CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable

Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 20/04/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable

La clozapine peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation doit être limitée aux patients :

·atteints de schizophrénie, qui ne répondent pas ou qui sont intolérants au traitement par des médicaments antipsychotiques et, aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d'autres stratégies thérapeutiques ont échouées (voir rubrique 4.1

·qui, initialement, présentent une numération - formule leucocytaire normale (nombre de globules blancs ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles PNN ≥ 2000/mm3 [2 x 109/l]) et

·chez lesquels le nombre de globules blancs (GB) et le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) pourront être déterminés régulièrement aux intervalles suivants: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et, ensuite, au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par la clozapine qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. (voir rubrique 4.4)

CLOZAPINE MYLAN doit être délivré sous strict contrôle médical selon les recommandations officielles. (voir rubrique 4.4)

Myocardite

La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été fatale. Le risque accru de myocardite est plus important pendant les deux premiers mois de traitement. De rares cas de cardiomyopathie avec évolution fatale ont également été rapportés. (voir rubrique 4.4)

Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (ex: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. (voir rubrique 4.4)

Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé immédiatement à un cardiologue.

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine. (voir rubrique 4.4)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Clozapine ... 100 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Schizophrénie résistante au traitement

CLOZAPINE MYLAN est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.

La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante.

Psychose au cours de l évolution de la maladie de Parkinson

La clozapine est également indiquée pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale serautilisée. Pour des posologies non réalisables/adaptées à ce dosage, dautres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques dhypotension, de convulsions et de sédation.

L'instauration d'un traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ≥3500/mm3 (3,5 x 109/l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 (2 x 109/l), situés dans les limites normales standardisées.

Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques avec CLOZAPINE MYLAN, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Passage au CLOZAPINE MYLAN chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique

En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer CLOZAPINE MYLAN en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé dinterrompre dabord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Patients schizophrènes résistants au traitement

Instauration du traitement

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre au maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine.

Posologie moyenne efficace

Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devant être administrée au coucher.

Posologie maximale

Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentations judicieuses (c'est-à-dire n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à un maximum de 900 mg/jour. Cependant, il faut prendre en considération la possibilité d'une augmentation des effets indésirables (en particulier de crises comitiales) qui surviennent à des doses dépassant 450 mg/jour.

Posologie d'entretien

Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas 200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir.

Arrêt du traitement

Si l'on envisage d'arrêter le traitement par CLOZAPINE MYLAN, une réduction progressive de la dose sur une période de une à deux semaines est recommandée. Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient devra être étroitement surveillé quant à l'apparition de réactions de sevrage (voir rubrique 4.4).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l'intervalle de temps depuis la dernière prise de CLOZAPINE MYLAN est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg, une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique 4.4) mais qui avaient tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle

Instauration du traitement

La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour, administrés le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale.

Posologie moyenne efficace

La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour. Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg/jour ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg par semaine.

Posologie maximale

La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Posologie d'entretien

Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins deux semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée si l'état moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la posologie de CLOZAPINE MYLAN peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir plus haut).

Arrêt du traitement

Arrêt du traitement : Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur une période d'au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement si une neutropénie ou une agranulocytose survient, comme cela est indiqué à la rubrique 4.4. Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique devraient recevoir CLOZAPINE MYLAN avec précaution avec une surveillance régulière de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique na été réalisée. La sécurité et lefficacité de CLOZAPINE MYLAN chez les enfants et les adolescents en dessous de 16 ans nont pas été établies. Ce médicament ne doit pas être prescrit à ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.

Patients âgés de 60 et plus

Il est recommandé d'instaurer le traitement à une dose particulièrement faible (une prise de 12,5 mg le premier jour), chaque palier d'augmentation posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.

Mode dadministration

CLOZAPINE MYLAN est administré par voie orale.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.

·Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).

·Antécédent d'agranulocytose induite par clozapine.

·Un traitement par la clozapine ne doit pas être initié en même temps que des médicaments connus pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose; l'administration concomitante d'antipsychotiques retard n'est pas recommandée.

·Insuffisance médullaire fonctionnelle.

·Epilepsie non contrôlée.

·Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.

·Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelle que soit l'étiologie.

·Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex.: myocardite).

·Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.

·Iléus paralytique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Agranulocytose

Le traitement par CLOZAPINE MYLAN peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l'institution d'une surveillance régulière de la numération des globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à CLOZAPINE MYLAN, l'emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique 4.1 et :

·qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombre de GB ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 2 x 109/l]) et

·chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est à dire: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN.

Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer une numération formule sanguine (voir "Agranulocytose"), un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises.

Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que, le patient n'a pas présenté sous clozapine d'effet indésirable hématologique dans le passé ayant imposé l'arrêt du traitement. CLOZAPINE MYLAN ne doit pas être prescrit pour une durée supérieure à l'intervalle séparant deux numérations formules sanguines.

L'arrêt immédiat du CLOZAPINE MYLAN est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN à moins de 1500/mm3 (1,5 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par CLOZAPINE MYLAN. Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée suite à une baisse soit en GB soit en PNN ne devront jamais être réexposés à la clozapine.

A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par CLOZAPINE MYLAN qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de survenue de l'un de ces symptômes, une numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit accidentellement réexposé à la clozapine.

Les patients ayant des antécédents d'atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement par la clozapine, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue.

Les patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par la clozapine qu'avec l'accord d'un hématologue.

Surveillance du nombre de globules blancs (GB) et de polynucléaires neutrophiles (PNN)

Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par CLOZAPINE MYLAN pour s'assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/ mm3 [2 x 109/l]) recevront le médicament. Après le début du traitement par clozapine, les nombres de GB et de PNN doivent être régulièrement effectuée et contrôlée une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir "Baisse des nombres de GB et de PNN" ci-dessous). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d'une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d'angine ou d'autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire doit être réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection.

Baisse des nombres de GB et de PNN

Si, au cours du traitement par la clozapine, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3500/ mm3 (3,5 x 109/l) et 3000/ mm3 (3 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/ mm3 (2 x 109/l) et 1500/ mm3 (1,5 x 109/l), les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/ mm3 (3 et 3,5 x 109/l) et le nombre absolu de PNN entre 1500 et 2000/ mm3 (1,5 et 2 x 109/l), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par la clozapine est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/ mm3 (3 x 109/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/ mm3 (1,5 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par la clozapine. Il convient alors d'effectuer des numérations formules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines deux jours consécutifs ; cependant, le traitement par la clozapine doit être arrêté après la première numération.

Après l'arrêt du traitement par la clozapine, les analyses de sang doivent être poursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.

Tableau 1

Numération - formule leucocytaire

Conduite à tenir

GB/ mm3 (/l)

PNN/ mm3 (/l)

≥ 3500 (≥ 3,5 x 109)

≥ 2000 (≥ 2 x 109)

Continuer le traitement par la clozapine

3000 à 3500 (3 x 109 à 3,5 x 109)

1500 à 2000 (1,5 x 109 à 2 x 109)

Continuer le traitement par la clozapine et contrôler la NFS deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent

< 3000 (< 3 x 109)

< 1500 (< 1,5 x 109)

Arrêter immédiatement le traitement par la clozapine, contrôler la NFS tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.

Si, malgré l'arrêt du traitement par la clozapine, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN moins de 1000/mm3 (1 x 109/l), la prise en charge doit être assurée par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée à cause d'une baisse en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.

Arrêt du traitement pour d'autres raisons

Chez les patients qui ont été traités par la clozapine pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par la clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement (voir rubrique 4.2).

Autres précautions

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Eosinophilie

En cas d'éosinophilie, l'arrêt de la clozapine est recommandé si le nombre d'éosinophiles augmente à plus de 3000/mm3 (3 x 109/l); le traitement ne doit être repris qu'après que le nombre d'éosinophiles soit redescendu au-dessous de 1000/mm3 (1 x 109/l).

Thrombopénie

En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement par la clozapine si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm3 (50 x 109/l).

Troubles cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lors d'un traitement par la clozapine. Rarement le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas de coadministration de benzodiazépines ou d'un autre psychotrope (voir rubrique 4.5) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par la clozapine doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L'analyse des bases de données de sécurité d'emploi suggère que l'utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés en association avec la clozapine. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D'autres symptômes peuvent également être présents tels des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie est suspectée, le traitement par la clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Infarctus du myocarde

Des cas dinfarctus du myocarde parfois fatals ont été rapportés après la commercialisation. Lévaluation de la causalité était difficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladies cardiaques préexistantes et dautres causes plausibles.

Allongement de lintervalle QT

Comme avec dautres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux dallongement de lintervalle QT.

Comme avec dautres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas dadministration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de lintervalle QTc.

Evènements indésirables cérébro-vasculaires

Une augmentation du risque daccident vasculaire cérébral a été observé lors dessais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez des patients présentant une démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Le risque daccident vasculaire cérébral était trois fois supérieur dans le groupe traité. Le mécanisme daugmentation de ce risque nest pas connu. Une augmentation du risque daccident vasculaire cérébral avec dautres antipsychotiques ou chez dautres patients ne peut être exclue. La clozapine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des facteurs de risque daccident vasculaire cérébral.

Risque de thromboembolie

Le traitement par CLOZAPINE MYLAN peut être associé à des troubles thrombo-emboliques, ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée. Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par CLOZAPINE MYLAN et des mesures préventives doivent être mises en place.

Convulsions

Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par la clozapine, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant.

Effets anticholinergiques

CLOZAPINE MYLAN a une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, CLOZAPINE MYLAN a été associé à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'iléus paralytique en passant par l'occlusion intestinale et le fécalome (voir rubrique 4.8). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Fièvre

Au cours du traitement par CLOZAPINE MYLAN, les patients peuvent présenter desélévations transitoires de la températureà plus de 38°C, particulièrement pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une diminution ou une augmentation du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'unsyndrome malin des neuroleptiques(SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic dun SMN est confirmé, CLOZAPINE MYLAN doit être interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être réalisées.

Troubles métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris CLOZAPINE MYLAN, ont été associés à des troubles métaboliques qui peuvent augmenter les risques cardiovasculaires/cérébrovasculaires. Ces troubles métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien que les antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques, chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent dhyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de lintolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement et périodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé un traitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple obésité, antécédents familiaux de diabète). Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patients développant des symptômes dhyperglycémie durant le traitement avec un antipsychotique atypique. Dans certains cas, lhyperglycémie sest résolue à larrêt de lantipsychotique atypique ; cependant, un traitement antidiabétique a été nécessaire chez certains patients malgré linterruption du traitement suspecté. Larrêt du traitement par la clozapine doit être envisagé en cas déchec de la prise en charge médicale active de lhyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris CLOZAPINE MYLAN. Une surveillance clinique, incluant un bilan lipidique à linitiation du traitement et de façon périodique au cours du traitement, chez les patients traités par la clozapine est recommandée.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée avec lutilisation des antipsychotiques atypiques, y compris CLOZAPINE MYLAN. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Sevrage et effets rebonds

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite dun arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que : sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuvent être traités par la clozapine. Ces patients nécessitent cependant une surveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonction hépatique doit aussi être réalisé chez les patients présentant des symptômes évoquant une atteinte hépatique (comme des nausées, des vomissements et/ou une anorexie) au cours du traitement par CLOZAPINE MYLAN. Si l'élévation des valeurs du bilan biologique hépatique atteint un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir le paragraphe "Reprise du traitement après une interruption" de la rubrique 4.2) qu'après la normalisation du bilan biologique hépatique.

Dans de tels cas, la fonction hépatique devra être étroitement surveillée après la réintroduction de CLOZAPINE MYLAN.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'instaurer le traitement à une plus faible dose (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatiquepeut se manifester lors dun traitement par CLOZAPINE MYLAN et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonction cardio-vasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de CLOZAPINE MYLAN, comme la rétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés atteints de démence :

Des données provenant de deux grandes études observationnelles ont montré que les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques présentent une légère augmentation du risque de décès par rapport à ceux non traités. Il nexiste pas de données suffisantes pour donner une estimation précise de limportance du risque et la cause de laugmentation de ce risque nest pas connue.

CLOZAPINE MYLAN nest pas indiqué dans le traitement des troubles comportementaux liés à la démence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être administrés en association avec CLOZAPINE MYLAN (voir rubrique 4.3).

Les antipsychotiques retards (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE MYLAN car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3).

La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de la clozapine.

Précautions d'emploi, y compris les adaptations posologiques

La clozapine peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l'instauration du traitement par CLOZAPINE MYLAN chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre médicament psychotrope. Ces patients peuvent avoir un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un arrêt cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique.

En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de médicaments possédant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

Du fait de ses propriétés anti-α-adrénergiques, la clozapine peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action α-adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.

L'administration concomitante de médicaments connus pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d'éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tel la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et, les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient étés rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations dstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustement de la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de linitiation ou larrêt des contraceptifs hormonaux.

Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINE MYLAN lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d'arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Il a été rapporté des cas d'interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d'évènements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n'a pas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de médicaments connus pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine.

Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l'oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l'efficacité de la clozapine devra être considérée lors de l'administration simultanée avec ces substances.

Autres

L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la coadministration de la clozapine et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substancessusceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

Comme avec dautres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas dadministration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de lintervalle QT ou un trouble électrolytique.

Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous (cette liste n'est pas exhaustive).

Tableau 2 : Référence aux interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec CLOZAPINE MYLAN

Médicament

Interactions

Commentaires

Dépresseurs de la moelle osseuse (ex: carbamazépine, chloramphénicol), sulfonamides (ex: co-trimoxazole), analgésiques pyrazolés (ex: phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retards injectables

L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.

CLOZAPINE MYLAN ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu (voir rubrique 4.3)

Benzodiazépines

L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire qui peut conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.

Bien que la survenue soit rare, la prudence est requise lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand CLOZAPINE MYLAN est ajouté à un traitement par benzodiazépine déjà établi.

Anticholinergiques

La clozapine potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.

Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anti-cholinergiques par exemple constipation, particulièrement lorsqu'ils sont utilisés pour corriger une sialorrhée.

Antihypertenseurs

La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.

La prudence est de mise lors de l'association de CLOZAPINE MYLAN avec les agents antihypertenseurs. Les patients doivent être avertis du risque d'hypotension, notamment durant la période initiale de progression posologique.

Alcool, IMAOs, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines

Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence avec les performances cognitives et motrices lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments.

La prudence est de mise lorsque CLOZAPINE MYLAN est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents agissant sur le SNC. Avertir les patients de possibles effets sédatifs additionnels et les mettre en garde de ne pas conduire ou utiliser des machines.

Substances à forte liaison protéique (ex: warfarine et digoxine)

La clozapine peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances du fait de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques

Les patients doivent être surveillés à la recherche de la survenue d'effets indésirables liés à ces substances et, si nécessaire, la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée.

Phénytoïne

L'association de la phénytoïne à un traitement par la clozapine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.

Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être surveillé étroitement à la recherche d'une aggravation ou d'une récidive des symptômes psychotiques.

Lithium

L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Surveiller à la recherche des signes et des symptômes de SMN

Substances inductrices du CYP1A2 (ex : oméprazole)

Lutilisation concomitante peut diminuer les concentrations de clozapine

Le potentiel à réduire lefficacité de la clozapine doit être pris en compte.

Substances inhibitrices du CYP1A2, ex : fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine, pérazine, contraceptifs hormonaux (CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C19)

Lutilisation concomitante peut augmenter les concentrations de la clozapine

Potentiel à augmenter les effets indésirables. La prudence est également requise lors de larrêt de traitements concomitants inhibiteurs de la CYP1A2 ou CYP 3A4 étant donné la possible diminution des concentrations de clozapine.

Leffet de linhibition du CYP 2C19 peut être minimal.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas deffets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-foetal, de la parturition, ou du développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont clozapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de développer des effets indésirables notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage de sévérité et de durée variables après laccouchement. Il a été rapporté des agitations, des hypertonies, des hypotonies, des tremblements, des somnolences, des détresses respiratoires, ou des troubles de lalimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

Allaitement

Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein ; par conséquent, les mères traitées par CLOZAPINE MYLAN ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine na pas affecté la fertilité lorsquelle a été administrée jusquà des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de 6,4 mg/kg chez lhomme ou approximativement un tiers de la dose maximale autorisée chez lhomme adulte.

Femmes en âge de procréer

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE MYLAN peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Comme la clozapine est susceptible de provoquer une sédation et d'abaisser le seuil épileptogène, les activités telles que la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines doivent être évitées, surtout pendant les premières semaines de traitement.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose (voir rubrique 4.4). Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.

Les effets indésirables graves les plus rencontrés avec la clozapine sont lagranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et lhyper-salivation.

Les données issues des essais cliniques ont montré quune proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1% à 15,6%) avait interrompu le traitement en raison dun évènement indésirable, en prenant en compte uniquement les évènements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquents considérés comme étant à lorigine dune interruption de traitement sont la leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et les troubles psychotiques.

Systèmes sanguin et lymphatique

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du médicament pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le Tableau 3 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par CLOZAPINE MYLAN.

Tableau 3 Incidence estimée de l'agranulocytose 1

Période de traitement

Incidence de l'agranulocytose pour 100 000 personnes semaines2 d'observation

semaines 0 à 18

32,0

semaines 19 à 52

2,3

semaines 53 et au-delà

1,8

1Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.

2L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés au CLOZAPINE MYLAN avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100 000 personnes - semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100 000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100 000) avant de présenter une agranulocytose.

L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %.

La majorité des cas (environ 70%) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapporté lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par la clozapine sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de la clozapine et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique 4.4).

Troubles du système nerveux

Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.

La clozapine peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l'apparition de complexes pointes - ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres médicaments anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par la clozapine peut entraîner un délire.

Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous clozapine traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorés sous clozapine.

Troubles cardiaques

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par la clozapine, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par la clozapine a eu des modifications de l'ECG similaires à celles observées avec d'autres médicaments antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée.

Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par la clozapine. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l'éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde.

Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.

Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par la clozapine.

Troubles vasculaires

De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.

Appareil respiratoire

Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Appareil digestif

Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare (voir rubrique 4.4). Le traitement par CLOZAPINE MYLAN pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d'aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.

Atteintes hépato-biliaires

Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être arrêté (voir rubrique 4.4). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.

Atteintes rénales

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par la clozapine.

Atteintes des organes de reproduction

De très rares cas de priapisme ont été signalés.

Troubles généraux

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant de la clozapine en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 4 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.

Tableau 4 Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques.

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 -< 1/100), rare (≥ 1/10.000 - < 1/1.000) et très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Leucopénie / diminution des GB / neutropénie, éosinophilie, leucocytose

Peu fréquent :

Agranulocytose

Rare :

Anémie

Très rare :

Thrombopénie, thrombocytémie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée :

Angio-dème*, vasculite leucocytoclastique*

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée :

Pseudo-phéochromocytome*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent :

Prise de poids

Rare :

Diabète, tolérance au glucose diminuée

Très rare :

Coma diabétique hyperosmolaire, acidocétose, hyperglycémie sévère, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dysarthrie

Peu fréquent :

Dysphémie

Rare :

Agitation, nervosité

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Somnolence/ sédation, sensation vertigineuse

Fréquent :

Crises épileptiques/convulsions/secousses myocloniques, symptômes extrapyramidaux, akathisie, tremblements, rigidité, céphalée

Peu fréquent :

Syndrome malin des neuroleptiques

Rare :

Confusion, délire

Très rare :

Dyskinésies tardives, symptômes obsessionnels compulsifs

Fréquence indéterminée :

Syndrome cholinergique (après un arrêt brutal) *, modifications de lélectroencéphalogramme*, syndrome de la tour de Pise (pleurothotonus)*

Affections oculaires

Fréquent :

Vision floue

Affections cardiaques

Très fréquent :

Tachycardie

Fréquent :

Modifications de l'électrocardiogramme

Rare :

Collapsus circulatoire, arythmies, myocardite, péricardite/épanchement péricardique

Très rare :

Cardiomyopathie, arrêt cardiaque

Fréquence indéterminée :

Infarctus du myocarde pouvant être fatal*, douleur thoracique/angor*

Affections vasculaires

Fréquent :

Syncope, hypotension orthostatique,hypertension

Rare :

Thromboembolie

Fréquence indéterminée :

Thromboembolie veineuse

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare :

Fausse route, pneumonie et infection du tractus respiratoire inférieur pouvant être fatal

Très rare :

Dépression ou arrêt respiratoire

Fréquence indéterminée :

Congestion nasale*

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Constipation, sialorrhée

Fréquent :

Nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche

Rare :

Dysphagie

Très rare :

Occlusion intestinale / iléus paralytique / fécalome, augmentation de volume de la glande parotide

Fréquence indéterminée :

Diarrhée*, gêne abdominale/brûlures destomac/dyspepsie*, colites*

Affections hépatobiliaires

Fréquent :

Elévation des enzymes hépatiques

Rare :

Pancréatite, hépatite, ictère cholestatique

Très rare :

Nécrose hépatique fulminante

Fréquence indéterminée :

Stéatose hépatique*, nécrose hépatique*, hépatotoxicité*, fibrose hépatique*, cirrhose hépatique*, troubles hépatiques incluant ces évènements hépatiques conduisant à des conséquences engageant le pronostic vital telles que des lésions du foie (hépatiques, cholestatiques et mixtes), une insuffisance hépatique pouvant être fatale et une transplantation hépatique*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare :

Réactions cutanées

Fréquence indéterminée :

Trouble de la pigmentation*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée :

Faiblesse musculaire*, spasmes musculaires*, douleurs musculaires*,

lupus systémique érythémateux*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Rétention urinaire, incontinence urinaire

Très rare :

Néphrite interstitielle

Fréquence indéterminée :

Insuffisance rénale*

Enurésie nocturne*

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence indéterminée :

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare :

Priapisme

Fréquence indéterminée :

Ejaculation rétrograde*

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent :

Hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation et de la régulation thermique, fièvre, fatigue

Très rare :

Mort subite inexpliquée

Investigations

Rare :

Augmentation de la CPK

*Effets indésirables issus de lexpérience après commercialisation via les rapports de cas spontanés et de la littérature.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement de l'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ont été observés bien qu'il n'y ait pas de relation clairement établie avec l'utilisation de ce médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel de la clozapine, pour lesquels l'évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour aux environs de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une décompensation cardiaque ou une pneumopathie d'inhalation et se sont produits après l'ingestion de doses supérieures à 2000 mg. Des cas d'évolution favorable ont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg de clozapine.

Par contre, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à la clozapine, l'ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais été létale.

Signes et symptômes

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ; sialorrhée, mydriase, vision floue, labilité thermique, hypotension, collapsus vasculaire, tachycardie, arythmie cardiaque; pneumopathie d'inhalation, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Traitement

Lavage gastrique et/ou l'administration de charbon activé dans les 6 heures suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou sanguine ne semble pas être efficace. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance des signes vitaux, contrôle électrolytique et de l'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l'emploi d'épinéphrine doit être évité compte tenu de la possibilité d'un effet inverse de l'épinéphrine.

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité d'effets différés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : agent antipsychotique : Diazépines, Oxazépines et Thiazépines, code ATC : N05AH02.

Mécanisme daction

CLOZAPINE MYLAN est un médicament antipsychotique différent des antipsychotiques classiques.

Lors d'expérimentations pharmacologiques chez l'animal, cette molécule n'induit pas de catalepsie et n'inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle ne possède qu'une faible affinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, mais exerce une forte activité bloquante du récepteur D4.

Effets pharmacodynamiques

CLOZAPINE MYLAN a des puissants effets anti-α-adrénergique, anticholinergique, antihistaminique et inhibiteur de la réaction d'éveil. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité et sécurité cliniques

Sur le plan clinique, la clozapine provoque une sédation rapide et intense et a des effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes résistants à d'autres traitements antipsychotiques. Chez ces patients, la clozapine a montré qu'il était efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie principalement dans les études à court terme. Lors d'un essai clinique réalisé en ouvert chez 319 patients résistants à d'autres traitements antipsychotiques, traités pendant 12 mois, une amélioration clinique importante a été observée chez 37 % des patients au cours de la première semaine de traitement et chez 44% supplémentaires à la fin des 12 mois. L'amélioration était définie comme une réduction d'environ 20 % par rapport à la valeur initiale du score de la Brief Psychiatric Rating Scale. De plus, une amélioration partielle du dysfonctionnement cognitif a été décrite.

Comparés aux autres antipsychotiques classiques, la clozapine induit moins de réactions extrapyramidales majeures telles que dystonie aiguë, effets secondaires de type parkinsonien et akathisie. Contrairement aux antipsychotiques classiques, la clozapine n'entraîne que peu ou pas d'augmentation de la concentration de prolactine et entraîne donc moins fréquemment les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée et impuissance.

La granulopénie et l'agranulocytose, des effets indésirables potentiellement graves dus au traitement par la clozapine, ont des incidences estimées respectivement de 3 % et 0,7 %.

Compte tenu de ce risque, le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être limité aux patients résistants ou aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d'autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez lesquels une surveillance hématologique régulière peut être effectuée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le taux d'absorption de la clozapine administrée par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d'absorption sont indépendants de la prise alimentaire.

La clozapine a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.

Distribution

A l'équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre 0,4 et 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %.

Biotransformation/métabolisme

CLOZAPINE MYLAN est presque complètement métabolisé avant lexcrétion par les CYP 1A2 et CYP 3A4, et dans une certaine mesure par les CYP 2C19 et CYP 2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée.

Elimination

L'élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie d'élimination est de 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie d'élimination moyenne est de 7,9 heures ; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d'équilibre est atteint par administration quotidienne de 75 mg pendant au moins 7 jours. On ne trouve que des traces de médicament inchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d'équilibre par une augmentation linéairement proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données non-cliniques basées sur les études conventionnelles concernant l'innocuité, la pharmacologie, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas mis en évidence de risque particulier de la clozapine pour l'espèce humaine (pour la toxicité sur la reproduction, voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, talc, povidone K30, amidon de maïs, lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

·7, 14, 20, 28, 30, 56, 84, 90, 100, 112, 120, 168, 180 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 168, 250 et 500 comprimés sécables en flacon (Polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 357 045 9 7 : 7 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 357 046 5 8 : 14 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 357 047 1 9 : 28 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 357 048 8 7 : 7 comprimés sécables en flacon (polypropylène).

·34009 357 049 4 8 : 14 comprimés sécables en flacon (polypropylène).

·34009 357 050 2 0 : 28 comprimés sécables en flacon (polypropylène).

·34009 562 796 2 3 : 30 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 562 797 9 1 : 100 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 562 798 5 2 : 180 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en psychiatrie, en neurologie et en gériatrie. Renouvellement possible par les spécialistes en psychiatrie, neurologie et gériatrie.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Le médecin note sur l'ordonnance que la numération formule leucocytaire a été réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans les limites des valeurs usuelles et tient à jour un carnet de suivi fourni au pharmacien d'hôpital par le titulaire d'AMM.

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Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 20/04/2017

Dénomination du médicament

CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable

Clozapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière/e.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière/e. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique code ATC : N05AH02.

La substance active de CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable est la clozapine qui appartient à un groupe de médicaments appelé neuroleptiques (médicaments utilisés pour traiter certains troubles mentaux tels que les psychoses.

CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable est utilisé dans le traitement de la schizophrénie chez les patients pour lesquels d'autres médicaments n'ont pas été efficaces. La schizophrénie est une maladie mentale qui modifie votre façon de penser, de percevoir les choses et de vous comporter. Vous ne devez prendre ce médicament que si vous avez déjà essayé au moins deux autres neuroleptiques, incluant un des neuroleptiques atypiques de dernière génération, pour le traitement de la schizophrénie et que ces médicaments n'ont pas été efficaces ou ont entraîné des effets indésirables graves qui ne peuvent pas être traités.

CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable est également utilisé dans le traitement des troubles graves de la personnalité (pensées, émotions et comportement) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson lorsque d'autres médicaments n'ont pas été efficaces.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable dans les cas suivants :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la clozapine ou à l'un des autres composants contenus dans CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous ne pouvez pas avoir des analyses de sang régulières,

·si vous avez déjà eu un taux faible de globules blancs (par exemple leucopénie ou agranulocytose), en particulier à cause de médicaments. Cela ne sapplique pas si vous avez présenté une diminution du nombre de globules blancs due à une chimiothérapie,

·si vous avez déjà dû arrêter de prendre CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable en raison deffets indésirables sévères (par exemple agranulocytose ou problèmes cardiaques),

·si vous recevez ou si vous avez reçu des injections de neuroleptiques daction prolongée (« neuroleptiques retard »),

·si vous avez ou si vous avez eu une maladie de la moelle osseuse,

·si vous avez une épilepsie non contrôlée (convulsions ou crises épileptiques),

·si vous avez des troubles mentaux dorigine alcoolique ou causés par des drogues (stupéfiants par exemple),

·si vous présentez une diminution du niveau de conscience et une somnolence sévère,

·si vous souffrez dun collapsus circulatoire (baisse rapide et importante de la pression artérielle),

·si vous souffrez dune maladie rénale sévère,

·si vous présentez une myocardite (une inflammation du muscle cardiaque),

·si vous souffrez dune autre maladie cardiaque sévère,

·si vous présentez des symptômes de maladie active du foie telle quun ictère (« jaunisse » ou coloration jaune de la peau et des yeux), des sensations de mal au cur et une perte dappétit),

·si vous souffrez dune autre maladie de foie sévère,

·si vous avez une occlusion intestinale (votre intestin ne fonctionne pas correctement et vous souffrez de constipation sévère),

·si vous prenez un médicament empêchant le fonctionnement normal de votre moelle osseuse,

·si vous prenez en même temps des médicaments connus pour avoir un risque de baisse des globules blancs.

Si lun des cas ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin et ne prenez pas CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable.

CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable ne doit pas être administré à une personne inconsciente ou dans le coma.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière avant de prendre CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable.

Les mesures de précaution mentionnées dans cette rubrique sont très importantes. Vous devez les respecter pour minimiser le risque d'effets indésirables graves pouvant parfois mettre votre vie en danger.

Avant de commencer le traitement par CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable, informez votre médecin si vous avez ou si vous avez déjà présenté :

·des caillots sanguins ou des antécédents familiaux de caillots sanguins; en effet des médicaments comme ceux-ci ont été associés à la formation de caillots sanguins,

·un glaucome (augmentation de la pression dans les yeux),

·du diabète. Des élévations (parfois très importantes) du taux de sucre dans le sang ont été observées chez des patients avec ou sans antécédents de diabète (voir rubrique 4 : « Quels sont les effets indésirables éventuels »),

·des troubles de la prostate ou des difficultés pour uriner,

·une maladie du cur, des reins ou du foie,

·une constipation chronique ou si vous prenez des médicaments qui entraînent une constipation (tels que les anticholinergiques),

·une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares),

·une épilepsie contrôlée,

·une maladie du côlon (gros intestin),

·si vous avez été opéré à l'abdomen, informez votre médecin,

·si vous avez eu une maladie cardiaque ou des antécédents familiaux de conduction anormale au niveau du cur appelée « allongement de l'intervalle QT »,

·si vous présentez un risque d'avoir un accident vasculaire cérébral, par exemple si vous avez de l'hypertension, des problèmes cardiovasculaires ou des problèmes au niveau des vaisseaux sanguins du cerveau.

Prévenez immédiatement votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable :

·si vous présentez des signes de rhume, de la fièvre, des signes de grippe, un mal de gorge ou toute autre infection. Une analyse de sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à votre médicament.

·en cas d'augmentation très rapide de la température corporelle, de raideur musculaire pouvant entraîner une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques) car vous pouvez présenter un effet indésirable grave nécessitant un traitement immédiat.

·si vous présentez des battements de cur rapides et irréguliers, même au repos, des palpitations, des difficultés pour respirer, une douleur dans la poitrine ou une fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cur et si nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue.

·si vous présentez des nausées (sensations de mal au cur), des vomissements et/ou une perte d'appétit. Votre médecin devra contrôler votre foie.

·si vous souffrez de constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement pour éviter des complications ultérieures.

Bilans médicaux et analyses de sang

Avant que vous commenciez à prendre CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux et demandera une analyse de sang pour vérifier si votre nombre de globules blancs est normal. Il est important de le savoir, car votre organisme a besoin des globules blancs pour lutter contre les infections.

Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable doit être délivré sous strict contrôle médical selon les recommandations officielles.

Seul un médecin spécialiste hospitalier (psychiatre, neurologue, gériatre) peut décider de commencer ce traitement (prescription initiale hospitalière).

L'ordonnance initiale qu'il vous remet est donc nécessaire pour tout renouvellement de prescription par un autre spécialiste (psychiatre, neurologue, gériatre) en dehors de l'hôpital.

De même, pour obtenir CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable à la pharmacie vous devez présenter :

·l'ordonnance initiale du spécialiste hospitalier (datant de moins d'un an),

·l'ordonnance de renouvellement de prescription,

·si possible, le carnet de suivi, s'il vous a été confié.

Une surveillance particulière est nécessaire pendant le traitement : votre médecin doit contrôler le nombre de globules blancs avant toute prescription. Il doit noter sur l'ordonnance, permettant la délivrance du médicament, que la numération formule leucocytaire a été réalisée et que les valeurs observées sont dans les limites des valeurs usuelles.

Assurez-vous que des analyses de sang soient effectuées régulièrement avant de débuter le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable, pendant le traitement et après l'arrêt de celui-ci.

Votre médecin vous dira exactement quand et où les analyses doivent être pratiquées. Vous ne pouvez prendre CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable que si vous avez une numération sanguine normale.

·CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable peut provoquer une diminution grave du nombre de globules blancs dans le sang (agranulocytose). Ce n'est qu'en effectuant des analyses de sang régulièrement que votre médecin pourra savoir si vous avez un risque de développer une agranulocytose.

·Les analyses doivent être pratiquées une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement. Par la suite, les analyses doivent être faites au moins une fois par mois.

·En cas de diminution du nombre de globules blancs, vous devrez arrêter immédiatement le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable. Votre taux de globules blancs devrait ensuite redevenir normal.

·Des analyses de sang devront être effectuées pendant 4 semaines de plus après la fin du traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable.

Votre médecin effectuera également un examen clinique avant le début du traitement. Il pourra pratiquer un électrocardiogramme (ECG) pour contrôler votre cur, mais uniquement si cela est nécessaire ou si vous avez des problèmes particuliers.

Si vous avez des troubles hépatiques, vous aurez régulièrement des tests de la fonction hépatique tant que vous continuez à prendre CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable.

Si vous souffrez dun niveau élevé de sucre dans le sang (diabète), votre médecin peut contrôler régulièrement votre glycémie.

Faites attention : en cas de sensation de soif exagérée, d'augmentation importante de l'appétit, d'augmentation de la quantité d'urine ou de fatigue, consultez rapidement votre médecin.

CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable peut entraîner une altération du niveau de lipides dans le sang. CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable peut entraîner une prise de poids. Votre médecin peut contrôler régulièrement votre poids et votre lipidémie.

Si CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable entraîne chez vous des étourdissements, des vertiges ou des évanouissements, faites attention en vous levant depuis la position assise ou allongée.

Si vous devez être opéré ou si pour une quelconque raison vous ne pouvez pas vous lever et marcher pendant une longue période, prévenez votre médecin que vous prenez CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable. Vous pourriez avoir un risque de thrombose (caillot de sang dans une veine).

Personnes âgées (60 ans et plus)

Les personnes âgées (60 ans et plus) ont davantage de risque de présenter les effets indésirables suivants pendant le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable : évanouissements ou étourdissements en changeant de position, sensations vertigineuses, fréquence cardiaque rapide, difficultés pour uriner et constipation.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez de démence.

Enfants et adolescents de moins de 16 ans

Si vous avez moins de 16 ans, vous ne devez pas utiliser CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable compte tenu du manque dinformation concernant son utilisation dans ce groupe dâge.

Autres médicaments et CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. Cela inclut les remèdes à base de plantes. Vous devrez peut-être prendre des doses différentes de vos médicaments ou prendre des médicaments différents.

Ne prenez pas CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable avec des médicaments qui empêchent la moelle osseuse de fonctionner correctement et/ou qui diminuent le nombre de cellules sanguines fabriquées par lorganisme, tels que :

·la carbamazépine, un médicament utilisé dans le traitement de lépilepsie,

·certains antibiotiques : chloramphénicol, sulfamides tels que le cotrimoxazole,

·certains antalgiques (médicaments contre la douleur) : antalgiques de la famille des pyrazolones tels que la phénylbutazone,

·la pénicillamine, un médicament utilisé pour traiter linflammation articulaire (rhumatismes),

·des agents cytotoxiques, médicaments utilisés en chimiothérapie,

·des neuroleptiques injectables daction prolongée.

Ces médicaments augmentent votre risque de développer une agranulocytose (manque de globules blancs).

La prise de CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable en même temps quun autre médicament peut modifier laction de CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable et/ou dautres médicaments. Prévenez votre médecin si vous prévoyez de prendre, si vous prenez (même si la fin du traitement est proche) ou si vous avez arrêté de prendre récemment un des médicaments suivants :

·des médicaments utilisés pour traiter la dépression tels que le lithium, la fluvoxamine, les antidépresseurs tricycliques, les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase), le citalopram, la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline,

·dautres médicaments neuroleptiques utilisés pour traiter les maladies mentales tels que la pérazine,

·des benzodiazépines et dautres médicaments utilisés pour traiter lanxiété ou les troubles du sommeil,

·des stupéfiants et dautres médicaments qui peuvent affecter votre fonction respiratoire,

·des médicaments utilisés pour contrôler lépilepsie tels que la phénytoïne et lacide valproïque,

·des médicaments utilisés pour traiter lhypertension ou lhypotension, tels que ladrénaline et la noradrénaline,

·la warfarine, un médicament utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins,

·des antihistaminiques, médicaments utilisés en cas de rhume ou dallergies telles que le rhume des foins,

·des anticholinergiques, qui sont utilisés pour soulager les crampes destomac, les spasmes et le mal des transports,

·des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson,

·la digoxine, un médicament utilisé pour traiter les problèmes cardiaques,

·des médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque (battements de cur rapides ou irréguliers),

·certains médicaments utilisés pour traiter les ulcères gastriques, tels que loméprazole ou la cimétidine,

·certains antibiotiques tels que lérythromycine et la rifampicine,

·certains médicaments utilisés pour traiter les mycoses (tels que le kétoconazole) ou les infections virales (tels que les inhibiteurs de la protéase, utilisés dans le traitement du SIDA),

·latropine, un médicament qui peut être utilisé dans certains collyres (gouttes dans les yeux) ou préparations contre la toux et le rhume,

·ladrénaline, un médicament utilisé dans les situations durgence,

·des contraceptifs hormonaux (pilule contraceptive).

Cette liste nest pas complète. Votre médecin et votre pharmacien ont plus dinformations sur les médicaments avec lesquels il faut être prudent ou quil faut éviter pendant le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable. Ils savent également si les médicaments que vous prenez font partie des groupes indiqués ci-dessus. Parlez-en avec eux.

CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable avec des aliments, boissons et de l'alcool.

Vous ne devez pas boire d'alcool pendant le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable.

Dites à votre médecin si vous fumez et à quelle fréquence vous consommez des boissons contenant de la caféine (café, thé, sodas à base de cola). Des modifications subites de vos habitudes en termes de tabagisme ou de consommation de caféine peuvent également modifier les effets de CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Votre médecin vous expliquera quels sont les bénéfices et les risques possibles de ce médicament pendant la grossesse. Prévenez immédiatement votre médecin si vous débutez une grossesse pendant le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez les nouveau-nés, dont la mère a utilisé CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable au cours du dernier trimestre (les trois derniers mois de la grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaires, somnolence, agitation, problèmes respiratoires, et difficulté à salimenter. Si votre bébé développe lun de ces symptômes vous pourrez avoir besoin de contacter votre médecin.

Certaines femmes qui prennent des médicaments pour traiter les maladies mentales ont des règles irrégulières ou nont pas de règles. Si vous avez présenté ces troubles, il est possible que vos règles réapparaissent après le changement de médicament pour CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable. Cela signifie que vous devez utiliser une contraception efficace.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable. La clozapine, peut passer dans votre lait et avoir des effets nocifs pour votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable peut provoquer une fatigue, une somnolence, vertiges, troubles de la vue et des convulsions, en particulier en début de traitement. Vous ne devez pas conduire ou utiliser des machines lorsque vous présentez ces symptômes.

CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable ?  Retour en haut de la page

Posologie

Afin de minimiser le risque dhypotension artérielle, de convulsions et de somnolence, il est nécessaire que votre médecin augmente votre posologie progressivement.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez l'impression que l'effet de CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode dadministration

Voie orale.

Il est important de ne pas modifier votre dose de traitement et de ne pas arrêter de prendre CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable sans lavis de votre médecin. Vous devez continuer à prendre les comprimés aussi longtemps que votre médecin vous la prescrit. Si vous êtes âgé(e) de 60 ans ou plus, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible en début de traitement et laugmenter progressivement car vous êtes davantage à risque de présenter certains effets indésirables (voir rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable »).

Si la dose qui vous est prescrite ne peut pas être obtenue avec le dosage de ce comprimé, dautres dosages de ce médicament sont disponibles.

Traitement de la schizophrénie

La dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) une ou deux fois par jour le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois par jour le deuxième jour. Le comprimé doit être avalé avec de leau. Si vous tolérez bien le médicament, votre médecin augmentera ensuite la dose par paliers de 25 mg à 50 mg pendant les 2 à 3 semaines suivantes, jusquà ce que la dose de 300 mg par jour soit atteinte. Par la suite si nécessaire, la dose quotidienne pourra être augmentée par paliers de 50 mg à 100 mg deux fois par semaine ou, de préférence, une fois par semaine.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 200 mg et 450 mg, fractionnée en plusieurs prises par jour. Certains patients peuvent avoir besoin d'une dose plus élevée. Une dose quotidienne allant jusqu'à 900 mg peut être prescrite. Une augmentation des effets indésirables (en particulier des crises d'épilepsie) est possible à des doses quotidiennes supérieures à 450 mg. Vous devez toujours prendre la dose la plus faible qui est efficace pour vous. La plupart des patients prennent une partie de leur dose le matin et une partie le soir. Votre médecin vous dira exactement comment fractionner votre dose quotidienne. Si votre dose quotidienne n'est que de 200 mg, vous pouvez la prendre en une seule fois le soir. Lorsque vous aurez pris CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable pendant un certain temps avec des résultats positifs, votre médecin pourra essayer de diminuer la dose. Vous devrez prendre CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable pendant au moins 6 mois.

Traitement des troubles mentaux sévères chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

La dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) le soir. Le comprimé doit être avalé avec de l'eau. Votre médecin augmentera ensuite progressivement la dose par paliers de 12,5 mg, sans dépasser deux paliers par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg à la fin de la deuxième semaine.

Les augmentations de la posologie doivent être arrêtées ou différées si vous présentez des évanouissements, des étourdissements ou une confusion. Pour éviter ces symptômes, votre tension artérielle sera surveillée pendant les premières semaines de traitement.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 25 mg et 37,5 mg, administrée en une prise le soir. La posologie de 50 mg par jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels. La dose quotidienne maximale est de 100 mg. Vous devez toujours prendre la dose la plus faible qui est efficace pour vous.

Si vous avez pris plus de CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous pensez que vous avez pris trop de comprimés ou si une autre personne a pris un de vos comprimés, contactez immédiatement un médecin ou appelez un service durgences médicales.

Les symptômes dun surdosage sont :

Somnolence, fatigue, manque dénergie, perte de conscience, coma, confusion, hallucinations, agitation, discours incohérent, raideur des membres, tremblements des mains, crises dépilepsie (convulsions), augmentation de la production de salive, augmentation du diamètre de la pupille (la partie noire de lil), vision trouble, hypotension, baisse rapide et importante de la pression artérielle (collapsus), battements de cur rapides ou irréguliers, respiration superficielle ou difficultés pour respirer.

Si vous oubliez de prendre CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable :

Si vous avez oublié de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si c'est presque le moment de prendre la prochaine dose, ne prenez pas les comprimés oubliés et prenez la prochaine dose au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Si vous n'avez pas pris CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécablependant plus de 48 heures, contactez votre médecin le plus tôt possible.

Si vous arrêtez de prendre CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable :

Vous ne devez pas arrêter de prendre CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécablesans l'avis de votre médecin, car vous pourriez présenter des réactions de sevrage. Ces réactions sont : sueurs abondantes, maux de tête, nausées (sensations de mal au cur), vomissements et diarrhée Si vous présentez lun des signes ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin. Ces signes peuvent être suivis deffets secondaires plus graves à moins dêtre traité(e) immédiatement. Les signes de votre maladie pourraient réapparaître.

Si vous devez arrêter le traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose par paliers de 12,5 mg en une à deux semaines. Votre médecin vous expliquera comment diminuer votre dose quotidienne. Si vous devez arrêter brutalement le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécable, vous devrez être surveillé(e) par votre médecin.

Si votre médecin décide de recommencer le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécableet que vous avez pris votre dernière dose il y a plus de deux jours, le traitement par CLOZAPINE MYLAN, comprimé sécablesera repris à la dose initiale de 12,5 mg.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacie ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux immédiats :

Contactez immédiatement votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable :

Très fréquent(affectant plus de 1 patient sur 10) :

·si vous souffrez de constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement pour éviter des complications ultérieures.

Fréquent(affectant moins de 1 patient sur 10) :

·si vous présentez des signes de rhume, de la fièvre, des signes de grippe, un mal de gorge ou toute autre infection. Une analyse de sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à votre médicament.

·si vous ressentez des convulsions.

Peu fréquent(affectant moins de 1 patient sur 100) :

·en cas daugmentation très rapide de la température corporelle, de raideur musculaire pouvant entraîner une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques) car vous pouvez présenter un effet indésirable grave nécessitant un traitement immédiat.

Rare(affectant moins de 1 patient sur 1000) :

·Si vous présentez des signes dinfection du tractus respiratoire ou de pneumonie tels que de la fièvre, une toux, des difficultés respiratoires, des sifflements.

·Si vous présentez des nausées(sensations de mal au cur), des vomissements et/ou une perte dappétit. Votre médecin devra contrôler votre foie.

Rare(affectant moins de 1 patient sur 1000)ou très rare(affectant moins de 1 patient sur 10 000) :

·si vous présentez des battements de cur rapides et irréguliers, même au repos, des palpitations, des difficultés pour respirer, une douleur dans la poitrine ou une fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cur et si nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue.

Très rare(affectant moins de 1 patient sur 10 000) :

·si vous êtes un homme et que vous ressentez une érection persistante douloureuse. Cest ce quon appelle le priapisme. Si vous avez une érection qui dure plus de 4 heures un traitement médical immédiat peut être nécessaire pour éviter dautres complications.

Fréquence indéterminée(fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) :

·si vous ressentez une douleur thoracique, une sensation doppression thoracique, de pression ou de resserrement (douleur à la poitrine pouvant irradier vers le bras gauche, la mâchoire, le cou et le haut de labdomen), un essoufflement, une transpiration, une faiblesse, des étourdissements, des nausées, des vomissements et des palpitations (symptômes dune crise cardiaque). Vous devez immédiatement demander des soins médicaux durgence.

·si vous ressentez une pression thoracique, une sensation de lourdeur, doppression, de resserrement, de brûlure ou détouffement (signes dune circulation sanguine insuffisante et un manque doxygène vers le muscle cardiaque). Votre médecin devra vérifier votre cur.

·si vous présentez des signes de caillots sanguins veineux particulièrement au niveau des jambes (les symptômes incluent tuméfaction, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent se déplacer, dans les vaisseaux sanguins, jusquaux poumons provoquant des douleurs au niveau de la poitrine et des difficultés à respirer.

·si vous présentez une sudation importante, des maux de tête, des nausées, des vomissements et des diarrhées (symptômes dun syndrome cholinergique).

·si vous ressentez une forte diminution des urines (signe dune insuffisance rénale).

·si vous ressentez une réaction allergique (gonflement principalement du visage, de la bouche et de la gorge, ainsi que de la langue, qui peut démanger ou être douloureux).

Si vous ressentez un des effets indésirables ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable.

Autres effets indésirables :

Très fréquents(affectant plus de 1 patient sur 10) :

Somnolence, sensations de vertige, augmentation du rythme cardiaque, augmentation de la sécrétion de salive.

Fréquents (affectant moins de 1 patient sur 10) :

Taux élevé de globules blancs (leucocytose) , taux élevé dun type particulier de globules blancs (éosinophilie) , prise de poids, vision floue, maux de tête, tremblement, raideur, difficulté à rester immobile, convulsions, saccades musculaires, mouvements anormaux, incapacité à initier un mouvement, incapacité à rester immobile, modifications de l'ECG (électrocardiogramme), hypertension, évanouissement ou étourdissements après un changement de position , perte de connaissance soudaine , nausées (sensation de mal au cur), vomissements, perte dappétit , bouche sèche, anomalies mineures des enzymes hépatiques dans le sang , incontinence urinaire (perte de contrôle de la vessie), difficultés pour uriner, fatigue, fièvre, sueurs abondantes, augmentation de la température corporelle, troubles de la parole (comme des difficultés de prononciation).

Peu fréquents(affectant moins de 1 patient sur 100) :

Baisse importante du nombre de globules blancs (agranulocytose), troubles de la parole (comme le bégaiement).

Rares(affectant moins de 1 patient sur 1000) :

Taux faible de globules rouges (anémie), nervosité, agitation, confusion, délire, baisse rapide et importante de la pression artérielle (collapsus circulatoire), battements irréguliers du cur, inflammation du muscle cardiaque (myocardite) ou de la membrane entourant le muscle cardiaque (péricardite), accumulation de liquide autour du cur (épanchement péricardique), difficultés pour avaler (par exemple « avaler de travers »), taux de sucre élevé dans le sang (hyperglycémie), diabète, caillot sanguin dans les poumons (thromboembolie), inflammation du foie (hépatite), maladie de foie entraînant une coloration jaune de la peau, des urines sombres et des démangeaisons, inflammation du pancréas provoquant des douleurs violentes au niveau de lestomac, taux élevé de lenzyme « créatinine phosphokinase » dans le sang.

Très rares(affectant moins de 1 patient sur 10 000) :

Augmentation du nombre de plaquettes sanguines avec formation possible de caillots dans les vaisseaux sanguins, diminution du nombre de plaquettes sanguines, mouvements incontrôlables de la bouche et/ou de la langue et des membres, pensées obsessives et comportements compulsifs répétitifs (symptômes obsessionnels compulsifs), réactions cutanées, gonflement devant les oreilles (gonflement des glandes salivaires), difficultés pour respirer, complications dues à une augmentation de sucre dans le sang non contrôlée (par exemple coma ou acidocétose), taux très élevés de triglycérides ou de cholestérol dans le sang, affection du muscle cardiaque (cardiomyopathie), arrêt des battements de cur (arrêt cardiaque), constipation sévère accompagnée de douleurs abdominales et de crampes destomac causée par une occlusion intestinale (iléus paralytique), gonflement abdominal, douleurs abdominales, atteinte hépatique sévère (nécrose hépatique fulminante), inflammation du rein, mort subite inexpliquée.

Fréquence indéterminée(fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) :

Troubles hépatiques incluant la maladie du foie gras (stéatose), mort des cellules hépatiques, lésions/toxicité hépatique(s), troubles hépatiques impliquant le remplacement du tissu hépatique normal par du tissu cicatriciel conduisant à une perte de la fonction hépatique, troubles hépatiques incluant ces évènements hépatiques engageant le pronostic vital tels que linsuffisance hépatique (qui peut être fatale), les lésions hépatiques (lésions des cellules hépatiques, du canal biliaire dans le foie, ou les deux) et la greffe hépatique, modifications des ondes cérébrales (électroencéphalogramme/EEG), diarrhées, dyspepsie, brûlures destomac, maux destomac après un repas, faiblesse musculaire, douleur musculaire, spasme musculaire, congestion nasale, énurésie nocturne, augmentation subite et incontrôlable de la pression artérielle (pseudo-phéochromocytome), courbure incontrôlée dun côté du corps (syndrome de la tour de Pise), si vous êtes un homme : trouble de léjaculation : le sperme entre dans la vessie au lieu déjaculer dans le pénis (« orgasme sec » ou éjaculation rétrograde), éruption cutanée, boutons rouge-violacés, fièvre ou démangeaisons causés par linflammation des vaisseaux sanguins, inflammation du colon provoquant des diarrhées, douleurs abdominales, fièvre, modification de la couleur de la peau, éruption sur le visage « en papillon », douleurs articulaires, douleurs musculaires, fièvre et fatigue (lupus érythémateux) .

Chez les personnes âgées atteintes de démence, une légère augmentation du nombre de décès a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques par rapport à ceux non traités par des antipsychotiques.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Clozapine......... 100,00 mg

Pour un comprimé sécable.

·Les autres composants sont :

Stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, talc, povidone K30, amidon de maïs, lactose monohydraté.

Quest-ce que CLOZAPINE MYLAN 100 mg, comprimé sécable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament est disponible en boîte de 7, 14, 28, 30, 100 ou 180 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) et en boîte de 7, 14 ou 28 comprimés sécables en flacon (Polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  Retour en haut de la page

GENERICS (UK) LTD

STATION CLOSE, POTTERS BAR

HERTS EN6 1 TL

ROYAUME UNI

ou

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

ou

LABORATOIRES MACORS

Z.I. PLAINE DES ISLES

RUE DES CAILLOTTES

89000 AUXERRE

ou

GERARD LABORATORIES

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE

GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

ou

LABORATOIRES BTT

Z.I. DE KRAFFT

67150 ERSTEIN

ou

MYLAN HUNGARY KFT

MYLAN UTCA 1

2900 KOMAROM

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Carnet de suivi

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Source : ANSM

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