CAPECITABINE MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 12/01/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Capécitabine............. 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé oblong en forme de gélule, de couleur pêche, portant linscription « 500 » sur une face. Dimensions approximatives de 17.1 mm x 8.1 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir rubrique 5.1).

Traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).

En première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).

En association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1), dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline. La capécitabine est également indiquée en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline nest pas indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Capecitabine MYLAN doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans lutilisation des anti-cancéreux. Les comprimés de Capecitabine MYLAN doivent être avalés avec de l'eau, dans les 30 minutes qui suivent les repas. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou dapparition dune toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800-1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie dune période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). Lajout dun agent biologique na pas deffet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent lassociation capécitabine plus cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi quun antiémétique doivent être débutés avant ladministration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent lassociation capécitabine plus oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP de loxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine est de 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie dune période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion dune heure, toutes les 3 semaines.

Pour les patients qui reçoivent lassociation capécitabine plus docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant ladministration de docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).

Calcul de la dose de capécitabine

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m²

Dose 1250 mg/m2 (2 fois par jour)

Dose pleine

100%

1250 mg/m2

Nombre de comprimés à 150 mg et/ou à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir)

Réduction de dose (75%)

950 mg/m2

Réduction de dose

(50%)

625 mg/m2

Surface corporelle (m²)

Dose par administration

(mg)

150 mg

500 mg

Dose par administration

(mg)

Dose par administration

(mg)

≤ 1,26

1500

3

1150

800

1,27 1,38

1650

1

3

1300

800

1,39 1,52

1800

2

3

1450

950

1,53 1,66

2000

4

1500

1000

1,67 1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79 1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93 2,06

2500

5

1950

1300

2,07 2,18

2650

1

5

2000

1300

≥2,19

2800

2

5

2150

1450

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²

Dose 1000 mg/m2 (2 fois par jour)

Dose pleine

100%

1000 mg/m2

Nombre de comprimés à 150 mg et/ou de comprimés à 500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le soir)

Réduction de dose (75%)

750 mg/m2

Réduction de dose (50%)

500 mg/m2

Surface corporelle (m²)

Dose par administration

(mg)

150 mg

500 mg

Dose par administration

(mg)

Dose par administration

(mg)

≤ 1,26

1150

1

2

800

600

1,27 - 1,38

1300

2

2

1000

600

1,39 - 1,52

1450

3

2

1100

750

1,53 - 1,66

1600

4

2

1200

800

1,67 - 1,78

1750

5

3

1300

800

1,79 - 1,92

1800

2

3

1400

900

1,93 - 2,06

2000

4

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1

4

1600

1050

≥2,19

2300

2

4

1750

1100

Ajustements posologiques en cours de traitement :

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple lalopécie, laltération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption.Les patients sous traitement par la capécitabine devront être informés de la nécessité dinterrompre immédiatement le traitement en cas de survenue dune toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 : Schéma dadaptation de dose de capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

Toxicité

Grades*

Modification de la dose au cours dun cycle de traitement

Ajustement posologique pour le cycle suivant /dose

(% de la posologie initiale)

Grade 1

Maintenir la posologie

Maintenir la posologie

Grade 2

- 1ère apparition

Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1

100 %

- 2e apparition

75 %

- 3e apparition

50 %

- 4e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

Grade 3

- 1ère apparition

Interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1

75 %

- 2e apparition

50 %

- 3e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

Grade 4

- 1ère apparition

Arrêter le traitement définitivement

ou

Si le médecin juge quil est souhaitable dans l'intérêt du patient de continuer, interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1

50 %

- 2e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme dévaluation des traitements anticancéreux de lUS National Cancer Institute (version 3.0). Pour le syndrome main-pied et lhyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 109/L à linitiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours dun cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 109/l ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/l, le traitement par la capécitabine doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le Tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) produit(s) associé(s).

Au début dun cycle, sil est indiqué de reporter un traitement, quil sagisse de la capécitabine ou du (des) médicament (s) associé(s), alors ladministration de tous les produits devra être retardée jusquà ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, le traitement par la capécitabine devra être poursuivi et la posologie du produit associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation sapplique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisé en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le Tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des produit(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique : les données defficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Il nexiste pas de données disponibles sur linsuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale : la capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie nest recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le Tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par la capécitabine doit être interrompu. Ces recommandations dadaptation de posologie pour linsuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et lassociation (voir aussi le paragraphe « chez le sujet âgé » ci-dessous).

Chez le sujet âgé :

En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale nest nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à dautres produits, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage deffets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

- En association avec le docétaxel : une augmentation de lincidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité nest observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie de capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux fois par jour.

- En association avec lirinotécan : chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée.

Enfants et adolescents :

Aucune donnée nest disponible chez les enfants (moins de 18 ans).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine,

·Hypersensibilité à la capécitabine, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile,

·Chez les patients présentant un déficit connu à la dihydro-pyrimidine-déshydrogénase (DPD),

·Pendant la grossesse et l'allaitement,

·Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère,

·Chez les insuffisants hépatiques sévères,

·Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min),

·Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique 4.5),

·Si une contre-indication existe pour lun des traitements associés, quel quil soit, alors ce traitement ne doit pas être utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et nentraînent pas larrêt définitif du traitement bien que lon soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées : Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusquà 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusquà 7 à 9 /jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusquà 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité dun apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation : Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à lorigine de la déshydratation (voir rubrique 4.2).

Le syndrome main-pied (également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou dérythème des extrémités chimio-induit) : Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, dème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui nempêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un dème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou dun inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou deffectuer ses activités quotidiennes. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque capécitabine et cisplatine sont associés, lutilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied nest pas recommandée, car les publications montrent quelle peut diminuer lefficacité du cisplatine.

Cardiotoxicité : Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas dallongement de lintervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsades de pointes et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par capécitabine. Il convient dêtre prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie : Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique : La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques : La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.

Anticoagulant coumarinique : Dans une étude dinteraction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de lAire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de lisoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillés régulièrement et la dose danticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique : En labsence de données defficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, quil y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale : Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine : 30-50 ml/min) est augmentée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.

Interactions avec d'autres médicaments :

Anticoagulants coumariniques : des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant larrêt du traitement.

Dans une étude clinique dinteraction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a augmenté lASC de S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine na pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de lisoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose danticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne: une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes dintoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Acide folinique : une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par lacide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par jour, lorsqu'elle est associée avec l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale).

Sorivudine et apparentés : une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la sorivudine.

Cette interaction qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la capécitabine ne doit pas être administrée en même temps que la sorivudine ou apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique 4.3). Un minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou apparentés, tels que la brivudine, et le début du traitement par la capécitabine.

Antiacides : l'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol : des interactions entre le 5-FU et lallopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. Ladministration concomitante de lallopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interaction avec le cytochrome P-450 : pour les interactions potentielles avec les isoenzymes 1A2, 2C9 et 3A4, se reporter aux interactions avec les anticoagulants coumariniques.

Interféron alpha : associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de 3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie : la DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors quen association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine : aucune différence cliniquement significative dexposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total na été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à loxaliplatine avec ou sans bévacizumab.

Bevacizumab : il ny a pas eu deffet cliniquement significatif du bévacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence doxaliplatine.

Interaction avec l'alimentation : dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue labsorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer déviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue sous capécitabine, les risques potentiels pour le ftus doivent être expliqués.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude de la capécitabine chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le ftus. Lors détudes de la toxicité au cours de la reproduction chez lanimal, l'administration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel nest pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Lallaitement doit être interrompu en cas de traitement par la capécitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

a. Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats defficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

b. Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec ladministration de la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le Tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans le Tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Capécitabine en monothérapie :

Le Tableau 4 liste les effets indésirables, associés à lutilisation de la capécitabine en monothérapie, daprès une analyse de lensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon lincidence globale provenant de lanalyse de lensemble des données.

Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie

Système organe-classe

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Peu fréquent

Sévère et/ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif

Infections et infestations

Infection par le virus de lherpès, Rhinopharyngite, Infection des voies respiratoires basses

Sepsis,

Infection des voies urinaires,

Cellulite,

Amygdalite,

Pharyngite,

Candidose buccale,

Grippe,

Gastroentérite,

Infection fongique,

Infection, Abcès dentaire

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Lipome

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie,

Anémie

Neutropénie fébrile, Pancytopénie, Granulopénie, Thrombopénie, Leucopénie,

Anémie hémolytique, Augmentation de lInternational Normalised Ratio (INR)/Temps de prothrombine prolongé

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Déshydratation,

Diminution de lappétit,

Perte de poids

Diabète,

Hypokaliémie,

Trouble de lappétit, Malnutrition,

Hypertriglycéridémie,

Affections psychiatriques

Insomnie,

Dépression

Etat confusionnel,

Attaque de panique, Humeur dépressive, Diminution de la libido

Affections du système nerveux

Céphalées,

Léthargie,

Vertiges,

Paresthésie,

Dysgueusie

Aphasie,

Troubles de la mémoire, Ataxie,

Syncope,

Trouble de léquilibre, Trouble sensoriel, Neuropathie périphérique

Affections oculaires

Larmoiement, Conjonctivite,

Irritation oculaire

Diminution de lacuité visuelle,

Diplopie

Affections de loreille et du labyrinthe

Vertige,

Douleur de loreille

Affections cardiaques

Angor instable,

Angine de poitrine, Ischémie myocardique, Fibrillation auriculaire, Arythmie,

Tachycardie,

Tachycardie sinusale, Palpitations

Affections vasculaires

Thrombophlébite

Thrombose veineuse profonde,

Hypertension,

Pétéchies,

Hypotension,

Bouffées de chaleur, Refroidissement des extrémités

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée,

Epistaxis,

Toux,

Rhinorrhée

Embolie pulmonaire, Pneumothorax, Hémoptysie,

Asthme,

Dyspnée deffort

Affections gastro-intestinales

Diarrhées, Vomissements,

Nausées,

Stomatites,

Douleurs, abdominales

Hémorragie gastro-intestinale

Constipation,

Douleur épigastrique,

Dyspepsie,

Flatulence,

Sécheresse de la bouche

Occlusion intestinale, Ascite,

Entérite,

Gastrite,

Dysphagie,

Douleur abdominale basse,

sophagite,

Inconfort abdominal, Reflux gastro-sophagien,

Colite,

Sang dans les selles

Affections hépatobiliaires

Hyperbilirubinémie, Anomalies biologiques hépatiques

Jaunisse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Syndrome dérythro dysesthésie palmo-plantaire

Eruption,

Alopécie,

Erythème,

Sécheresse cutanée,

Prurit,

Hyperpigmentation cutanée,

Eruption maculaire,

Desquamation cutanée,

Dermatite,

Trouble de la pigmentation,

Atteinte unguéale

Ulcère cutané,

Eruption,

Urticaire,

Réaction de photosensibilité,

Erythème palmaire,

dème facial,

Purpura

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur des extrémités,

Douleur dorsale,

Arthralgies

dème des articulations,

Douleur osseuse,

Douleur faciale,

Raideur musculo-squelettique,

Faiblesse musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Hydronéphrose, Incontinence urinaire, Hématurie,

Nycturie,

Augmentation de la créatinémie

Affections des organes de reproduction et du sein

Hémorragie vaginale

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fatigue,

Asthénie

Episode fébrile,

Léthargie,

dème périphérique,

Malaise,

Douleur thoracique

dème,

Frissons,

Syndrome pseudo-grippal,

Tremblements,

Augmentation de la température corporelle

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Ampoule,

Surdosage

Capécitabine et traitements associés :

Le Tableau 5 liste les effets indésirables liés à lutilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, daprès les données de tolérance chez plus de 3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon lincidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement sil sagit dautres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie (voir Tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de lassociation de la capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à ceux du produit associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un produit associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou loxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.

Système organe-classe

Très fréquent

Tous grades

Fréquent

Tous grades

Infections et infestations

Zona,

Infection urinaire, Candidose buccale, Infection des voies respiratoires supérieures, Rhinites, Grippe, +Infection, Herpès buccal

Affections hématologiques et du système lymphatique

+Neutropénie, +Leucopénie, +Anémie, +Fièvre neutropénique, Thrombopénie

Aplasie médullaire, +Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de lappétit

Hypokaliémie, Hyponatrémie, Hypomagnésémie, Hypocalcémie, Hyperglycémie

Affections psychiatriques

Trouble du sommeil, Anxiété

Affections du système nerveux

Altération du goût, Paresthésie et dysesthésie, Neuropathies périphériques, Neuropathies sensorielles périphériques, Dysgueusie, Céphalées

Neurotoxicité, Tremblements, Névralgies, Réaction dhypersensibilité, Hypoesthésie

Affections oculaires

Larmoiements

Troubles visuels, Sécheresse oculaire, Douleur oculaire, Diminution de lacuité visuelle, Vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe

Acouphène,

Hypoacousie

Affections cardiaques

Fibrillation auriculaire, Ischémie cardiaque/Infarctus

Affections vasculaires

dème des membres inférieurs, Hypertension, +Embolie et thromboses

Bouffées vasomotrices, Hypotension, Poussée hypertensive, Bouffées de chaleur, Phlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Angine, Dysesthésie pharyngée

Hoquet, Douleur pharyngo-laryngée, Dysphonie

Affections gastro-intestinales

Constipation, Dyspepsie

Hémorragie gastro-intestinale haute, Ulcération buccale, Gastrite, Distension abdominale, reflux gastro-sophagien, Douleur buccale, Dysphagie, Rectorragie, Douleur abdominale basse, Dysesthésie buccale, Paresthésie buccale, Hypoesthésie buccale, Inconfort abdominal

Affections hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, Troubles unguéaux

Hyperhidrose, Eruption érythémateuse, Urticaire, Sueurs nocturnes

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie, Arthralgie, Douleur des extrémités

Douleur de la mâchoire, Spasmes musculaires, Trismus, Faiblesse musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie, Protéinurie, Diminution de la clairance rénale de la créatinine, Dysurie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Pyrexie, Faiblesse, +Léthargie, Intolérance à la fièvre

Inflammation des muqueuses, Douleur des membres, Douleur, Frissons, Douleur thoracique, Syndrome pseudo-grippal, +Fièvre, Réaction liée à la perfusion, Réaction liée à linjection, Douleur au site de perfusion , Douleur au site dinjection

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Contusion

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Expérience depuis la commercialisation :

Les réactions indésirables graves ci-dessous ont été identifiées après la commercialisation :

- Très rare : sténose du canal lacrymal

- Très rare : insuffisance hépatique et cholestase hépatique ont été rapportées au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.

- Très rare : fibrillation ventriculaire, allongement de lintervalle QT, torsade de pointe et bradycardie

c. Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4) :

Lors de ladministration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de ladministration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré quun syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43%) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95% 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de lintensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de lâge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à létat initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées(voir rubrique 4.4) :

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de lâge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de lintensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4) :

En plus des effets indésirables décrits dans les Tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie daprès une analyse de lensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les Tableaux 4 et 5, et daprès les données de tolérance de lanalyse de lensemble des 7 études cliniques, citée ci-dessus, lencéphalopathie a également été associée à lutilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

d. Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2) :

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine plus docétaxel ont montré une augmentation de lincidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par lassociation capécitabine /docétaxel ont également eu plus darrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats dune méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, laugmentation de lâge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe

Les résultats dune méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) :

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite), code ATC : L01BC06

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal :

Capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données dune étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de lutilisation de la capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints dun cancer du côlon. 1987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par la capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi dune période d1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine IV suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus IV, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC 95 % : 0,80-1,06). Sur lensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant la capécitabine au 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de lanalyse était de 6,9 ans. La supériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan danalyse statistique et inclus dans le modèle ont été : lâge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à linclusion, les ganglions lymphatiques à linclusion et le pays. Sur lensemble de la population randomisée, la capécitabine sest montrée supérieure au 5-FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739-0,976 ; p = 0,0212) quen termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données dune étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de lutilisation de la capécitabine en association avec loxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteints dun cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi dune période d1 semaine sans traitement) en association avec loxaliplatine (130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans lanalyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95% : 0,69 - 0,93 ; p = 0.0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. Lanalyse de la survie sans rechute, critère dévaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95 % ; 0,67 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données defficacité sont basées sur une durée dobservation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m2 de leucovorine en IV suivi de 425 mg/m2 de 5-FU par bolus IV ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p 0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas de données disponibles comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

Les données dune étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent lutilisation de la capécitabine en association à loxaliplatine seul ou associé au bévacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Létude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle 1401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement: XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bévacizumab, et FOLFOX-4 plus bévacizumab. Voir le Tableau 6 pour les traitements.

Tableau 6 Traitements de létude NO16966 (CCRm)

Traitement

Dose initiale

calendrier

Oxaliplatine

85 mg/m2 IV 2 h

Leucovorine

200 mg/m2 IV 2 h

5-Fluorouracile

400 mg/m2 IV bolus, suivie de 600 mg/ m2 IV 22 h

Placebo ou Bevacizumab

5 mg/kg IV 30-90 min

Jour 1, avant FOLFOX-4, tous les 14 jours

Oxaliplatine

130 mg/m2 IV 2 h

Capécitabine

1000 mg/m2 per os deux fois par jour

Placebo ou Bevacizumab

7,5 mg/kg IV 30-90 min

Jour 1, avant XELOX, et toutes les 3 semaines

5-Fluorouracile: injection IV en bolus immédiatement après la leucovorine

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir le Tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le Tableau 7). La comparaison de XELOX plus bévacizumab à FOLFOX-4 plus bévacizumab était une analyse exploratoire pré-définie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bévacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plus bévacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ; IC 97,5 % : 0,84 - 1,22). Le suivi médian au moment de lanalyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le Tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale nont pas été confirmés lors de lanalyse de la PFS « sous-traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5% 1,07 - 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma dadministration des traitements ainsi que le temps dévaluation de la tumeur impactent lanalyse de la PFS « sous-traitement », aucune autre explication na pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats concernant lefficacité selon lanalyse de non infériorité de létude NO16966

ANALYSE PRINCIPALE

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP* : N=967 ; ITT** : N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP* : N = 937 ; ITT** : N= 1017)

Population

Délai médian jusquà événement (jours)

HR

(IC97,5%)

Paramètre : Survie sans progression

PPE

ITT

241

244

259

259

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Paramètre : Survie globale

PPE

ITT

577

581

549

553

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

SUIVI ADDITIONNEL DUN AN

Population

Délai médian jusquà événement (jours)

HR

(IC97,5%)

Paramètre : Survie sans progression

PPE

ITT

242

244

259

259

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Paramètre : Survie globale

PPE

ITT

600

602

594

596

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter

Les données dune étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent lutilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à loxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Le traitement en association se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues dune analyse intermédiaire dune étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte lutilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à lirinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies dune période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par la capécitabine associée à loxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi dune période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bévacizumab) versus 74% (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bévacizumab) versus 47% (XELIRI plus bévacizumab).

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Les données dune étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent lutilisation de la capécitabine en association à loxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints dun cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de lirinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou bévacizumab), se reporter au Tableau 6. La non infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir le Tableau 8). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le Tableau 8). Le suivi médian au moment de lanalyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le Tableau 8.

Tableau 8 Principaux résultats concernant lefficacité selon lanalyse de non infériorité de létude NO16967

ANALYSE PRINCIPALE

XELOX

(PPP* : N=251 ; ITT** : N=313)

FOLFOX-4

(PPP* : N = 252 ; ITT** : N= 314)

Population

Délai médian jusquà événement (jours)

HR

(IC95%)

Paramètre : Survie sans progression

PPP

ITT

154

144

168

146

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Paramètre : Survie globale

PPP

ITT

388

363

401

382

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

SUIVI ADDITIONNEL DE 6 MOIS

Population

Délai médian jusquà événement (jours)

HR

(IC95%)

Paramètre : Survie sans progression

PPP

ITT

154

143

166

146

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Paramètre : Survie globale

PPP

ITT

393

363

402

382

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter

Cancer gastrique avancé :

Les données dune étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m2 par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines. Lors de lanalyse per protocole, la survie sans progression des patients sous capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle des patients sous 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95% : 0,63 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC 95% : 0,64 - 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données dune étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et loxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer lutilisation de la capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL-2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à lun des 4 groupes suivants :

- ECF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les trois semaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voie centrale).

- ECX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

- EOF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).

- EOX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

Les analyses principales defficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC 95% 0,8 - 0,99) et pour les régimes contenant loxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC 95% 0,80 - 1,1). La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base doxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association à loxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse

Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de lensemble des données a porté sur 3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et 3074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC95% : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC95%: 646; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC95% : 0.89; 1.00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant la capécitabine sont supérieurs à ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein

La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Les données dune étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l'emploi de la capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec dune chimiothérapie à base danthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine et docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine et docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusquà progression était supérieur dans lassociation de capécitabine plus docétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusquà progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

Capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base danthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études, 236 patients au total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi dune semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par l'investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusquà progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

Toutes indications

Les résultats dune méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients qui nont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian 1100 jours (IC 95% 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95%638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC 95% 0,56 ; 0,66).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de lexposition systémique au 5-FU nest pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption : après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu deffet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m2, le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC 0-∞ en µg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Liaison aux protéines :les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

Biotransformation :la capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner lacide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la ß-uréidopropionase clive le FUPA en -fluoro-ß-alanine (FBAL) qui est éliminé dans lurine. Lactivité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue létape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Élimination : les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. Lexcrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Traitement associé : les études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'ont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni deffet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières : une analyse de la pharmacocinétique a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques :d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance à la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.

Patients âgés : d'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques : suite à ladministration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax denviron 36 % et une diminution de lAUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax denviron 25 % et une diminution de lAUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans lexposition aux autres métabolites (5-DFCR, 5-DFUR et 5-FU) nest intervenue.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/ régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu deffet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été observée après administration orale (1379 mg/m²/jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours dune étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement.

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, laugmentation de la résorption ftale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme dautres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé :

Croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium) et (PVC-PE-PVDC/ Aluminium).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

mylan sas

117 allée des parcs

69800 saint-priest

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·274 496-3 ou 34009 274 496 3 5 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·274 498-6 ou 34009 274 498 6 4 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 12/01/2015

Dénomination du médicament

Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé

Capécitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

-Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

-Si vous avez dautres questions, si vous avez un doute, demandez plus dinformations à votre médecin ou votre pharmacien.

-Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelquun d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

-Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé

3. Comment prendre Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite), code ATC : L01BC06

Indications thérapeutiques

Capecitabine MYLAN appartient au groupe des médicaments appelés « agents cytostatiques » qui bloque la croissance des cellules cancéreuses. Capecitabine MYLAN contient de la capécitabine, qui elle-même n'est pas un agent cytostatique. Ce n'est qu'après avoir été absorbée dans l'organisme qu'elle est transformée en un agent cytostatique (davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux).

Capecitabine MYLAN est prescrit par les médecins pour le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer de lestomac ou du cancer du sein.

De plus, Capecitabine MYLAN est prescrit par les médecins pour prévenir une nouvelle apparition du cancer du côlon après ablation chirurgicale complète de la tumeur.

Capecitabine MYLAN peut être utilisé seul ou en association à dautres médicaments.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé :

-si vous êtes allergique à capécitabine, flourouracile ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. Vous devez informer votre médecin si vous savez que vous êtes allergique ou que vous présentez une hypersensibilité à capécitabine ou à flouropyrimide.

-en cas de grossesse ou d'allaitement,

-si vous avez des troubles du sang,

-si vous avez des troubles du foie ou des reins,

-si vous avez une déficience connue de lenzyme déshydrogénase dihydropyrimidine (DDP) ou,

-si vous êtes ou avez été traité durant les quatre dernières semaines par la brivudine, la sorivudine ou dautres classes similaires de médicaments pour le traitement dun zona (varicelle).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Avant un traitement par Capecitabine MYLAN, informez votre médecin

-si vous avez une maladie du foie ou des reins

-si vous avez ou avez eu dautres maladies, telles que des problèmes cardiaques ou des douleurs thoraciques

-si vous avez des troubles du système nerveux

-si vous avez un déséquilibre en calcium

-si vous avez un diabète.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise dautres médicaments

Avant le début du traitement, si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci est extrêmement important car lutilisation de plusieurs médicaments à la fois peut augmenter ou diminuer leffet de ces médicaments. Vous devez être particulièrement prudent si vous prenez les médicaments suivants :

·des médicaments pour la goutte (allopurinol),

·des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine),

·certains anti-viraux (sorivudine ou brivudine) ou

·des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne).

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Vous devez prendre Capecitabine MYLAN dans les 30 minutes suivant la fin des repas.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Avant le début du traitement, vous devez prévenir votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si vous envisagez une grossesse. Vous ne devez pas prendre Capecitabine MYLAN si vous êtes enceinte ou si vous pensez lêtre. Vous ne devez pas allaiter si vous êtes traitée par Capecitabine MYLAN. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant la prise de tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Capecitabine MYLAN peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent possible que Capecitabine MYLAN affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Les comprimés de Capecitabine MYLAN doivent être avalés avec de leau.

Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La posologie de Capecitabine MYLAN dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids. La dose usuelle pour les adultes est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour (matin et soir). Par exemple: une personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1 comprimé à 150 mg deux fois par jour. Autre exemple : une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface corporelle de 2,00 m² et devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour.

Généralement, les comprimés de Capecitabine MYLAN sont pris pendant 14 jours suivis dune période darrêt de traitement de 7 jours (sans prise de comprimés). Cette période de 21 jours correspond à un cycle de traitement.

En association avec dautres médicaments, la dose usuelle pour les adultes peut être inférieure à 1250 mg/m2 de surface corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une durée différente (par exemple, tous les jours sans période darrêt de traitement).

Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, comment la prendre et pendant combien de temps.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire à la fois des comprimés à 150 mg et des comprimés à 500 mg à chaque prise.

·Prenez les comprimés dans la combinaison prescrite par votre médecin pour votre dose du matin et celle du soir.

·Prenez les comprimés dans les 30 minutes suivant la fin dun repas (petit déjeuner ou dîner).

·Il est important que vous preniez tous les comprimés qui vous ont été prescrits par votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Contactez votre médecin avant de prendre la prochaine dose.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé :

Ne prenez pas la dose que vous avez oubliée et ne doublez pas la dose suivante, mais au contraire, continuez à suivre votre schéma de traitement habituel et contactez votre médecin.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé :

Il ny a pas deffets secondaires pouvant survenir lors de larrêt du traitement par Capecitabine MYLAN. Si vous prenez un anticoagulant coumarinique (ex : phenprocoumone), larrêt de Capecitabine MYLAN peut conduire votre médecin à ajuster les posologies de votre anticoagulant.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Lorsque Capecitabine MYLAN est utilisé seul, les effets indésirables les plus fréquemment observés, qui peuvent apparaître chez plus de 1 patient sur 10, sont :

·diarrhées, nausées, vomissements, stomatites (aphtes dans la bouche et la gorge) et douleurs abdominales

·réaction cutanée main-pied (les paumes des mains et les plantes des pieds sont le siège de picotements, elles deviennent engourdies, douloureuses, gonflées ou rouges), éruption, sécheresse ou démangeaisons de la peau

·fatigue

·perte dappétit (anorexie)

Ces effets indésirables peuvent devenir sévères ; aussi, il est important que vous contactiez votre médecin immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra vous recommander de réduire la dose et/ou d'arrêter temporairement le traitement par Capecitabine MYLAN. Cela permettra de réduire le risque que cet effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.

ARRETEZ immédiatement de prendre Capecitabine MYLAN et contactez votre médecin si lun des symptômes suivants apparaît:

·diarrhée : quand vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au nombre de selles que vous avez normalement, ou une diarrhée nocturne,

·vomissement : quand vous vomissez plus d'une fois par 24 heures,

·nausée : quand vous perdez l'appétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque jour est très inférieure à la normale,

·stomatite : quand vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la bouche,

·réaction cutanée main-pied : quand vous avez une douleur, un oedème et une rougeur des mains et/ou des pieds,

·fièvre ou infection : quand vous avez une température supérieure ou égale à 38°C, ou dautres signes dinfection,

·douleur thoracique : quand vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier si elle survient pendant un exercice.

S'ils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables s'améliorent habituellement en 2 à 3 jours après l'arrêt du traitement. S'ils persistent en revanche, contactez immédiatement votre médecin.

Votre médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible.

D'autres effets indésirables moins fréquents, qui peuvent apparaître chez 1 à 10 patients sur 100, et d'intensité habituellement modérée ont été observés : diminution du nombre des globules blancs ou des globules rouges, éruptions cutanées, légère perte des cheveux, lassitude, fièvre, faiblesse, somnolence, maux de tête, sensation d'engourdissement ou de picotements, modifications du goût, sensations de vertige, insomnie, gonflement des jambes, constipation, déshydratation, boutons de fièvre, inflammation du nez et de la gorge, infection pulmonaire, dépression, problèmes oculaires (des yeux), inflammation des veines (thrombophlébite), essoufflement, saignements du nez, toux, nez qui coule, saignement au niveau de lintestin, brûlures destomac, excès de gaz, bouche sèche, décoloration de la peau, manifestations au niveau des ongles, douleurs au niveau des articulations, de la poitrine ou du dos et perte de poids.

Si ces effets indésirables ou d'autres effets inattendus vous inquiètent, parlez-en à votre médecin. Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est :

Capécitabine............. 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Quest ce que Capecitabine MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur ?

Comprimé pelliculé oblong en forme de gélule, de couleur pêche, portant linscription « 500 » sur une face. Dimensions approximatives de 17.1 mm x 8.1 mm.

Une boîte contient 120 comprimés pelliculés.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

mylan sas

117 allée des parcs

69800 saint-priest

Exploitant

mylan sas

117 allée des parcs

69800 saint-priest

Fabricant

Remedica LTD

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate,

3056 Limassol,

republique de Chypre

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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