CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 02/05/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Clopidogrel.... 75 mg

(sous forme de besilate de clopidogrel)

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 73,61 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds de 9 mm, de couleur rose, biconvexes, gravés « II » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le clopidogrel est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques :

·Chez les patients adultes souffrant dun infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), dun accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou dune artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Chez l'adulte et chez le sujet âgé

1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.

En cas doubli dune prise

·Si le patient sen aperçoit moins de 12 heures après lhoraire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à lhoraire habituel.

·Si le patient sen aperçoit plus de 12 heures après lhoraire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à lhoraire habituel, sans doubler la dose.

Population pédiatrique

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes defficacité (voir rubrique 5.1).

Chez linsuffisant rénal

Lexpérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Chez linsuffisant hépatique

Lexpérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible dentraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).

Mode dadministration

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à la rubrique 6.1.

·Insuffisance hépatique sévère.

·Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et deffets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti- Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2 ou inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS). Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. Ladministration simultanée de clopidogrel et danticoagulants oraux nest pas recommandée, ces associations pouvant augmenter lintensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les malades doivent informer leurs médecins ou dentistes du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription dun nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec lAAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de lutilisation de clopidogrel, parfois après un court délai dexposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection dévolution potentiellement fatale qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Des cas dhémophilie acquise ont été rapportés lors de lutilisation de clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic dhémophilie acquise est confirmée doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent

En labsence de données, le clopidogrel nest pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant didentifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, lutilisation de médicaments inhibant lactivité de cette enzyme serait susceptible dentrainer une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, lassociation dinhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

Réactions croisées entre thiénopyridines

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent dhypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels quun rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles quune thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes dhypersensibilité chez les patients ayant un antécédent dallergie à une thiénopyridine.

Insuffisance rénale

On ne dispose que de données limitées concernant lutilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

De même, lexpérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible dentraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Anticoagulants oraux ladministration simultanée de clopidogrel et danticoagulants oraux nest pas recommandée, ces associations pouvant augmenter lintensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que ladministration de 75 mg/jr de clopidogrel nait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni lINR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, lassociation du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur lhémostase.

Anti GPIIb-IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb-IIIa (voir rubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS): lAAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de lAAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg dAAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et lAAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, ladministration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et lAAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusquà un an (voir rubrique 5.1).

Héparine: dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il na pas été nécessaire de modifier la posologie de lhéparine et lactivité de lhéparine sur la coagulation na pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et lhéparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques: la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et dhéparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec lAAS (voir rubrique 4.8).

Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS): une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque détudes dinteractions avec dautres AINS, il nest pas actuellement clairement établi si le risque daugmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRS ayant une action sur lactivation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, ladministration concomitante dun ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Interactions avec d'autres médicaments le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, lutilisation de médicaments inhibant lactivité de cette enzyme serait susceptible dentrainer une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, lassociation dinhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notament : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :Ladministration de 80 mg doméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures dintervalle, a diminué lexposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose dentretien). Linhibition de lagrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose dentretien). Une interaction similaire est attendue avec lésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue dévènements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, lassociation doméprazole ou désoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de lexposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose dentretien) lors de lassociation de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. Linhibition moyenne de lagrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.

Il ny a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant lacidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à lexception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec lactivité antiplaquettaire du clopidogrel.

Autres médicaments : plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et daténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'strogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides nont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Les données de létude CAPRIE montrent que lassociation du tolbutamide et de la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP2C19) avec le clopidogrel est bien tolérée.

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude dinteraction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique na été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable dinteraction médicamenteuse cliniquement significative.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou ftal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez lanimal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.

Par mesure de précaution, lallaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par clopidogrel.

Fertilité

Les études effectuées chez lanimal nont pas montré daltération de la fécondité avec le clopidogrel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de létude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour sest montrée globalement comparable à celle de lAAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci-après. En plus de lexpérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour lAAS.

Dans CURE, il na pas été constaté daugmentation des saignements majeurs avec lassociation clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo +AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou dhéparine.

Dans COMMIT : le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Dans ACTIVE-A, le taux de saignement majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignement majeurs étaient essentiellement dorigine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement dorigine gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Il ny a plus eu de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%). Il ny a eu aucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de système dorganes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare, fréquence indterminée *

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie

Neutropénie, y compris neutropénie sévère

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) (voir rubrique 4.4), aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, hémophilie A acquise, granulocytopénie, anémie

Affections du système immunitaire

Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.4)*

Affections psychiatriques

Hallucinations, confusion

Affections du système nerveux

Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont lissue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement

Troubles du goût

Affections oculaires

Saignement oculaire (conjonctival, intra-oculaire, rétinien)

Affections de loreille et du labyrinthe

Vertige

Affections vasculaires

Hématome

Hémorragie grave, hémorragie dune plaie opératoire, vascularite, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumopathie à éosinophiles

Affections gastro­intestinales

Hémorragie gastro­intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

Ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence

Hémorragie rétro-péritonéale

Hémorragie gastro­intestinale et rétro-péritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite

Affections hépato­biliaires

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Contusion

Rash, prurit, saignement cutané (purpura)

Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), angioedème, syndrome dhypersensibilité médicamenteuse, syndrome de DRESS (rash cutané avec éosinophile et symptômes systémiques), rash érythémateux, exfoliation cutanée, urticaire, eczéma, lichen plan

Affections musculo­squelettiques, systémiques et osseuses

Saignement musculo­articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Glomérulonéphrite, élévation de la créatininémie

Troubles généraux et anomalies liées à ladministration

Saignement au point dinjection

Fièvre

Investigations (examens biologiques)

Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes

* Information relative au clopidogrel, avec fréquence « indéterminée ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. Linstauration dun traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il nexiste aucun antidote connu à lactivité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide dun temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de lagrégation plaquettaire à lexclusion de lhéparine, code ATC: B01AC/04.

Mécanisme daction

Le clopidogrel est une pro-drogue dont lun des métabolites est un inhibiteur de lagrégation plaquettaire.

Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe lagrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de ladénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc lactivation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par lADP, de sorte que lagrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration dune fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. Lagrégation plaquettaire provoquée par dautres agonistes de lADP est également inhibée par la neutralisation de lamplification de lactivation plaquettaire par lADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par dautres médicaments, tous les patients nauront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

Effets pharmacodynamiques

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3éme et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

Efficacité et sécurité clinique

La tolérance et lefficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 5 études menées en double-aveugle chez plus de 88 000 patients : létude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à lAAS et les études CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à lAAS et à dautres traitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation dathérothrombose qui sest manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de lAAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë dinfarctus du myocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à lAAS. Dans lanalyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4; p = 0,045). Ceci permet, par rapport à lAAS, déviter chez 10 patients supplémentaires (IC: 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue dun nouvel événement ischémique. Lanalyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et lAAS (6,0%).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent dinfarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de lAAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3% ; IC : - 5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans létude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 à 11,7[p=0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.

Puisque létude CAPRIE na pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer lefficacité dans chacun des sous-groupes, il nest pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de lévénement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.

Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès de toutes causes de 7% (p=0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive dinfarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit lâge, le sexe et la présence ou non dun traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

Population pédiatrique

Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez les nouveau-nés uniquement.

La dose de 0,2 mg/kg a permis datteindre un pourcentage moyen dinhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induite par lADP de 5 μM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités par 75 mg par jour de clopidogrel.

Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints dune cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) soit le placebo (n=439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusquà la deuxième étape chirurgicale.

La durée moyenne entre lanastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du médicament à létude était de 20 jours.

Environ 88 % des patients ont reçu de lacide acétylsalicylique (ASA) en association à la dose de 1 à 23 mg/kg/jour).

Aucune différence significative entre les groupes de traitement na été observée sur le critère dévaluation composite associant décès, thrombose de lanastomose ou intervention attribuable à une maladie cardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soit respectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir rubrique 4.2).

Le saignement a été leffet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel et placebo).

Cependant, aucune différence significative des taux de saignement na été observée entre les deux groupes.

Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont lanastomose était toujours en place à un an ont reçu le clopidogrel jusquà 18 mois.

Aucun événement nouveau relatif à la tolérance na été observé pendant le suivi à long terme de cette étude.

Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de clopidogrel.

Une étude de biodisponibilité relative chez ladulte a montré que la solution reconstituée de clopidogrel présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la base du principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale dune dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale dune dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après ladministration. Les données délimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux dabsorption est au moins égal à 50%.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines nest pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Biotransformation

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.

In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est dabord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi lagrégation plaquettaire.

La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose dentretien de 75 mg par jour. La Cmax est observée environ 30 à 60 minutes après la prise.

Elimination

Après ladministration par voie orale dune dose de clopidogrel marqué au 14C chez lhomme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent ladministration. Après ladministration par voie orale dune dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie délimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie délimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration dune dose unique quaprès administration réitérée.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études dagrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19.

Lallèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont denviron 2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe des tests permettant didentifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour, soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à léquilibre). Aucune différence importante ni dans lexposition au métabolite actif, ni dans linhibition moyenne de lagrégation plaquettaire (IAP) na été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, lexposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5μM dADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5). LIAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de 58% (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, lexposition au métabolite actif était supérieur par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, lIAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieure à lIAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à lIAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population na pas été établie dans des essais cliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration déquilibre, lexposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que lIAP (avec 5 μM dADP) a diminué de 5,9% et de 21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de létude présentée ci-dessus.

Linfluence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par clopidogrel na pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.

Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux dévénements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), laugmentation du taux dévénements na été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux dévénements na été observée en fonction du type de métabolisation.

Aucune de ces études na inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières.

Chez linsuffisant rénal

Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), linhibition de lagrégation plaquettaire induite par lADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, lallongement du temps de saignement a été similaire à lallongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

Chez linsuffisant hépatique

Après ladministration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, linhibition de lagrégation plaquettaire induite par lADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. Lallongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.

Particularités ethniques

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à lorigine dun métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant dévaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l'exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, crospovidone Type A, dibehenate de glycérol, talc.

Pelliculage: alcool polyvinylique, talc, macrogol 3350, lécithine de soja, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) fermé par un bouchon encliqueté (PEBD) scellé avec un anneau plastique retirable, avec un desséchant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·396 981-3 ou 34009 396 981 3 7: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·396 983-6 ou 34009 396 983 6 6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·396 984-2 ou 34009 396 984 2 7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·396 985-9 ou 34009 396 985 9 5: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·396 986-5 ou 34009 396 986 5 6: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·396 987-1 ou 34009 396 987 1 7: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·396 988-8 ou 34009 396 988 8 5: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·397 095-7 ou 34009 397 095 7 4: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·396 989-4 ou 34009 396 989 4 6: 30 comprimés en flacon (PEHD).

·397 096-3 ou 34009 397 096 3 5: 100 comprimés en flacon (PEHD).

·397 351-3 ou 34009 397 351 3 9: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

·397 353-6 ou 34009 397 353 6 8: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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source: ANSM - Mis à jour le : 02/05/2017

Dénomination du médicament

CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé

Clopidogrel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant < de prendre> <dutiliser> ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé?

3. Comment prendre CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé contient du clopidogrel et appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui sagrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).

Indications thérapeutiques

CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé est utilisé chez ladulte pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus) dans les vaisseaux sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée athérothrombose peut conduire à la survenue dévénements athérothrombotiques (tels que laccident vasculaire cérébral, la crise cardiaque, ou le décès).

On vous a prescrit CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le risque de survenue de tels événements graves car :

·vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose), et

·vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avez une artériopathie des membres inférieurs.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) au clopidogrel ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;

·Si vous avez une maladie actuellement responsable d'un saignement tel quun ulcère de lestomac ou un saignement dans le cerveau ;

·Si vous souffrez dinsuffisance hépatique sévère.

Si vous pensez être dans lun de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé.

Avertissements et précautions

Si lune des situations mentionnées ci-dessous sapplique à votre cas, vous devez en avertir votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé :

·Si vous avez un risque hémorragique tel que :

oune maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac) ;

odes troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein d'un tissu, d'un organe ou d'une articulation) ;

oune blessure grave récente ;

oune intervention chirurgicale récente (y compris dentaire) ;

oune intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir.

·Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique) survenu dans les sept derniers jours.

·Si vous présentez une maladie du foie ou des reins.

·Si vous avez des antécédents dallergie ou de réactions allergiques à tout médicament utilisé pour traiter votre maladie.

Pendant la prise de CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé:

·Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris dentaire).

·Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée purpura thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des petites têtes dépingles rouges, accompagné ou non de fatigue extrême inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 « Effets indésirables éventuels »).

·Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, larrêt du saignement peut demander plus de temps que dhabitude. Ceci est lié au mode daction de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater danormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 « Effets indésirables éventuels »).

·Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de labsence defficacité.

Autres médicaments et CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation de CLOPIDOGREL ARROW LAB ou vice-versa.

Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez :

·Des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang),

·un anti-inflammatoire non-stéroïdien, médicament utilisé habituellement pour traiter la douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations,

·de l'héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du sang,

·de loméprazole, de lésoméprazole ou de la cimétidine pour des maux destomac,

·du fluconazole, du voriconazole, de la ciprofloxacine ou du chloramphénicol, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement dinfections bactériennes ou fongiques,

·de la carbamazépine ou de loxcarbazépine pour le traitement de certaines formes dépilepsies,

·de la ticlopidine, un autre antiagrégant plaquettaire,

·un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou la fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression,

·du moclobémide, pour le traitement de la dépression.

Une utilisation occasionnelle d'acide acétylsalicylique (pas plus de 1000 mg sur une période de 24 heures) ne doit généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans d'autres circonstances doit être discutée avec votre médecin.

CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé peut être pris avec ou sans aliment.

Grossesse et allaitement

Grossesse et allaitement

Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé. Si vous débutez une grossesse pendant un traitement par CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé, consultez immédiatement votre médecin traitant. Il est recommandé de ne pas prendre de clopidogrel lorsque vous êtes enceinte.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.

Si vous allaitez ou prévoyez dallaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Si votre médecin vous a informé dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé?  Retour en haut de la page

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est de un comprimé de CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé par jour, à prendre par voie orale pendant ou en dehors des repas et tous les jours au même moment de la journée.

Vous devez prendre CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

Si vous avez pris plus de CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Contactez votre médecin ou le service d'urgences de lhôpital le plus proche en raison du risque de saignement.

Si vous oubliez de prendre CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre un comprimé de CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé, mais si vous vous en apercevez dans les 12 heures suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le suivant à l'heure habituelle.

Si vous vous en apercevez au-delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à lheure habituelle. Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous auriez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé :

N'interrompez pas le traitement sans laccord de votre médecin. Contactez votre médecin ou votre pharmacien avant d'arrêter votre traitement.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de :

·fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares diminutions de certaines cellules sanguines.

·signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), associé ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes dépingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé »).

·gonflement de la bouche ou affections de la peau telles quéruptions ou démangeaison cutanée, décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes dune réaction allergique.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé sont les saignements. Ces saignements peuvent survenir sous forme de saignements gastrique ou intestinale, ecchymose, hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines. Dans de rares cas, des saignements oculaires, cérébraux, pulmonaires ou articulaires ont également été rapportés.

En cas de survenue d'un saignement prolongé sous CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé.

Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, larrêt du saignement peut demander plus de temps que dhabitude. Ceci est lié au mode daction de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater danormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé »).

Les autres effets indésirables comprennent :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) : diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure destomac.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100) : céphalée, ulcère de lestomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans lestomac ou lintestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et dengourdissement.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1000) : vertige.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10 000) : jaunisse, douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos ; fièvre, difficultés respiratoires, parfois associées à de la toux; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement) ; gonflement de la bouche ; décollement de la peau ; allergie cutanée; inflammation de la muqueuse buccale (stomatite) ; baisse de tension ; confusion ; hallucinations ; douleurs articulaires ; douleurs musculaires ; changements dans le goût des aliments.

De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte, les plaquettes ou le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Clopidogrel.... 75 mg

Sous forme de besilate de clopidogrel

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, crospovidone type A, dibehenate de glycérol, talc.

Pelliculage : alcool polyvinylique, talc, macrogol 3350, lécithine de soja, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

Quest-ce que CLOPIDOGREL ARROW LAB 75 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé.

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 sous plaquettes thermoformées ou flacon de 30 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  Retour en haut de la page

ACTAVIS LTD

BULEBEL INDUSTRIAL ESTATE

ZETJUN

MALTE

ou

ACTAVIS UK LIMITED

WHIDDON VALLEY, BARNSTABLE

NORTH DEVON EX32 8NS

ROYAUME UNI

ou

MANUFACTURING PACKAGING FARMACA (MPF B.V)

APPELHOF 13

8465 RX OUDEHASKE

PAYS BAS

ou

MPF B.V.

NEPTUNUS 12

8448 CN HEERENVEEN

PAYS BAS

ou

BALKANPHARMA DUPNITSA AD

3, SAMOKOVSKO SHOSSE STR.

2600 DUPNITSA

BULGARIA

ou

ARROW GENERIQUES

26 avenue Tony Garnier

69007 LYON

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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