CLOPIDOGREL ZYDUS FRANCE 75 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 12/01/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Clopidogrel ............. 75,00 mg

(Sous forme de bésilate)

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 2,60 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé rose, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Prévention des événements athérothrombiques

Le clopidogrel est indiqué :

·chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.

·chez les patients adultes souffrant dun syndrome coronaire aigu :

-Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant dune angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à lacide acétylsalicylique (AAS).

-Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à lAAS chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.

Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire

Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de risque dévénements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui présentent un faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec lAAS, dans la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques, incluant lAVC.

Pour plus dinformation, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Chez l'adulte et chez le sujet âgé :

1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.

Chez les patients souffrant dun syndrome coronaire aigu :

Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor stable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association avec lacide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées dAAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose dAAS de 100 mg/j. La durée optimale du traitement na pas été formellement établie. Les données de lessai clinique supportent son utilisation jusquà 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique 5.1).

Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne dun comprimé à 75 mg en association à lAAS. Chez les patients de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge. Lassociation médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de lassociation clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines na pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).

Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une prise quotidienne de 75 mg. LAAS (75 à 100 mg par jour) doit être administré en association avec le clopidogrel, dès linitiation du traitement (voir rubrique 5.1).

En cas doubli dune prise :

si le patient sen aperçoit moins de 12 heures après lhoraire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à lhoraire habituel.

si le patient sen aperçoit plus de 12 heures après lhoraire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à lhoraire habituel, sans doubler la dose.

Population pédiatrique

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes defficacité (voir rubrique 5.1).

Chez l'insuffisant rénal

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Chez l'insuffisant hépatique

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).

Mode dadministration

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à la rubrique 6.1.

·Insuffisance hépatique sévère.

·Lésion hémorragique évolutive telle quun ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une Numération - Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2 ou par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou par un autre médicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline (voir rubrique 4.5). Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet antiagrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l'AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d'évolution potentiellement fatale qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Des cas dhémophilie acquise ont été rapportés lors de lutilisation de clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic dhémophilie acquise est confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent

En l'absence de données, le clopidogrel n'est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant didentifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, lutilisation de médicaments inhibant lactivité de cette enzyme serait susceptible dentraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, lassociation dinhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

Substrats du CYP2C8

La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un médicament substrat du CYP2C8 (voir rubrique 4.5).

Réactions croisées entre thiénopyridines

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent dhypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels quun rash, un angidème, ou des réactions hématologiques croisées telles quune thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue de signes dhypersensibilité chez les patients ayant un antécédent dallergie à une thiénopyridine.

Insuffisance rénale

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Médicaments associés à un risque de saignement : il existe un risque accru de saignement en raison de leffet additif potentiel. Ladministration concomitante de médicaments associés à un risque de saignement doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux : l'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que ladministration de 75 mg/jr de clopidogrel nait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni lINR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, lassociation du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur lhémostase.

Anti GPIIb-IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb-IIIa (voir rubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS) : l'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an (voir rubrique 5.1).

Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4)

Thrombolytiques : la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS (voir rubrique 4.8).

AINS : une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRS ayant une action sur lactivation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, ladministration concomitante dun ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Interactions avec d'autres médicaments : le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, lutilisation de médicaments inhibant lactivité de cette enzyme serait susceptible dentraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, lassociation dinhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments suivants sont des exemples dinhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazépine et efavirenz.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : ladministration de 80 mg doméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures dintervalle, a diminué lexposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose dentretien). Linhibition de lagrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose dentretien). Une interaction similaire est attendue avec lésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) en termes de survenue dévénements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, lassociation doméprazole ou désoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de lexposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose dentretien) lors de lassociation de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. Linhibition moyenne de lagrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.

Il ny a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant lacidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec lactivité antiplaquettaire du clopidogrel.

Autres médicaments : plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et dautres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique na été constatée lors de ladministration simultanée de clopidogrel et daténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, lactivité pharmacodynamique du clopidogrel na pas présenté de modification sensible en cas dadministration simultanée de phénobarbital ou dstrogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Les données de létude CAPRIE montrent que lassociation du tolbutamide et de la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.

Substrats du CYP2C8 : il a été démontré que le clopidogrel augmentait lexposition au répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que laugmentation de lexposition au répaglinide est due à linhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque daugmentation des concentrations plasmatiques, ladministration concomitante de clopidogrel et de médicaments principalement éliminés par métabolisation par la CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, le paclitaxel) doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou ftal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.

Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par clopidogrel.

Fertilité

Les études effectuées chez lanimal nont pas montré daltération de la fertilité avec le clopidogrel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l'étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s'est montré globalement comparable à celle de l'AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci-après. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l'AAS.

Dans CURE, il na pas été constaté daugmentation des saignements majeurs avec lassociation clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo + AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient essentiellement dorigine extracrânienne dans les deux groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement dorigine gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%). Il ny a eu aucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante: fréquent (>1/100 à <1/10); peu fréquent (>1/1 000 à <1/100); rare (>1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare, fréquence indéterminée*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie

Neutropénie, y compris neutropénie sévère

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) (voir rubrique 4.4), aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, hémophilie A acquise, granulocytopénie, anémie

Affections du système immunitaire

Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.4)*

Affections psychiatriques

Hallucinations, confusion

Affections du système nerveux

Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement

Troubles du goût

Affections oculaires

Saignement oculaire (conjonctival, intra-oculaire, rétinien)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertige

Affections vasculaires

Hématome

Hémorragie grave, hémorragie d'une plaie opératoire, vascularite, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumopathie à éosinophiles

Affections gastro-intestinales

Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

Ulcère gastrique ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence

Hémorragie rétro-péritonéale

Hémorragie gastro-intestinale et rétro-péritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite

Affections hépatobiliaires

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Contusion

Rash, prurit, saignement cutané (purpura)

Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), angidème, syndrome dhypersensibilité médicamenteuse, syndrome de DRESS (rash cutané avec éosinophilie et symptômes systémiques), rash érythémateux, exfoliation cutanée, urticaire, eczéma, lichen plan

Affection des organes de reproduction et du sein

Gynécomastie

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

Saignement musculo-articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Glomérulonéphrite, élévation de la créatininémie

Troubles généraux et anomalies liées à l'administration

Saignement au point d'injection

Fièvre

Investigations (examens biologiques)

Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes

*Information relative au clopidogrel, avec fréquence « indéterminée ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. Linstauration dun traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il nexiste aucun antidote connu à lactivité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide dun temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire à l'exclusion de l'héparine, code ATC : B01AC-04.

Mécanisme daction

Le clopidogrel est une pro-drogue dont lun des métabolites est un inhibiteur de lagrégation plaquettaire.

Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe lagrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l'activation du complexe GPIIb-IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. Lagrégation plaquettaire provoquée par dautres agonistes de lADP est également inhibée par la neutralisation de lamplification de lactivation plaquettaire par lADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par dautres médicaments, tous les patients nauront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

Effets pharmacodynamiques

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

Efficacité et sécurité clinique

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 5 études menées en double-aveugle chez plus de 88 000 patients : l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les études CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à lAAS et à dautres traitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d'athérothrombose qui s'est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement: clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l'AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus du myocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4; p=0,045]. Ceci permet, par rapport à l'AAS, d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d'un nouvel événement ischémique. L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l'AAS (6,0%).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR=23,7%; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR=7,3%; IC : -5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0%; IC : -22,5 à 11,7 [p=0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.

Puisque l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l'efficacité dans chacun des sous-groupes, il n'est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de l'événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.

Syndrome coronaire aigu

Létude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode dangor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge 300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en association de lAAS (75 à 325 mg par jour) et dautres traitements standards. Les patients ont été traités pour une durée allant jusquà 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré à plus de90% des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo na pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère de jugement principal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif (RRR de 17% chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsquils bénéficiaient dune angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsquils bénéficiaient dun pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6-33,4), 32% (IC : 12,8-46,4), 4% (IC : -26,9-26,7), 6% (IC : -33,5-34,3) et 14% (IC : -31,6-44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois, 1-3 mois, 3-6 mois, 6-9 mois et 9-12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS na pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).

Lutilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR=43,3% ; IC : 24,3%-57,5%) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ; IC : 6,5%-28,3%).

Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%-21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par la clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de lincidence des infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8%) dans le groupe placebo]. Il na pas été observé deffet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité dune revascularisation, âge, sexe, etc) ont été cohérents avec les résultats de lanalyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17% de la population totale de létude CURE) ayant bénéficié dune pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi quune réduction significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients na pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de lensemble de létude.

Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine/HBPM, anti GIIb-IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC). Lefficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose daspirine (75 à 325 mg par jour).

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et lefficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITY et COMMIT.

Létude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures dun IDM avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo (n=1 739), en association pour les 2 groupes à lAAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère principal dévaluation était défini par la survenue du critère combiné associant locclusion de lartère responsable de linfarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de lhôpital, le décès ou la récidive dun IDM avant la coronarographie. Pour les patients nayant pas eu de coronarographie, le critère principale dévaluation était le décès ou une récidive dIDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de lhôpital. Dans la population de létude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2% des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants, 54,7% des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine et 63% des statines.

Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont présenté un événement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47% ; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux docclusion de lartère responsable de linfarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant lâge et le sexe des patients, la localisation de linfarctus et le type de fibrinolytique ou dhéparine utilisé.

Létude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion dIDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à lECG (sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à lAAS (162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusquà la sortie de lhôpital. Les 2 critères principaux dévaluation étaient des décès de toutes causes et la 1ère survenue dun événement du critère combiné associant récidive dinfarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de létude, 27,8% des patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.

Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive dinfarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement. Ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

Fibrillation auriculaire

Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes du programme global ACTIVE, ont inclus des patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) et qui présentaient au moins un facteur de risque dévénements vasculaires. Selon les critères dinclusion, les médecins ont inclus des patients dans létude ACTIVE-W sils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK), tels que la warfarine. Les patients étaient inclus dans létude ACTIVE-A sils nétaient pas candidats à un traitement par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement, soir de leur réticence à un traitement par AVK.

Létude ACTIVE-W a démontré quun traitement par AVK est plus efficace que lassociation clopidogrel + AAS.

Létude ACTIVE-A (n=7 554) est une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo qui a comparé lassociation de clopidogrel 75 mg/jour et dAAS (n=3 772) à lassociation placebo et AAS (n=3 782). La posologie recommandée dAAS était de 75 à 100 mg par jour. Les patients étaient traités pour une durée allant jusquà 5 ans.

Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée, cest-à-dire soit une FA permanente, soit au moins 2 épisodes de FA intermittente dans les 6 derniers mois, et avaient au moins un des facteurs de risque suivants : âge ≥ 75 ans ; âge compris entre 55 et 74 ans associé soit à un diabète de type 2 nécessitant un traitement médicamenteux, soit à un antécédent dIDM documenté, soit à une maladie coronaire documentée ; hypertension artérielle traitée ; antécédent dAVC, daccident ischémique transitoire (AIT) ou dembole systémique en dehors du SNC ; dysfonction ventriculaire gauche avec une FEVG < 45% ; maladie vasculaire périphérique documentée. Le score de CHADS2 moyen était de 2,0 (échelle de 0 à 6).

Les principaux critères dexclusion étaient : ulcère gastro-duodénal documenté dans les 6 derniers mois ; antécédent dhémorragie intracrânienne ; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 x 109/l) ; nécessité dun traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO) ; intolérance à lune des deux substances.

73% des patients inclus dans létude ACTIVE-A ne pouvaient pas être traités par AVK selon lévaluation du médecin, en raison dune incapacité du patient de respecter les contraintes liées au suivi de lINR (International Normalised Ratio), dune prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, ou dun risque particulier de saignement ; pour 26% des patients, la décision du médecin était basée sur la réticence du patient à suivre un traitement par AVK.

41,8% des patients étaient des femmes. Lâge moyen était de 71 ans, 41,6% des patients avaient 75 ans ou plus. 23,0% des patients ont été traités par des anti-arythmiques, 52,1% par des bêtabloquants, 54,6% par des IEC et 25,4% par des statines.

832 patients (22,1%) ont présenté un des composants du critère principal defficacité (AVC, IDM, embolie systémique en dehors du SNC ou décès dorigine vasculaire) dans le groupe clopidogrel + AAS versus 924 patients (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 11,1% ; IC 95% : 2,4-19,1% ; p=0,013). Cette différence est principalement due à une diminution importante du nombre dAVC. 296 patients (7,8%) dans le groupe clopidogrel + AAS ont présenté un AVC versus 408 patients (10,8%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 28,4% ; IC 95% : 16,8-38,3% ; p=0,00001).

Population pédiatrique

Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez les nouveau-nés uniquement.

La dose de 0,2 mg/kg a permis datteindre un pourcentage moyen dinhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induite par lADP de 5 μM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités par 75 mg par jour de clopidogrel.

Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints dune cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) soit le placebo (n=439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusquà la deuxième étape chirurgicale.

La durée moyenne entre lanastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du médicament à létude était de 20 jours.

Environ 88 % des patients ont reçu de lacide acétylsalicylique (AAS) en association à la dose de 1 à 23 mg/kg/jour).

Aucune différence significative entre les groupes de traitement na été observée sur le critère dévaluation composite associant décès, thrombose de lanastomose ou intervention attribuable à une maladie cardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soit respectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir rubrique 4.2).

Le saignement a été leffet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel et placebo).

Cependant, aucune différence significative des taux de saignement na été observée entre les deux groupes.

Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont lanastomose était toujours en place à un an ont reçu le clopidogrel jusquà 18 mois.

Aucun événement nouveau relatif à la tolérance na été observé pendant le suivi à long terme de cette étude.

Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de clopidogrel.

Une étude de biodisponibilité relative chez ladulte a montré que la solution reconstituée de clopidogrel présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la base du principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale dune dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale dune dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après ladministration. Les données délimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux dabsorption est au moins égal à 50%.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Biotransformation

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.

In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est dabord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des contributions de plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi lagrégation plaquettaire.

La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel comme après 4 jours de traitement à une dose dentretien de 75 mg par jour. La Cmax est observée environ 30 à 60 minutes après la prise.

Elimination

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après ladministration par voie orale dune dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie délimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2- oxo -clopidogrel. Selon des études dagrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19.

Lallèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont denviron 2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe des tests permettant didentifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour, soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à léquilibre). Aucune différence importante ni dans lexposition au métabolite actif, ni dans linhibition moyenne de lagrégation plaquettaire (IAP) na été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, lexposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5μM dADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5). LIAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de 58% (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, lexposition au métabolite actif était supérieur par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, lIAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieure à lIAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à lIAP des autres groupes

de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population na pas été établie dans des essais cliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration déquilibre, lexposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que lIAP (avec 5 μM dADP) a diminué de 5,9% et de 21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de létude présentée ci-dessus.

Linfluence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par clopidogrel na pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.

Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux dévénements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), laugmentation du taux dévénements na été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux dévénements na été observée en fonction du type de métabolisation.

Aucune étude na inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières.

Chez linsuffisant rénal

Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min) l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ait été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

Chez linsuffisant hépatique

Après ladministration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, linhibition de lagrégation plaquettaire induite par lADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. Lallongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.

Particularités ethniques

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à lorigine dun métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant dévaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez lhomme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de leffet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique na été observé chez lhomme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois lexposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et na pas montré dactivité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable dun léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau: cellulose microcristalline, mannitol (E421), hydroxypropylcellulose, crospovidone (type A), acide citrique monohydraté, macrogol 6000, acide stéarique, talc.

Pelliculage OPADRY II Pink 32K14834 : hypromellose, oxyde de fer rouge (E172), lactose monohydraté, triacétine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pour le conditionnement en plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium) : "A conserver à une température ne dépassant pas +25°C".

Pour le conditionnement en plaquettes (Aluminium/Aluminium) : "Pas de précautions particulières de conservation".

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu) ou en (Alu/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Sans objet.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15 QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 217 584 4 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

·34009 217 585 0 4 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

·34009 217 586 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

·34009 217 587 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

·34009 217 589 6 2 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·34009 217 590 4 4 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·34009 217 591 0 5 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·34009 217 592 7 3 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·34009 580 953 9 9 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

·34009 580 954 5 0 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

·34009 580 955 1 1 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

·34009 580 956 8 9 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

·34009 580 957 4 0 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·34009 580 958 0 1 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·34009 580 959 7 9 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·34009 580 960 5 1 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 12/01/2016

Dénomination du médicament

CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé

Bésilate de clopidogrel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QUEST-CE QUE CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé contient du clopidogrel et appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui sagrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).

Indications thérapeutiques

CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES est utilisé chez ladulte pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus) dans les vaisseaux sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée athérothrombose peut conduire à la survenue d'événements athérothrombotiques (tels que l'accident vasculaire cérébral, la crise cardiaque, ou le décès).

On vous a prescrit CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le risque de survenue de tels événements graves car:

Vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose), et

Vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avez une artériopathie des membres inférieurs, ou

Vous avez une douleur thoracique grave connue sous le nom « dangor instable » ou « infarctus du myocarde » (crise cardiaque). Pour cela, vous avez pu bénéficier dune pose de stent dans lartère bouchée ou rétrécie afin de rétablir une circulation sanguine fluide. Votre médecin doit aussi vous prescrire de lacide acétylsalicylique (substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, mais aussi pour prévenir la formation de caillots sanguins).

Vous avez une fréquence cardiaque irrégulière, maladie appelé fibrillation auriculaire, et vous ne pouvez pas être traité par les médicaments appelés « anticoagulants oraux » (antivitamines K) qui empêchent la formation de nouveaux caillots sanguins et la croissance de caillots sanguins déjà présents. Les antivitamines K sont plus efficaces que lacide acétylsalicylique ou que lassociation de CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES et dacide acétylsalicylique pour cette maladie. Votre médecin vous a prescrit CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES et de lacide acétylsalicylique si vous ne pouvez pas être traité par des anticoagulants oraux et si vous ne présentez pas de risque majeur de saignement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé

·Si vous êtes allergique (hypersensible) au clopidogrel ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;

·Si vous avez une maladie actuellement responsable dun saignement tel quun ulcère de lestomac ou un saignement dans le cerveau ;

·Si vous souffrez dinsuffisance hépatique sévère.

Si vous pensez être dans lun de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions demploi

Si l'une des situations mentionnées ci-dessous s'applique à votre cas, vous devez en avertir votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES :

§Si vous avez un risque hémorragique tel que :

§une maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac),

§des troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein d'un tissu, d'un organe ou d'une articulation),

§une blessure grave récente,

§une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire),

§une intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir.

§Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique)

§survenu dans les sept derniers jours.

§Si vous présentez une maladie du foie ou des reins.

§Si vous avez des antécédents dallergie ou de réactions allergiques à tout médicament utilisé pour traiter votre maladie.

Pendant la prise de CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES:

§Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris dentaire).

§Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée purpura thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des petites têtes d'épingles rouges, accompagné ou non de fatigue extrême inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 « quels sont les effets indesirables eventuels?»).

§Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l'arrêt du saignement peut demander plus de temps que d'habitude. Ceci est lié au mode d'action de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d'anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 « quels sont les effets indesirables eventuels? »).

§Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de labsence defficacité.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation de CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES ou vice-versa.

Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez :

·des médicaments qui peuvent augmenter votre risque de saignement tels que :

·

·des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang), un anti-inflammatoire non-stéroïdien, médicament utilisé habituellement pour traiter la douleur et/ou maladies inflammatoires des muscles ou des articulations, de l'héparine ou tout autre médicament utilisé pour diminuer la coagulation du sang,

·de la ticlopidine, un autre antiagrégant plaquettaire,

·un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou la fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression,

·de loméprazole ou de lésoméprazole pour des maux destomac,

·du fluconazole ou du voriconazole, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement dinfections fongiques,

·de lefavirenz, un médicament utilisé pour traiter les infections au VIH (virus de limmunodéficience humaine),

·de la carbamazépine pour le traitement de certaines formes dépilepsies,

·du moclobémide pour le traitement de la dépression,

·du répaglinide, médicament utilisé pour traiter le diabète,

·du paclitaxel, médicament utilisé pour traiter un cancer.

Si vous avez eu une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES peut vous être prescrit en association avec de lacide acétylsalicylique, substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre. Une utilisation occasionnelle dacide acétylsalicylique (pas plus de 1 000 mg sur une période de 24 heures) ne devrait généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans dautres circonstances doit être discutée avec votre médecin.

Interactions avec les aliments et les boissons

CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé peut être pris avec ou sans aliment.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé. Si vous débutez une grossesse pendant un traitement par CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé, consultez immédiatement votre médecin traitant. Il est recommandé de ne pas prendre de clopidogrel lorsque vous êtes enceinte.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.

Si vous allaitez ou prévoyez dallaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La dose recommandée, y compris chez les patients atteints dune maladie appelée fibrillation auriculaire (fréquence cardiaque irrégulière), est de un comprimé de CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé par jour, à prendre par voie orale pendant ou en dehors des repas et tous les jours au même moment de la journée.

Si vous avez été victime dune douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), votre médecin pourra vous prescrire 300 mg de CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg (1 comprimé de 300 mg ou 4 comprimé de 75 mg en une seule fois) pour débuter le traitement.

Puis, la dose recommandée est de un comprimé de CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg par jour, comme décrit ci-dessus.

Vous devez prendre CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Contactez votre médecin ou le service durgences de lhôpital le plus proche en raison du risque de saignement.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre un comprimé de CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé, mais si vous vous en apercevez dans les 12 heures suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le suivant à lheure habituelle.

Si vous vous en apercevez au delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à lheure habituelle. Ne prenez pas de double dose pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé :

Ninterrompez pas le traitement sans laccord de votre médecin. Contactez votre médecin ou votre pharmacien avant darrêter votre traitement.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

·Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de :

§Fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares diminutions de certaines cellules sanguines.

§Signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), associé ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes d'épingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 . quelles sont les informations a connaitre avant de prendre clopidogrel ranbaxy pharmacie generiques 75 mg, comprimé pelliculé ?»).

§Gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu'éruptions ou démangeaison cutanée, décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes d'une réaction allergique.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES sont les saignements. Ces saignements peuvent survenir sous forme de saignement gastrique ou intestinal, ecchymose, hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines. Dans de rares cas, des saignements oculaires, cérébraux, pulmonaires ou articulaires ont également été rapportées.

En cas de survenue d'un saignement prolongé sous CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES, si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l'arrêt du saignement peut demander plus de temps que d'habitude. Ceci est lié au mode d'action de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d'anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 quelles sont les informations a connaitre avant de prendre clopidogrel ranbaxy pharmacie generiques 75 mg, comprimé pelliculé ?»).

Les autres effets indésirables comprennent :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) :

Diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure d'estomac.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100) :

Céphalée, ulcère de l'estomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans l'estomac ou l'intestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement ou dengourdissement.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1000) :

Vertige, augmentation du volume des seins chez lhomme.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

Jaunisse, douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos; fièvre, difficultés respiratoires, parfois associées à de la toux; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement) ; gonflement de la bouche ; décollement de la peau ; allergie cutanée ; inflammation de la muqueuse buccale (stomatite) ; baisse de tension ; confusion ; hallucinations ; douleurs articulaires ; douleurs musculaires ; changements dans le goût des aliments.

De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.

Déclarations des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le blister. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Pour le conditionnement en plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium) : "A conserver à une température ne dépassant pas +25°C".

Pour le conditionnement en plaquettes (Aluminium/Aluminium : "Pas de précautions particulières de conservation".

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé

La substance active est :

Clopidogrel ............. 75,00 mg

(Sous forme de bésilate)

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Noyau: cellulose microcristalline, mannitol (E421), hydroxypropylcellulose, crospovidone (type A), acide citrique monohydraté, macrogol 6000, acide stéarique, talc.

Pelliculage OPADRY II Pink 32K14834 : hypromellose, oxyde de fer rouge (E172), lactose monohydraté, triacétine, dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de CLOPIDOGREL RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 75 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur

Comprimé pelliculé.

Comprimé rose, rond et biconvexe.

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 ou 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15 QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Exploitant

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Fabricant

PHARMATHEN S.A.,

6 DERVENAKION

15351 PALLINI ATTIKIS

GRECE

Ou

PHARMATHEN INTERNATIONAL S.A

INDUSTRIAL PARK SAPES,

RODOPI PREFECTURE, BLOCK NO 5,

69300 RODOPI

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France) : www.afssaps.fr.

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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