CLOPIDOGREL ABBOTT 75 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 11/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme dhydrogénosulfate).

Excipients : chaque comprimé pelliculé contient 0,1975 mg de jaune orangé S (E110) et 0,095 mg de rouge allura AC (E129).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, rose pâle, rond, à bords biseautés et lisse sur les 2 faces.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Prévention devénementsatrothrombotiques

Leclopidogrelestindiqué:

·chezlespatientsadultessouffrantdun infarctusdu myocardedatantdequelquesjourmoinsde 35jours, dun accidentvasculairecérébralischémiquedatantdeplusde7joursetdemoinsde 6 mois)ou duneartériopathieoblitérantedesmembres inférieurtablie.

·chezlespatientsadultes souffrantdun syndromecoronaireaigu :

oSyndromecoronaireaigu sanssusdécalagedu segmentSTangor instableouinfarctusdu myocardesansondeQ, y compris lespatientsbénéficiantduneangioplastiecoronaireavecpose destent,en association àlacideacétylsalicylique (AAS.

oInfarctusdu myocardeaiguavecsusdécalagedusegmentST,en associationàlAAS chezles patientstraitésmédicalementetéligiblesàuntraitement thrombolytique.

Prévention devénementsatrothrombotiquesetthromboemboliquesdans lafibrillation auriculaire

Chezlespatientsadultessouffrantdefibrillationauriculaire,quiprésententau moinsunfacteurderisque dévénementsvasculaires,quinepeuventêtretraitésparunantivitamineKAVK)etquiprésententun faiblerisquedesaignements, leclopidogrelestindiqué, en associationaveclAAS, danslaprévention des événementsathérothrombotiquesetthromboemboliques, incluantlAVC.

Pourplusdinformation voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adulte et sujet âgé :

Un comprimé de CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg doit être administré en une priseunique quotidienne.

Chez les patients souffrant dun syndrome coronarien aigu :

·Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de CLOPIDOGREL BIPHAR à 75 mg (en association à lacide acétylsalycilique (AAS) à la dose quotidienne de 75mg à 325 mg). Les doses les plus élevées dAAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser 100 mg/jour. La durée optimale du traitement na pas été formellement établie.

Les données de lessai clinique supportent son utilisation jusquà 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (cf. rubrique 5.1).

·Infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST : le traitement par clopidogrel doit être inité par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne dun comprimé à 75 mg en association à lAAS. Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement par CLOPIDOGREL BIPHAR doit être initié sans dose de charge. Lassociation médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de lassociation clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines na pas été étudié dans ce contexte (cf. rubrique 5.1).

Chezlespatientssouffrantdefibrillationauriculaire, CLOPIDOGREL BIPHAR doitreadministréen uneprise quotidiennede75 mg. LAAS 75 à100 mgparjour)doitreadministréen association avecle clopidogrel, dèslinitiationdu traitement (voir rubrique5.1.

En cas doubli dune prise :

·moins de 12 heures après lhoraire prévu delaprise: le patient doit prendre cette dose immédiatement puisprendrela dose suivante à lhoraire habituel.

·plus de 12 heures après lhoraire prévu de la prise : le patient doit prendre la dose suivante à lhoraire habituel, sans doubler la dose.

Population pédiatrique

CLOPIDOGREL BIPHAR ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problème defficacité (cf. rubrique 5.1).

Insuffisant rénal

Lexpérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. rubrique 4.4).

Insuffisant hépatique

Lexpérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible dentraîner une diathèse hémorragique (cf. rubrique 4.4).

Mode dadministration :

·Voie orale.

·Prise au cours ou en dehors des repas.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnésàlarubrique 2ou àla rubrique6.1.

·Insuffisance hépatique sévère.

·Lésion hémorragique évolutive telle quun ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIaou Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2. Une rechercheminutieuse de toutsignedesaignement y compris de saignement occulte, doit être effectué notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après des gestes cardiaques invasifs ou de chirurgie. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (cf. rubrique 4.5).

Danslecasduneintervention chirurgicaleprogrammée, siun effet antiagrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par clopidogrel (pris seul ou en association avec l'AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

Des très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d'évolution potentiellement fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent

En l'absence de données, la prescription de clopidogrel n'est pas recommandée dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (cf. rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; cf. également rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des malades présentant une insuffisance rénale. Cest pourquoi le clopidogrel sera utilisé avec prudence chez ce type de patient (cf. rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

De même, on ne dispose que de données limitées concernant lutilisation du clopidogrel chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (cf. rubrique 4.2).

Excipients

Ce médicament contient les colorants azoïques jaune orangé S (E110) et rouge allura AC (E129) et peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

+Anticoagulants oraux

L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (cf. rubrique 4.4).Bien que l'administration de 75 mg/j de clopidogrel n'ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, l'association du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase.

+Inhibiteurs des glycoprotéines GPIIb-IIIa

Le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb-IIIa (cf. rubrique 4.4).

+Acide acétylsalicylique (AAS)

LAAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (cf. rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an (cf. rubrique 5.1).

+Héparine

Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (cf. rubrique 4.4).

+Thrombolytiques

La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS (cf. rubrique 4.8).

+AINS

Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (cf. rubrique 4.4).

+Interactions avec d'autres médicaments

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association dinhibiteurspuissantsou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (cf. rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.

+Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

L'administration de 80 mg d'oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d'intervalle, a diminué l'exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose d'entretien). L'inhibition de l'agrégation plaquettaire a également diminué de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose d'entretien). Une interaction similaire est attendue avec l'ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue dévénements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, lassociation doméprazole ou désoméprazole doit être déconseillée (cf. rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de l'exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose d'entretien) lors de l'association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.

Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (à l'exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.

+Autres médicaments

Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'strogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Les données de l'étude CAPRIE montrent que lassociation dutolbutamideetdelaphénytoïnequisont métabolisésparleCYP2C9)avecleclopidogrelestbien tolérée.

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré deffetsdélétèresdirectsouindirectssur lagestation, le développement ftal/embryonnaire, laccouchement ou le développement post-natal avec le clopidogrel (cf. rubrique 5.3).

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel humain. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par le clopidogrel.

Fertilité

Lesétudeseffectuéeschez lanimalnontpasmontrédaltération delaféconditéavecleclopidogrel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le clopidogrel na aucun effet ou quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l'étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel à raison de 75 mg/jour s'est montré globalement comparable à celle de l'AAS à raison de 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci-après. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans létude CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similairepourleclopidogreletpourlAAS.

Dans létude CURE, il na pas été constaté daugmentation des saignements majeurs aveclassociation clopidogrel+ AAS dans les 7 jours suivants un pontage coronarien chez les patients qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les patients qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo + AAS.

Dans létude CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS versus le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les deux groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou dhéparine.

Dans létude COMMIT, le taux global dhémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Dans létude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient principalement dorigine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3% pour le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% pour le groupe placebo + AAS), principalementdorigine gastro-intestinale (3,5% versus 1,8%). Il y a un taux plus important de saignements intracraniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (1,4% versus 0,8% respectivement). Il ny a eu aucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les taux dhémorragies fatales (1,1% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS) ni sur les AVChémorragiques (0,8% versus 0,6%, respectivement).

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système dorganes

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie

Neutropénie, y compris neutropénie sévère

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) (cf. rubrique 4.4), aplasie médullaire, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopéniesévère, granulocytopénie, anémie

Affections du système immunitaire

Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes*

Affections psychiatriques

Hallucinations, confusion

Affections du système nerveux

Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont lissue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement

Troubles du goût

Affections oculaires

Saignement oculaire (conjonctival, intraoculaire, rétinien)

Affections de loreille et du labyrinthe

Vertiges

Affections vasculaires

Hématome

Hémorragie grave, hémorragie dune plaie opératoire, vascularite, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Épistaxis

Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle

Affections gastro-intestinales

Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

Ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence

Hémorragie rétropéritonéale

Hémorragie gastro-intestinale et rétropéritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite

Affections hépatobiliaires

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Contusion

Rash, prurit, saignement cutané (purpura)

Éruption bulleuse (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), angioedème, rash érythémateux, urticaire, eczéma, lichen plan

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

Saignement musculo-articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Glomérulonéphrite, élévation de la créatininémie

Troubles généraux et anomalies liées à ladministration

Saignement au point dinjection

Fièvre

Investigations (examens biologiques)

Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de plaquettes

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le surdosage de clopidogrel peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. L'instauration d'un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire à l'exclusion de l'héparine, code ATC : B01AC04

Le clopidogrel est une pro-drogue dont l'un des métabolites est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l'activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes exposées est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes de l'ADP est également inhibée par la neutralisation de l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibéespar d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 5 études menées en double-aveugle chez plus de 88 000 patients : l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les études CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l'AAS et à d'autres traitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d'athérothrombose qui s'est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans.

Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l'AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus du myocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7 %, [95 % IC : 0,2 à 16,4 ; p = 0,045). Ceci permet, par rapport à l'AAS, d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d'un nouvel événement ischémique. L'analyse de la mortalité totale en tant que critère secondaire ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8 %) et l'AAS (6,0 %).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23,7 %; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3 % ; IC : - 5,7 à 18,7[p=0.258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = - 4,0 %; IC : - 22,5 à 11,7 p=0,639). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades de 75 ans ou moins.

Puisque l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour avoir la puissance statistiquenécessaire pour évaluer l'efficacité dans chacun des sous-groupes, il n'est pas évident que les différences observées quant à la réduction du risque relatif en fonction de l'événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.

Syndrome coronaire aigu

L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour, N = 6 259) ou du placebo (N = 6 303), les deux groupes recevant en association de l'AAS (75 à 325 mg par jour) et d autres traitements standards. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6 %) ont été traités de façon concomitante par des anti GP IIb/IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90 % des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère de jugement principal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3 %) dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4 %) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif de 20 % (IC à 95 % : 10 % - 28 %, p = 0,00009) en faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17 % chez les patients traités de façon conservatrice, de 29 % lorsquilsbénéficiaient d'une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsqu'ils bénéficiaient d'un pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22 % (IC: 8,6 - 33,4), 32 % (IC : 12,8 - 46,4), 4 % (IC : -26,9 - 26,7), 6 % (IC : -33,5 - 34,3) et 14 % (IC : -31,6 - 44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0 - 1 mois, 1 - 3 mois, 3 - 6 mois, 6 - 9 mois, et 9 - 12 mois. Ainsi, au-delà du 3ème mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n'a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (cf. rubrique 4.4).

L'utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR = 43,3 % ; IC : 24,3 % - 57,5 %) et aux anti GP IIb-IIIa (RRR = 18,2 % ; IC : 6,5 % - 28,3 %).

Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16,5 %) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1 187 (18,8 %) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif de 14 % (IC à 95 % : 6 % - 21 %, p = 0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6 %) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8 %) dans le groupe placebo]. Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une revascularisation, âge, sexe, etc) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17 % de la population totale de l'étude CURE) ayant bénéficié d'une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2 % en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu'une réduction significative du risque relatif de 23,9 % sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n'a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l'ensemble de l'étude.

Les bénéfices observés avec le clopidogrel ont été indépendants des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GP IIb-IIIa, hypolipémiants, bêta-bloquants et IEC). L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75 à 325 mg par jour).

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITY et COMMIT.

L'étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d'un IDM avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n = 1 752) ou un placebo (n = 1 739), en association pour les 2 groupes à l'AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère principal d'évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l'hôpital, le décès ou la récidive d'un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n'ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d'évaluation était le décès ou une récidive d'IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l'hôpital. Dans la population de l'étude, 19,7 % des patients inclus étaient des femmes et 29,2 % des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7 % des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7 %, non spécifiques de la fibrine : 31,1 %), 89,5 % une héparine, 78,7 % des bêtabloquants, 54,7 % des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et 63 % des statines.

Quinze pourcent (15,0 %) des patients du groupe clopidogrel et 21,7 % du groupe placebo ont présenté un évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7 % et une réduction des odds de 36 % en faveur du clopidogrel (IC 95 % : 24-47 % ; p < 0,001), essentiellement due à une diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l'âge et le sexe des patients, la localisation de l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.

L'étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d'IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l'ECG (sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n = 22 961) ou un placebo (n = 22 891) en association à l'AAS (162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital. Les 2 critères principaux d'évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d'un évènement du critère combiné associant récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l'étude, 27,8 % des patients inclus étaient des femmes, 58,4 % des patients avaient 60 ans ou plus (26 % avaient 70 ans ou plus) et 54,5 % des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.

Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès de toutes causes de 7 % (p = 0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9 % (p = 0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5 % et 0,9 % respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit l'âge, le sexe et la présence ou non d'un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

Fibrillation auriculaire

Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes du programme global ACTIVE, ont inclus des patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) et qui présentaient au moins un facteur de risque d'événements vasculaires. Selon les critères d'inclusion, les médecins ont inclus des patients dans l'étude ACTIVE-W s'ils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK), tel que la warfarine. Les patients étaient inclus dans l'étude ACTIVE-A s'ils n'étaient pas candidats à un traitement par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement, soit de leur réticence à un traitement par AVK.

L'étude ACTIVE-W a démontré qu'un traitement par AVK est plus efficace que l'association clopidogrel +AAS.

L'étude ACTIVE-A (N=7554) est une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo qui a comparé l'association de clopidogrel 75 mg/jour et d'AAS (N=3772) à l'association placebo et AAS (N=3782). La posologie recommandée d'AAS était de 75 à 100 mg par jour. Les patients étaient traités pour une durée allant jusqu'à 5 ans.

Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée, c'est-à-dire soit une FA permanente, soit au moins 2 épisodes de FA intermittente dans les 6 derniers mois, et avaient au moins un des facteurs de risque suivants : âge ≥75 ans ; âge compris entre 55 et 74 ans associé soit à un diabète de type 2 nécessitant un traitement médicamenteux, soit à un antécédent d'IDM documenté, soit à une maladie coronaire documentée ; hypertension artérielle traitée ; antécédent d'AVC, d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'embolie systémique en dehors du SNC ; dysfonction ventriculaire gauche avec une FEVG < 45% ; maladie vasculaire périphérique documentée. Le score de CHADS2 moyen était de 2,0 (échelle de 0 à 6).

Les principaux critères d'exclusion étaient : ulcère gastroduodénal documenté dans les 6 derniers mois; antécédent d'hémorragie intracrânienne ; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 x 109/l); nécessité d'un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO) ; intolérance à l'une des deux substances.

73% des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient être traités par AVK selon l'évaluation du médecin, en raison d'une incapacité du patient de respecter les contraintes liées au suivi de l'INR (international normalised ratio), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, ou d'un risque particulier de saignement ; pour 26% des patients, la décision du médecin était basée sur la réticence du patient à suivre un traitement par AVK.

41,8% des patients étaient des femmes. L'âge moyen était de 71 ans, 41,6% des patients avaient 75 ans ou plus. 23,0% des patients ont été traités par des antiarythmiques, 52,1% par des bétabloquants, 54,6% par des IEC et 25,4% par des statines.

832 patients (22,1%) ont présenté un des composants du critère principal d'efficacité (première survenue dun AVC, IDM, embolie systémique en dehors du SNC ou décès d'origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel + AAS versus 924 patients (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 11,1% ; IC 95% : 2,4-19,1% ; p=0,013). Cette différence est principalement dûe à une diminution importante du nombre d'AVC. 296 patients (7,8%) dans le groupe clopidogrel + AAS ont présenté un AVC versus 408 patients (10,8%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 28,4% ; IC95% : 16,8%-38,3% ; p=0,00001).

Population pédiatrique

Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez les nouveau-nés uniquement.

La dose de 0,2 mg/kg a permis d'atteindre un pourcentage moyen d'inhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induite par l'ADP de 5 microM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités par 75 mg par jour de ce médicament.

Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints d'une cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) soit le placebo (n=439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusqu'à la deuxième étape chirurgicale.

La durée moyenne entre l'anastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du médicament à l'étude était de 20 jours.

Environ 88 % des patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose de 1 à 23 mg/kg/jour.

En association au clopidogrel, aucune différence significative entre les groupes de traitement n'a été observée sur le critère d'évaluation composite associant décès, thrombose de l'anastomose ou intervention attribuable à une maladie cardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (Cf. rubrique 4.2).

Le saignement a été l'effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel et placebo).

Cependant, aucune différence significative des taux de saignement n'a été observée entre les deux groupes.

Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont l'anastomose était toujours en place à un an ont reçu le clopidogrel jusqu'à 18 mois.

Aucun événement nouveau relatif à la tolérance n'a été observé pendant le suivi à long terme de cette étude.

Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de clopidogrel. Une étude de biodisponibilité relative chez l'adulte, a montré que la solution reconstituée de clopidogrel présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la base du principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d'une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d'une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Métabolisme

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.

In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d'abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.

La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose unique de charge de 300 mg de clopidogrel comparativement à une dose quotidienne d'entretien de 75 mg après 4 jours de traitement. La Cmax est observée environ 30 à 60 minutes après la prise.

Elimination

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d'élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2- oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19.

L'allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d'environ 2% chez les Caucasiens, 4% chez les Noirs et 14% chez les Chinois. Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour, soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l'équilibre). Aucune différence importante ni dans l'exposition au métabolite actif, ni dans l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) n'a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5µM d'ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5). L'IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de 58% (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l'exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l'IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieure à l'IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l'IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n'a pas été établie dans des essais cliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration d'équilibre, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l'IAP (avec 5 microM d'ADP) a diminué de 5,9% et de 21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l'étude présentée ci-dessus.

L'influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : létude CURE (n=2721), létude CHARISMA (n=2428), létude CLARITY-TIMI 28 (n=227), létude TRITON-TIMI 38 (n=1477) et létude ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.

Dans létude TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux d'événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides. Dans létude CHARISMA et dans une des études de cohorte (Simon), l'augmentation du taux d'événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans les études CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux d'événements n'a été observée en fonction du type de métabolisation.

Aucune de ces études n'a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières.

·Chez l'insuffisant rénal

Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

·Chez l'insuffisant hépatique

Après l'administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L'allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.

·Race

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l'origine d'un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d'évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l'exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau : Cellulose microcristalline, mannitol, macrogol 6000, crospovidone type A, stéarylfumarate de sodium, hydroxylanisol butylé (E 320), hydroxytoluène butylé (E321).

Pelliculage (Opadry orange 20A530002) : hypromellose 6cP, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E171), talc, jaune orangé S (E110), rouge allura AC (E129).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

28 ou 30 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium) dans une boîte en carton avec une cartouche de desséchant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN MEDICAL SAS

42 RUE ROUGET DE LISLE

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 276 099 1 6 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 276 101 6 5 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 11/03/2016

Dénomination du médicament

CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé

Clopidogrel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament. Elle contient des informations importantes pour votre traitement.

Si vous avez dautres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

CLOPIDOGREL BIPHAR appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui s'agrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).

CLOPIDOGREL BIPHAR est utilisé pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus) dans les vaisseaux sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée athérothrombose peut conduire à la survenue d'événements athérothrombotiques (tels que l'accident vasculaire cérébral, la crise cardiaque, ou le décès).

Indications thérapeutiques

On vous a prescrit CLOPIDOGREL BIPHAR pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le risque de survenue de tels événements graves car :

·vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose), et

·vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avez une artériopathie des membres inférieurs, ou

·vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom « d'angor instable » ou « d'infarctus du myocarde » (crise cardiaque). Pour cela, vous avez pu bénéficier d'une pose de stent dans l'artère bouchée ou rétrécie afin de rétablir une circulation sanguine efficace. Votre médecin doit également vous prescrire de l'acide acétylsalicylique (Aspirine). Lacide acétylsalicylique est une substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, mais aussi pour prévenir la formation de caillots sanguins.

·vous avez une fréquencecardiaqueirrégulière, une maladie appelée « fibrillation auriculaire », et vous ne pouvez pas êtretraité par les médicaments appelés « anticoagulants oraux » (antivitamine K) qui empêchentlaformationdenouveaux caillotssanguinsetlacroissancedecaillotssanguinsdéjà présents. LesantivitaminesKsontplusefficacesque lacideacétylsalicyliqueou quelassociation clopidogreletacideacétylsalicyliquepourcettemaladie. Votre médecin vousaprescritlassociation clopidogrel et acide acétylsalicylique si vous ne pouvez êtretraitépar des anticoagulants oraux et si vous ne présentez pas de risque de saignement majeur.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé :

·Si vous êtes allergique hypersensible)au clopidogrel ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

·Si vous avez une maladie actuellement responsable d'un saignement tel qu'un ulcère de l'estomac ou un saignement dans le cerveau.

·Si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.

Si vous pensez être dans l'un de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL BIPHAR.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé :

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL BIPHAR.

Si l'une des situations mentionnées ci-dessous s'applique à votre cas, vous devez en avertir votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL BIPHAR :

·Si vous avez un risque hémorragique tel que :

oune maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac),

odes troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein d'un tissu, d'un organe ou d'une articulation),

oune blessure grave récente,

oune intervention chirurgicale récente (y compris dentaire),

oune intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir.

·Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique) survenu dans les sept derniers jours.

·Si vous présentez une maladie du foie ou des reins.

Pendant la prise de CLOPIDOGREL BIPHAR :

·Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris dentaire).

·Vous devez avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (également connue sous le nom de Purpura Thrombopénique Thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des petites têtes d'épingles rouges, accompagnée ou non de fatigue extrême inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 "Quels sont les effets indésirableséventuels").

·Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l'arrêt du saignement peut demander plus de temps que d'habitude. Ceci est lié au mode d'action de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d'anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 "Quels sont les effets indésirableséventuels").

·Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.

Enfants et adolescents

CLOPIDOGREL BIPHAR n'est pas destiné aux enfants ou aux adolescents.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même sil sagit dun médicament obtenu sans ordonnance.

En effet, certainsmédicamentspeuventexerceruneinfluence surlutilisation deCLOPIDOGREL BIPHAR ou vice-versa.

Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez ces médicaments :

·des anticoagulants oraux - utiliséspourdiminuerla coagulation du sang.

·un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS), utilihabituellementpourtraiter ladouleur etou lesmaladiesinflammatoiresdesmusclesou desarticulations,

·de lhéparine ou tout autremédicament injectableutilisépourdiminuerlacoagulationdu sang.

·de loméprazole, de lésoméprazole ou de la cimétidine, utilisés pour traiter les maux destomac.

·du fluconazole, du voriconazole, de la ciprofloxacine ou du chloramphénicol, utilisés pour traiter les infections bactériennes ou fongiques.

·de la fluoxétine, de la fluvoxamine ou du moclobémide, utilisés pour traiter la dépression.

·de la carbamazépine ou de loxcarbazépine, utilisés pour traiter certaines formes dépilepsie.

·de la ticlopidine, un autre antiagrégant plaquettaire.

Si vous avez eu une douleur cardiaque sévère (angor instable ou crise cardiaque), CLOPIDOGREL BIPHAR peutvousêtre prescriten association avecdelacideacétylsalicylique, substanceprésentedans denombreux médicamentsutiliséspoursoulagerladouleuretfairebaisserlafièvre. Uneutilisation occasionnelle dacideacétylsalicyliquepasplusde1000 mgsurunepériodede24 heures)nedevraitgénéralementpas poserdeproblèmes, maisuneutilisation prolongéedansdautrescirconstancesdoitrediscutéeavec votremédecin.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

CLOPIDOGREL BIPHAR peut être pris avec ou sans aliment.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant la grossesse.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre CLOPIDOGREL BIPHAR.

·Si vous débutez une grossesse pendant un traitement par CLOPIDOGREL BIPHAR, consultez immédiatement votre médecin traitant, puisquil est recommandé de ne pas prendre de clopidogrel pendant la grossesse.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.

·Si vous allaitez ou si vous envisagez dallaiter, vous devez en avertir votre médecin avant de prendre CLOPIDOGREL BIPHAR.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CLOPIDOGREL BIPHAR ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament contient les colorants azoïques jaune orangé S (E110) et rouge allura AC (E129) et peut provoquer des réactions allergiques.

3. COMMENT PRENDRE CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Si vous avez été victime d'une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), votre médecin pourra vous prescrire 4 comprimés de 75 mg de CLOPIDOGREL BIPHAR en une seule fois (300 mg), pour débuter le traitement.

Puis, la dose habituelle est d'un comprimé de 75 mg de CLOPIDOGREL BIPHAR par jour, à prendre par voie orale pendant ou en dehors des repas et tous les jours au même moment de la journée.

Vous devez prendre CLOPIDOGREL BIPHAR aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche en raison du risque accru de saignement.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé :

·Si vous oubliez de prendre un comprimé de CLOPIDOGREL BIPHAR, mais si vous vous en apercevez dans les 12 heures suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le suivant à l'heure habituelle.

·Si vous vous en apercevez au-delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé :

Ninterrompez pas le traitement sans laccord de votre médecin.

Contactez votre médecin ou votre pharmacien avant d'arrêter votre traitement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

La fréquence des effets indésirables éventuels listés ci-dessous est définie selon la convention suivante.

·Très fréquent (touche plus dun patient sur 10)

·Fréquent (touche 1 à 10 patients sur 100)

·Peu fréquent (touche 1 à 10 patients sur 1 000)

·Rare (touche 1 à 10 patients sur 10 000)

·Très rare (touche moins de 1 patient sur 10 000)

·Inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de :

·fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares diminutions de certaines cellules sanguines.

·signesdeproblèmeshépatiquestelsquejaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), associés ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes d'épingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2. Faites attention avec CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé).

·gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu'éruptions ou démangeaison cutanée, décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes d'une réaction allergique.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec CLOPIDOGREL BIPHAR sont les saignements.

Ces saignements peuvent se manifester par une hémorragie gastrique ou intestinale, ecchymose, hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines. Dans de rares cas, des hémorragies oculaires, cérébrales, pulmonaires ou articulaires ont également été rapportées.

En cas de survenue d'un saignement prolongé sous CLOPIDOGREL BIPHAR

Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l'arrêt du saignement peut demander plus de temps que d'habitude. Ceci est lié au mode d'action de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d'anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2. "Faites attention avec CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé").

Les autres effets indésirables rapportés avec CLOPIDOGREL BIPHAR sont :

Effets indésirables fréquents : diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure d'estomac.

Effets indésirables peu fréquents: céphalée, ulcère de l'estomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans l'estomac ou l'intestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et d'engourdissement.

Effets indésirables rares: vertige.

Effets indésirables très rares: jaunisse, douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos ; fièvre, difficultés respiratoires, parfois associées à de la toux ; réactions allergiques généralisées ; gonflement de la bouche ; décollement de la peau ; allergie cutanée ; inflammation de la muqueuse buccale (stomatite) ; baisse de tension ; confusion ; hallucinations ; douleurs articulaires ; douleurs musculaires ; changementsdansle goûtdesaliments.

De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le blister et sur lemballage carton après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Nutilisez pas CLOPIDOGREL BIPHAR si vous remarquez des signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est : le clopidogrel.

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme dhydrogénosulfate).

Les autres composants sont :

Noyau : Cellulose microcristalline, mannitol, macrogol 6000, crospovidone type A, stéarylfumarate de sodium, hydroxylanisol butylé (E 320), hydroxytoluène butylé (E321).

Pelliculage (Opadry orange 20A530002) : hypromellose 6cP, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E171), talc, jaune orangé S (E110), rouge allura AC (E129).

Forme pharmaceutique et contenu

Quest ce que CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur ?

CLOPIDOGREL BIPHAR 75 mg se présente sous forme de comprimé, rose pâle, rond, à bords biseautés et lisse sur les 2 faces.

Ces comprimés sont fournis sous forme de plaquettes de 28 ou 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MYLAN MEDICAL SAS

42 RUE ROUGET DE LISLE

92150 SURESNES

Exploitant

MYLAN MEDICAL SAS

42 RUE ROUGET DE LISLE

92150 SURESNES

Fabricant

IDIFARMA DESARROLLO FARMACEUTICO S. L.

POLIGONO MOCHOLI

C/NOAIN 1

31110 Noáin (Navarra)

ESPAGNE

ou

ABBOTT LOGISTICS BV

Minervum 7201

4817 ZJ Breda

PAYS BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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