus, des signes et symptômes évocateurs d'un blocage bêta-adrénergique (par ex.: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants étaient administrés avant l'accouchement. Par conséquent, si Combigan est administré avant l'accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie.

Combigan ne doit pas être utilisé durant une grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

Le timolol est excrété dans le lait maternel humain. Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de la femme, mais elle est excrétée dans le lait des rates allaitantes. Combigan ne doit pas être utilisé par la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Combigan peut avoir une légère influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Combigan est susceptible de causer une vision floue transitoire, une fatigue et/ou une somnolence qui peuvent gêner la conduite des véhicules et l'utilisation des machines. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

D'après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, les effets indésirables d'origine médicamenteuse les plus fréquemment rapportés ont été une hyperémie conjonctivale (chez approximativement 15 % des patients) et des sensations de brûlure oculaire (chez approximativement 11 % des patients). Dans la majorité des cas, ces réactions ont été légères et elles ont entraîné un arrêt du traitement chez seulement 3,4 % et 0,5 % des patients, respectivement.

Les effets indésirables d'origine médicamenteuse suivants ont été reportés durant les essais cliniques menés avec Combigan:

Troubles oculaires

Très fréquents (>1/10): hyperhémie conjonctivale, sensations de brûlure.

Fréquents (>1/100, <1/10): sensations de picotement dans l'il, conjonctivite allergique, érosion de la cornée, kératite ponctuée superficielle, prurit oculaire, folliculose conjonctivale, troubles de al vision, blépharite, épiphora, sécheresse oculaire, écoulement oculaire, douleur oculaire, irritation oculaire, sensation de corps étranger dans l'il.

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): diminution de l'acuité visuelle, dème conjonctival, conjonctivite folliculaire, blépharite allergique, conjonctivite, corps flottants du vitré, asthénopie, photophobie, hypertrophie papillaire, douleurs de la paupière, blanchiment conjonctival, dème de la cornée, infiltrats cornéens, décollement du vitré.

Troubles psychiatriques

Fréquents (>1/100, <1/10): dépression.

Troubles du système nerveux

Fréquents (>1/100, <1/10): somnolence, céphalées.

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): vertiges, syncope.

Troubles cardiaques

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): insuffisance cardiaque congestive, palpitations.

Troubles vasculaires

Fréquents (>1/100, <1/10): hypertension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): rhinite, sécheresse nasale.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents (>1/100, <1/10): sécheresse buccale.

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): dysgueusie.

Troubles cutanés et sous-cutanés

Fréquents (>1/100, <1/10): dème des paupières, prurit des paupières, érythème des paupières.

Peu fréquents (>1/1 000, <1/100): eczéma allergique de contact.

Troubles généraux et localisés au point d'administration

Fréquents (>1/100, <1/10): asthénie.

Examens cliniques:

Fréquents (>1/100, <1/10): anomalies des tests hépatiques.

Les effets indésirables suivant ont été rapportés depuis la commercialisation de Combigan.

Troubles cardiaques:

Fréquence indéterminée: arythmie, bradycardie; tachycardie.

Troubles vasculaires:

Fréquence indéterminée: hypotension.

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec l'un des composants de la préparation, et sont également susceptibles d'être observés avec Combigan:

Brimonidine

Troubles oculaires: iritis, myosis.

Troubles psychiatriques: insomnie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: symptômes respiratoires supérieurs, dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux: symptômes gastro-intestinaux.

Troubles généraux et localisés au point d'administration: réactions allergiques générales.

Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à la brimonidine tels que perte de conscience, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose et apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissions (moins de 2 ans) qui avaient reçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).

De nombreux cas de somnolence ont été reportés chez les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à 20 kg (voir rubrique 4.4).

Timolol

Troubles oculaires: baisse de la sensibilité cornéenne, diplopie, ptosis, décollement de la choroïde (après chirurgie filtrante), troubles de la réfraction (causés dans certains cas à l'arrêt du traitement par un myotique).

Troubles psychiatriques: insomnie, cauchemars, baisse de la libido.

Troubles du système nerveux: perte de mémoire, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave, paresthésie, ischémie cérébrale.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif: acouphènes.

Troubles cardiaques: bloc cardiaque, arrêt cardiaque,

Troubles vasculaires: accident vasculaire cérébral, claudication, syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: bronchospasme (en prédominance chez des patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux, gêne respiratoire.

Troubles gastro-intestinaux: nausées, diarrhée, dyspepsie.

Troubles cutanés et sous-cutanés: alopécie, éruption psoriasiforme ou aggravation du psoriasis.

Troubles du système musculo-squelettique, du tissu conjonctif et des os: lupus érythémateux disséminé.

Troubles rénaux et urinaires: maladie de La Peyronie.

Troubles généraux et localisés au point d'administration: dème, douleurs thoraciques.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Brimonidine

Surdosage ophtalmique:

Quand la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical de glaucome congénital, des symptômes évocateurs d'un surdosage par la brimonidine tels qu'une perte de connaissance, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, et apnée ont été rapportés chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) exposés à la brimonidine.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle:

Plusieurs rapports d'effets indésirables consécutifs à l'ingestion accidentelle de brimonidine par des enfants ont été publiés ou rapportés à Allergan. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveux central, typiquement coma temporaire, ou faible niveau de conscience, hypotonie, bradycardie, hypothermie et apnée ayant nécessité une admission aux soins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet à été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

Deux cas d'effets indésirables ont été rapportés chez des adultes suite à l'ingestion accidentelle de 9 à 10 gouttes de brimonidine. Ces sujets ont présenté un épisode d'hypotension, suivi dans un cas d'un épisode d'hypertension rebond environ 8 heures après ingestion. Un rétablissement complet dans les 24 heures a été rapporté pour ces deux sujets. Aucun effet indésirable n'a été observé chez un troisième sujet ayant ingéré une quantité indéterminée de brimonidine. Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres agonistes alpha2-adrénergiques ont mentionné des symptômes tels que: hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsions.

Timolol

Les symptômes d'un surdosage par le timolol par voie générale sont: bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges et arrêt cardiaque. Une étude clinique a indiqué que le timolol n'est pas éliminé facilement par dialyse.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments ophtalmologiques - antiglaucomateux et myotiques - bêta-bloquants - timolol en associations classe.

Code ATC: SO1ED51

Mécanisme d'action:

Combigan contient deux substances actives: le tartrate de brimonidine et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires; cet effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO comparée à celle induite par l'un ou l'autre principe actif en monothérapie. Combigan a un délai d'action rapide.

Le tartrate de brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques qui est 1 000 fois plus sélectif pour les récepteurs adrénergiques de type alpha2 que pour ceux de type alpha1. Cette sélectivité résulte en l'absence de mydriase et de vasoconstriction des microvaisseaux associée aux xénogreffes de rétine humaine.

On pense que le tartrate de brimonidine diminue la PIO en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale et en réduisant la production d'humeur aqueuse.

Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1- et bêta2-adrénergiques qui n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque significative ni d'action dépressive directe sur le myocarde ou d'effet anesthésique local (stabilisateur des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la production d'humeur aqueuse. Son mécanisme d'action n'est pas clairement élucidé, mais il est probable qu'il fasse intervenir une inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.

Effets cliniques:

Dans trois études cliniques contrôlées en double insu, Combigan (deux fois par jour) a produit une baisse additionnelle de la PIO diurne moyenne cliniquement significative par rapport à celles observées avec le timolol (deux fois par jour) ou la brimonidine (deux ou trois fois par jour) en monothérapie.

Dans une étude conduite sur des patients dont la PIO était insuffisamment contrôlée par une monothérapie de 3 semaines minimum des baisses additionnelles de PIO diurne moyenne atteignant respectivement 4,5; 3,3 et 3,5 mmHg, ont été observées durant les 3 mois de traitement par Combigan (deux fois par jour), timolol (deux fois par jour) et brimonidine (deux fois par jour). Dans cette étude, une baisse additionnelle significative de la PIO au creux a pu être démontrée pour la brimonidine mais pas pour le timolol, cependant une tendance positive a été observée à tous les autres points. Dans les données poolées des 2 autres études, une supériorité statistique versus timolol a été démontrée à tous les points.

De plus, la baisse de PIO produite par Combigan a été constamment non-inférieure à celle observée avec un traitement associant la brimonidine et le timolol (deux fois par jour dans tous les cas).

Il a été démontré que la baisse de PIO produite par Combigan a été maintenue durant les études en double insu allant jusqu'à 12 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Combigan:

Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à Combigan chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'a été détectée entre Combigan et les deux monothérapies. Chez les patients traités par Combigan, les Cmax plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/ml.

Brimonidine:

Chez l'homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine est peu métabolisée dans l'il humain, et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration oculaire chez l'homme.

La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l'homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinq jours; la forme inchangée de la brimonidine n'est pas détectée dans l'urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.

La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulation n'a pas lieu en l'absence de mélanine.

La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'il humain.

Timolol:

Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque principe actif est bien établi. Les données non-cliniques issues des études de sécurité pharmacologique, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénécité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des études supplémentaires de toxicité oculaire à doses répétées ont aussi indiqué que Combigan ne présente pas de risque particulier pour l'homme.

Brimonidine

Le tartrate de brimonidine n'induit aucun effet tératogène chez l'animal, mais provoque des avortements chez le lapin et un retard de croissance postnatale chez le rat pour des expositions systémiques respectivement d'environ 37 et 134 fois plus élevées que celles utilisées pour le traitement chez l'homme.

Timolol

Dans les études chez l'animal, les bêta bloquants ont montré qu'ils pouvaient réduire le flux sanguin ombilical, réduire la croissance ftale, retarder l'ossification et augmenter la mortalité ftale et post natale mais sans tératogénicité. Avec le timolol, on a observé, à de fortes doses maternelles, une embryotoxicité (résorption) chez le lapin et une ftotoxicité (retard de l'ossification) chez le rat. Il n'a pas été mis en évidence de malformation ftale lors d'études de tératogénicité chez la souris, le rat et le lapin, à des doses de timolol par voie orale allant jusqu'à 4200 fois la dose quotidienne de Combigan chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de benzalkonium

Phosphate de sodium monobasique monohydraté

Phosphate de sodium dibasique heptahydraté

Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

21 mois.

Après première ouverture du flacon: à conserver maximum 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

5 ml en flacon en polyéthylène basse densité blanc avec bouchons en polystyrène. Boîte de 1 ou 3 flacon(s).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND

CASTLEBAR ROAD

WESTPORT

CO. MAYO

IRLANDE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·371 722-4 ou 34009 371 722 4 0: 5 ml en flacon (PE). Boîte de 1.

·375 410-7 ou 34009 375 410 7 7: 5 ml en flacon (PE). Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 23/08/2011

Dénomination du médicament

COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

Brimonidine et Timolol

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution ?

3. COMMENT UTILISER COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Antiglaucomateux

Indications thérapeutiques

COMBIGAN est un collyre antiglaucomateux. Il contient deux principes actifs différents (la brimonidine et le timolol) qui diminuent la pression élevée dans l'il. La brimonidine appartient au groupe de médicaments appelés agonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques. Le timolol appartient au groupe de médicaments appelés bêta-bloquants.

COMBIGAN est prescrit pour abaisser la pression intraoculaire quand l'effet produit par un collyre contenant uniquement un bêta-bloquant n'est pas suffisant.

Votre il contient un liquide aqueux limpide qui nourrit l'intérieur de l'il. Ce liquide est constamment évacué de l'il et un nouveau liquide est produit pour le remplacer. Si le liquide ne peut pas être évacué suffisamment vite, la pression intraoculaire augmente, ce qui risque d'endommager la vue. COMBIGAN agit en réduisant la production de liquide et également en augmentant la quantité de liquide évacué. Cela diminue la pression à l'intérieur de l'il.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution dans les cas suivants:

·si vous êtes allergique à la brimonidine, au timolol ou à l'un des autres composants contenus dans COMBIGAN, les symptômes d'une réaction allergique peuvent se traduire par: des gonflements du visage, des lèvres et de la gorge, respiration pénible, malaise, souffle coupé, démangeaison ou rougeur autour des yeux.

·si vous avez une maladie respiratoire quelle qu'elle soit, par exemple un asthme ou des antécédents d'asthme ou une maladie broncho-pulmonaire chronique obstructive,

·si vous avez des problèmes cardiaques, par exemple des troubles du rythme cardiaque (sauf si contrôlés par un stimulateur cardiaque) ou une insuffisance cardiaque,

·chez le nouveau-né,

·si vous prenez un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) ou certains autres antidépresseurs (comme des antidépresseurs tricycliques ou de la miansérine).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution:

Informez votre médecin si vous êtes dans l'une des situations suivantes:

·si vous présentez ou si vous avez présenté dans le passé:

oune maladie respiratoire (en particulier de l'asthme) ou une insuffisance respiratoire,

odes problèmes cardiaques ou des troubles de la tension artérielle,

oune dépression ou d'autres problèmes psychiatriques,

oune réduction ou une insuffisance de l'apport en sang affectant le cerveau, les jambes ou les bras (par exemple syndrome de Raynaud, hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques),

oun diabète ou des taux sanguins de glucose bas (hypoglycémie),

oun hyperfonctionnement de la thyroïde,

odes troubles des reins,

oune tumeur de la glande surrénale,

oune intervention chirurgicale destinée à diminuer la pression dans votre il.

·si vous présentez ou si vous avez eu dans le passé une forme quelconque d'allergie (par exemple un rhume des foins, un eczéma) ou une réaction allergique sévère, il sera éventuellement nécessaire d'augmenter la dose d'adrénaline habituellement utilisée pour maîtriser une réaction allergique grave.

·en cas de réaction allergique oculaire,

·si vous devez subir une anesthésie générale, informez votre médecin que vous utilisez COMBIGAN.

·En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer une irritation des yeux.

·Eviter le contact avec les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

·Le chlorure de benzalkonium peut décolorer les lentilles de contact souples.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament y compris s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance, si vous prenez un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) ou certains autres antidépresseurs, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous utilisez COMBIGAN avec un autre médicament ophtalmologique, attendez au moins cinq minutes entre l'instillation de COMBIGAN et celle de l'autre médicament.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous avez l'intention de le devenir. COMBIGAN ne devrait être utilisé durant la grossesse que si votre médecin le recommande.

Allaitement

Combigan ne devrait pas être utilisé par les femmes qui allaitent.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Combigan peut provoquer une somnolence, une fatigue et une vision trouble chez certains patients. Ne conduisez pas un véhicule et n'utilisez pas des machines jusqu'à ce que vous ayez retrouvé une vue normale.

Soyez prudent. Ne pas conduire sans avoir lu la notice.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

Excipient à effet notoire: chlorure de benzalkonium.

3. COMMENT UTILISER COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie:

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose habituelle est d'une goutte instillée dans l'il à traiter deux fois par jour à 12 heures d'intervalle environ. Ne modifiez pas la dose et n'arrêtez pas le traitement sans consulter votre médecin.

Il est déconseillé d'utiliser Combigan chez des patients âgés de moins de 18 ans.

Mode d'emploi:

N'utilisez pas le flacon si le sceau de protection contre les manipulations qui recouvre le col a été endommagé avant la première ouverture.

Lavez-vous les mains avant d'ouvrir le flacon. Inclinez la tête légèrement en arrière et regardez vers le haut.

1. Tirez délicatement la paupière inférieure vers le bas jusqu'à ce qu'une petite poche soit formée.

2. Retournez le flacon à l'envers et appuyez dessus pour en libérer une goutte dans chacun des yeux à traiter.

3. Relâchez la paupière inférieure et gardez l'il fermé.

4. Maintenir l'il fermé et comprimer le sac lacrymal au niveau de l'angle interne de l'il (point d'occlusion) pendant une minute.

Si une goutte tombe à côté de votre il, répétez la procédure.

Pour éviter toute contamination, ne laissez pas la pointe du flacon toucher votre il ou quoi que ce soit. Remettez le bouchon en place sur le flacon aussitôt après l'avoir utilisé.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution que vous n'auriez dû:

Adultes

Si vous dépassez la dose prescrite par inadvertance, il est peu probable que ceci entraîne des effets néfastes. Instillez la goutte suivante à l'heure habituelle. En cas de symptômes généraux (hypotension, asthénie, vomissement; léthargie, sédation, bradycardie, arythmie, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsions) ou si vous êtes inquiet, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Consultez votre médecin si vous avez avalé accidentellement Combigan.

Bébés

Quelques cas de surdosage ont été rapportés chez des nouveau-nés traités par brimonidine (l'un des ingrédients de Combigan) dans le cadre d'un glaucome congénital. Les signes observés comprennent une somnolence, une hypotension et un ralentissement cardiaque, une température corporelle basse et des difficultés respiratoires. Si l'un de ces signes se manifeste, consultez immédiatement votre médecin.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez d'utiliser COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution:

Si vous oubliez d'utiliser COMBIGAN, instillez une seule goutte dans chaque il à traiter dès que vous vous rendez compte de votre oubli et ensuite reprenez votre traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la goutte oubliée.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez d'utiliser COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution:

Effets pouvant apparaître lorsque le traitement par COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution est arrêté:

Si vous interrompez votre traitement, votre pression intra-oculaire peut augmenter et entraîner une détérioration de votre vision.

N'interrompez pas votre traitement sans l'avis de votre médecin.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, COMBIGAN est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous développez l'un des effets indésirables suivants, contacter votre médecin immédiatement:

·défaillance cardiaque (ex douleur thoracique) ou battements cardiaque irréguliers

·diminution ou augmentation du rythme cardiaque ou tension basse (hypotension)

Les effets indésirables éventuels que vous êtes susceptible de rencontrer sont décrits comme suit:

Très fréquent

Affectant plus de 1 patient sur 10

Fréquent

Affectant de 1 à 10 patients sur 100

Peu fréquent

Affectant de 1 à 10 patients sur 1 000

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec COMBIGAN:

Très fréquent: rougeur de l'il ou sensation de brûlure

Fréquent: picotements, réaction allergique au niveau de l'il ou de la peau avoisinante, petite érosion à la surface de l'il (avec ou sans inflammation), élévation de la pression artérielle, gonflement et rougeur des paupières, irritation, ou sensation de corps étranger dans l'il, dépression, maux de tête, démangeaisons des yeux et des paupières, vision trouble, somnolence, sécheresse buccale, faiblesse générale ou élévation des valeurs des tests sanguins hépatiques (foie).

Peu fréquent: défaillance cardiaque, irrégularité du rythme cardiaque, sensation de vertige, sécheresse nasale, perturbation du goût, taches blanches sous les paupières ou sensibilité à la lumière.

Fréquence indéterminée: augmentation ou diminution de la fréquence cardiaque, ou tension basse (hypotension).

Certains de ces effets peuvent être dus à une allergie à l'un des composants de ce collyre.

Les effets indésirables qui suivent ont été rapportés avec la brimonidine ou le timolol, et ils sont donc également susceptibles de se produire avec Combigan: douleur thoracique, effets sur la fréquence cardiaque, difficultés respiratoires, réactions allergiques générales, essoufflement, toux, inflammation de l'iris, rétrécissement des pupilles, réduction de la sensibilité dans l'il, chute des paupière, insomnie, symptômes grippaux, nausées, diarrhées, aigreurs d'estomac, éruption cutanée, chute des cheveux; cauchemars, diminution de la libido, pertes de mémoire, bourdonnement d'oreilles et aggravation de myasthénie grave (augmentation de la faiblesse musculaire).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser Combigan après la date de péremption mentionnée sur la boîte après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Conservez le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

A utiliser dans les 4 semaines après ouverture du flacon. Vous devez jeter le flacon 28 jours après ouverture, même s'il reste encore de la solution, ceci afin de prévenir les infections. Pour vous en rappeler, inscrivez la date d'ouverture du flacon sur celui-ci à l'emplacement prévu à cet effet.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution ?

Les substances actives sont: la brimonidine et le timolol.

Les autres composants sont: Chlorure de benzalkonium, phosphate de sodium monobasique monohydraté, phosphate de sodium dibasique heptahydraté, hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau purifiée.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution et contenu de l'emballage extérieur ?

C'est un collyre en solution.

Chaque boîte contient 1 flacon de 5 ml.

Boîte de 1 ou 3 flacon(s).

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND

CASTLEBAR ROAD

WESTPORT

CO. MAYO

IRLANDE

Exploitant

ALLERGAN FRANCE

12, place de la Defense

92400 COURBEVOIE

Fabricant

ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND

CASTLEBAR ROAD

WESTPORT

CO. MAYO

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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