CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

source: ANSM - Mis à jour le : 06/02/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate dirinotécan trihydraté............ 20,00 mg

(Sous forme dirinotécan)........... 17,33 mg

pour 1 ml de solution.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (40 mg/2 ml).

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (100 mg/5 ml).

Un flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (300 mg/15 ml).

Excipient à effet notoire : sorbitol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

CAMPTO est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés :

·en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.

CAMPTO en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), nayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec dune chimiothérapie à base dirinotécan (se reporter à la section 5.1).

CAMPTO en association avec le 5-fluorouracile, lacide folinique et le bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

CAMPTO en association avec la capécitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Réservé à l'adulte. La solution de CAMPTO doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients prétraités) :

La posologie recommandée est de 350 mg/m² de CAMPTO administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 6.6 et 4.4).

En association (chez les patients non prétraités) :

L'efficacité et la tolérance de CAMPTO en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1) :

CAMPTO et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² de CAMPTO en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode dadministration de lirinotécan administré en association avec le cetuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. La dose dirinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base dirinotécan. Irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode dadministration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode dadministration de la capécitabine en association, sereporter à la section 5.1 etse référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

CAMPTO doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses de CAMPTO et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de CAMPTO et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de doses du cetuximab, administré en association avec lirinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

En association avec la capécitabine : chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement :

Le traitement par CAMPTO doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque :

Patients présentant une insuffisance hépatique :

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale de CAMPTO

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de CAMPTO est de 350 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de CAMPTO est de 200 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, CAMPTO est contre-indiqué. (voir rubriques 4.3 et 4.4).

·Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par CAMPTO en association.

Patients présentant une insuffisance rénale :

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, CAMPTO n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés :

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé.

Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite. (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

·Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à l'un des excipients du CAMPTO.

·Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5),

·Vaccin antiamarile.

Pour les contre-indications dutilisation de cetuximab, du bevacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de CAMPTO doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de CAMPTO ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2 (ou un indice de KARNOFSKY < 50),

·dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît), un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque CAMPTO est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive :

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de CAMPTO à tout moment de l'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où CAMPTO a été administré.

A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré CAMPTO de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie :

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevée chez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdominale préalable par rapport à ceux qui nen avaient pas eue. Les patients dont les taux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dL ont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies de grade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par CAMPTO. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38° C et nombre de neutrophiles <1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique :

Avant la première administration de CAMPTO et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.

CAMPTO ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements :

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration de CAMPTO. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés.

Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu :

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après la perfusion dirinotécan, ils seraient liés à lactivité anticholinestérase du composé parent de lirinotécan et sont attendus avec une survenue plus fréquente lors de ladministration de doses supérieures dirinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures de CAMPTO.

Troubles respiratoires :

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous CAMPTO. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par ladministration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et ladministration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par CAMPTO.

Extravasation :

Bien que lirinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler déventuels signes dinflammation. En cas de survenue dune extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et dappliquer de la glace.

Personnes âgées :

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale :

Ces patients ne doivent pas être traités par CAMPTO avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie ou de lazotémie ont été observées. Il y a eu des cas dinsuffisances rénales aiguës. Ces évènements ont généralement été attribués à des complications dinfections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés.

Radiothérapie

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale ont un risque accru de myélosuppression après administration dirinotécan. Les médecins devront être prudents lors du traitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue (par ex >25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant initiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuvent être applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par lirinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou dautres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra dexercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

Lirinotécan a rarement été associé à des évènements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples en plus du néoplasme sous-jacent.

Effets immunosuppresseurs/ sensibilité accrue aux infections

Ladministration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont lirinotécan, est susceptible dentraîner des infections graves ou fatales. Il convient déviter les vaccinations à laide de vaccins vivants chez les patients recevant de lirinotécan. Ladministration de vaccins à virus inactivés reste possible. Cependant la réponse à ces vaccins pourrait être diminuée.

Autres

Ce médicament contenant du sorbitol, il nest pas conseillé en cas dintolérance héréditaire au fructose. De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou dhypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection. Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.

Lirinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante à de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'interaction entre irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de lactivité anticholinestérase de CAMPTO, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50% ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome CYP450 3A4, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotécan avec le kétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87% de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109% de l'AUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome CYP450 3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi »).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Sulfate datazanavir : ladministration concomitante de sulfate datazanavir, inhibiteur du CYP3A4 et de lUGT1A1, est susceptible daugmenter lexposition systémique au SN-38, métabolite actif de lirinotécan. Il est recommandé den tenir compte en cas dadministration concomitante de ces médicaments.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de laugmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle sajoute léventualité dune interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, sil est décidé de traiter le patient par AVK, daugmenter la fréquence des contrôles de lINR.

Association contre-indiquée

+ Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé dutiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Ciclosporine, Tacrolimus : Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Linfluence de lirinotécan sur le profil de tolérance du cetuximab, et vice-versa, na pas été mis en évidence.

Les résultats dune étude dinteraction médicamenteuse dédiée nont démontré aucun effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de lirinotécan et de son métabolite actif SN38. Cependant, cela nexclut pas une augmentation de la toxicité en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de CAMPTO chez la femme enceinte. Chez lanimal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vue des résultats des études chez lanimal et du mécanisme daction de lirinotécan, CAMPTO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement savère indispensable (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser une contraception efficace alors quils reçoivent du CAMPTO, et ce jusquà 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Fertilité

Il ny a pas de données disponibles sur leffet de lirinotécan sur la fertilité chez lhomme. Chez lanimal, les effets indésirables de lirinotécan sur la fertilité a été documentée (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de CAMPTO dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par CAMPTO (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration du produit, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

ESSAIS CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sont présentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans les autres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancer colorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) sont la diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les troubles hématologiques dont la neutropénie, lanémie et la thrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été très fréquemment observé. Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et dautres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de CAMPTO. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHERAPIE

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration de CAMPTO ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), et très rare (< 1/10000).

Effets indésirables rapportés avec CAMPTO en monothérapie (350 mg/m2 toutes les 3 semaines)

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Thrombocytopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Pyrexie

Très fréquent

Asthénie

Investigations

Fréquent

Augmentation de la créatininémie

Fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Fréquent

Augmentation de la bilirubine

Fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO.

Nausées et vomissements

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

Constipation

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

Neutropénie

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Fièvre avec neutropénie sévère

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités par monothérapie.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairement établi. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins des transaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie est observée chez 7,3% des patients.

EN ASSOCIATION

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent lirinotécan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de lirinotécan, et vice versa na été mise en évidence. En association avec le cetuximab, dautres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88% des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables de lirinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec lirinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

·Très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ;

·Fréquents, tous grades : réaction dhypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus ;

·Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec lirinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus.

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Lhypertension de grade 3 était la principale toxicité significative liée à lajout du bévacizumab au bolus CAMPTO/5-FU/FA. De plus, il y a eu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de grade 3/4 avec lassociation par rapport aux patients recevant le bolus CAMPTO/5-FU/FA seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

CAMPTO a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans le cancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent une survenue très fréquente deffets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes de systèmes dorganes MedDRA suivants : affections hématologiques et du système lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peau et du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ou probablement liés à ladministration de CAMPTO et ont été rapportés chez 145 patients traités par CAMPTO en association avec FU/FA administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

Effets indésirables rapportés avec CAMPTO en association (schéma de 180 mg/m2 toutes les 2 semaines)

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Thrombocytopénie

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Pyrexie

Investigations

Très fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Très fréquent

Augmentation de la bilirubine

Très fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines

Description de certains effets indésirables (en association)

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Nausées et vomissements

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).

Constipation

Une constipation relative à CAMPTO et/ou au lopéramide est observée chez 3,4% des patients traités.

Neutropénie

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Fièvre avec neutropénie

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (< 50000 mm3).

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 1,4 % des patients traités par association.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités par association. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairement établi.

Fièvre sans infection

Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Examens biologiques

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas dhypokaliémie et dhyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVEC CAMPTO EN SCHEMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportés dans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, affection rectale, candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, démarche anormale, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infection du tractus urinaire, douleur à la poitrine, augmentation des gamma glutamyl transférases, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affections cardiovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) et évènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolies aux extrémités inférieures, embolies pulmonaires, thrombophlébite, thrombose et mort soudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sont pas connues (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Terme préférentiel

Infections et infestations

·Colite pseudomembraneuse dont un cas documenté au niveau bactériologique (Clostridium difficile)

·Sepsis

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-plaquettaires

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Déshydratation (en raison de la diarrhée et des vomissements)

·Hypovolémie

Affections du système immunitaire

·Réaction dhypersensibilité

·Réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

·Trouble de la parole généralement transitoire en nature, dans certains cas, lévènement a été attribué au syndrome cholinergique observé pendant ou peu de temps après la perfusion dirinotécan

·Paresthésie

Affections cardiaques

·Hypertension (pendant ou après la perfusion)

·Collapsus cardio-vasculaire*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·Pneumopathie interstitielle se présentant comme des infiltrats pulmonaires, peu fréquents pendant la thérapie avec irinotécan ; des effets précoces tels que des dyspnées ont été rapportés (voir rubrique 4 .4).

·Dyspnée (voir rubrique 4.4)

·Hoquets

Affections gastro-intestinales

·Obstruction intestinale

·Iléus : des cas diléus sans colite préalable ont aussi été rapportés

·Mégacolon

·Hémorragie gastro-intestinale

·Colite, dans certains cas, la colite est compliquée dulcération, de saignement, dun iléus ou dune infection

·Typhlite

·Colite ischémique

·Colite ulcérative

·Saignement gastro-intestinal

·Augmentation des enzymes pancréatiques symptomatique ou asymptomatique

·Perforation intestinale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Réactions cutanées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

·Réactions au site de perfusion

Investigations

·Augmentation de lamylasémie

·Augmentation de la lipase

·Hypokaliémie

·Hyponatrémie principalement liée à la diarrhée et aux vomissements

·Augmentations des taux sériques de transaminases (i.e. ASAT et ALAT) en labsence de métastases hépatiques progressives très rarement rapportés

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·Contraction musculaire ou crampes

Affections du rein et des voies urinaires

·Dysfonctionnement rénal et insuffisance rénale aiguë généralement chez les patients chez qui survient une infection et/ou de volume faible en raison de toxicités gastro-intestinales sévères*

·Insuffisance rénale*

Affections vasculaires

·Hypotension*

*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou un sepsis.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par CAMPTO.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I, code ATC :L01XX19.(L : anticancéreux et immunosuppresseur)

Données précliniques

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec lacide folinique et le 5-fluorouracile:

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d'administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de CAMPTO à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de CAMPTO à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de CAMPTO a été évaluée chez 198 patients.

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

CAMPTO + 5FU/AF

5FU/AF

CAMPTO + 5FU/AF

5FU/AF

CAMPTO+ 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à

progression (mois)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

réponses (mois)

p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des

réponses et des

stabilisations (mois)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

échec du traitement (mois)

p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

(mois)

p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS: non significatif

*: sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4% chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AF et 25,6% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AF et 2,4% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe CAMPTO en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes CAMPTO. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe CAMPTO en association bien que non significative, montrant que CAMPTO est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie CAMPTO/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). Laddition du bevacizumab à lassociation CAMPTO/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de lâge, du sexe, de lindice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre dorganes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab.

Les résultats defficacité de létude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant :

AVF2107g

Groupe 1

IFL placebo

Groupe 2

IFL Avastina

Nombre de patients

411

402

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)

14,29 16,99

18,46 24,18

Risque relatif b

0,660

p

0,00004

Survie sans progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

p

< 0,0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2 - 39,6

39,9 49, 8

p

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e75e percentile (mois)

4,7 11,8

6,7 15,0

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

En association avec le cetuximab

EMR 62 202-013 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique nayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé lassociation du cetuximab et de lirinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur lensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données defficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Population totale

Patients avec gène KRAS de type sauvage

Variable/ statistique

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (IC 95%)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

Valeur de p

0.0038

0.0025

PFS

Hazard Ratio (IC 95%)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

Valeur de p

0.0479

0.0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux

de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time,

durée de survie sans progression

En association avec la capécitabine

Les données dune étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent lutilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410).

Le traitement séquentiel se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à loxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues dune analyse intermédiaire dune étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte lutilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à lirinotécan (XELIRI) et au bevacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies dune période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à loxaliplatine et au bevacizumab : capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies dune période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique :

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de CAMPTO a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phases III

CAMPTO versus soins palliatifs

CAMPTO versus 5FU

CAMPTO

n=183

Soins palliatifs

n= 90

p

CAMPTO

n=127

5FU

n=129

p

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5 *

26,7

p=0,03

Survie à 1 an (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA : Non Applicable

* : différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cetuximab après échec dune chimiothérapie à base dirinotécan

Le cetuximab, en association avec lirinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints dun cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent dun traitement cytotoxique à base dirinotécan et ayant un indice de performance deKarnofsky dau moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu lassociation.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé lassociation du cetuximab et de lirinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié lassociation chez 138 patients.

Les données defficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

L'efficacité de lassociation du cetuximab et de lirinotécan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans lessai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale na été démontré (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec CAMPTO (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotécan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

Patients présentant une activité réduite de lUGT1A1 :

LUDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de lirinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. Lune des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et dautres déficiences congénitales dans lexpression de lUGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données dune méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour lallèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration dirinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien na été établi entre le génotype de lUGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par lirinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour lUGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale dirinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire lobjet dune surveillance destinée à déceler déventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite dirinotécan chez les patients ayant déjà fait lexpérience dune toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients na pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur lutilité clinique du génotypage de lUGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 mn à raison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14, ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

·l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan).

Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.

·L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement. Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec CAMPTO ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée.

Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

Lirinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez lhomme. Chez le rat, les petits, nés danimaux traités, ayant des anomalies externes ont montré une diminution de la fertilité. Cela na pas été relevé chez les petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution du poids du placenta ainsi quune diminution de la viabilité ftale et une augmentation des anomalies de comportement de la progéniture ont été notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sorbitol

Acide lactique

Hydroxyde de sodium (qs pH 3,5)

Acide chlorhydrique (qs pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour.

Ne pas mélanger avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant dilution :

Présentation en flacon de 2 ml (40 mg/2 ml) : 2 ans.

Présentations en flacon de 5 ml (100 mg/5 ml) et en flacon de 15 ml (300 mg/15 ml) : 3 ans.

Après dilution :

La solution reconstituée de CAMPTO est physiquement et chimiquement stable jusquà 28 jours en solution pour perfusion (solution de chlorure de sodium à 0,9% (m/v) et solution glucosée à 5% (m/v)) lorsquelle est conservée dans une poche en PEBD ou en PVC à une température de 5°C, ou bien à une température de 30°C lorsquelle est conservée à labri de la lumière et de lhumidité. Lorsque la solution reconstituée nest pas conservée à labri de la lumière, elle est stable physiquement et chimiquement jusquà 3 jours.

Dun point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit nest pas utilisé immédiatement après reconstitution, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions dasepsie contrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacons en polypropylène ambré avec un bouchon en élastomère butylhalogéné. Les flacons contiennent 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml ou 300 mg/15 ml de solution,

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Comme tous les agents antinéoplasiques, CAMPTO doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable dutiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient déliminer immédiatement et soigneusement le produit à leau et au savon. En cas de contact dune muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution de CAMPTO pour perfusion doit être préparée de façon aseptique (voir "Précautions particulières de conservation").

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A laide dune seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution de CAMPTO en veillant à respecter les conditions dasepsie et linjecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, soit une solution glucosée à 5 %. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets

Tout le matériel utilisé pour la dilution et ladministration doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 572 690 2 9 : 2 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

·34009 572 691 9 7 : 5 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

·34009 572 692 5 8 : 15 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation: 5 mai 1995

Date de dernier renouvellement: 05 mai 2010

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 06/02/2017

Dénomination du médicament

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

Chlorhydrate dirinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?

3. Comment utiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

CYTOSTATIQUE INHIBITEUR DE LA TOPOISOMERASE I

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV), est utilisé dans le traitement de certaines proliférations cellulaires du colon ou du rectum.

CAMPTO peut être utilisé en association avec le cetuximab.

CAMPTO peut être utilisé en association avec le bevacizumab, le 5-Fluorouracile et l'acide folinique.

CAMPTO peut être utilisé en association avec la capécitabine, avec ou sans le bevacizumab.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) :

·si vous avez une maladie inflammatoire chronique de lintestin,

·si vous avez des antécédents dallergie lors dune première utilisation de ce médicament,

·si vous êtes une femme qui allaite (voir rubrique « utilisation pendant la grossesse et lallaitement »),

·si votre bilirubinémie (bilirubine dans les urines) est supérieure à 3 fois la limite supérieure normale,

·si vous avez une insuffisance médullaire sévère,

·si votre indice fonctionnel OMS >2 (mauvais état général).

·en association avec le millepertuis,

·en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique « prise ou utilisation dautres médicaments »).

En cas dutilisation en association avec le cetuximab, veuillez-vous assurer davoir également lu la notice du cetuximab.

En cas d'utilisation en association avec le bevacizumab, veuillez-vous assurer d'avoir également lu la notice du bevacizumab.

En cas d'utilisation en association avec la capécitabine, veuillez-vous assurer d'avoir également lu la notice de la capécitabine.

Avertissements et précautions

Une diarrhée survenant plus de 24 heures après ladministration de CAMPTO et une neutropénie (diminution de certains globules blancs) peuvent avoir des conséquences graves et justifient donc la mise en uvre immédiate dun traitement et une surveillance adaptés.

-Diarrhée

En cas de diarrhée survenant plus dun jour après ladministration de CAMPTO, vous devez sans tarder, dès la première selle liquide :

1.prendre immédiatement le traitement antidiarrhéique qui vous a été prescrit par le médecin qui vous a traité avec CAMPTO.

En aucun cas vous ne devez modifier cette prescription : son efficacité dépend de la rapidité de début du traitement, de la dose et du rythme dadministration,

2.boire abondamment de leau et (ou) des boissons salées (eau gazeuse, soda ou bouillon),

3.avertir en urgence le médecin qui vous a prescrit CAMPTO ou en son absence le service dans lequel vous avez reçu la perfusion de CAMPTO.

Si la diarrhée ne cesse pas dans les 48 heures suivant la mise en route du traitement ou si elle saccompagne de nausées ou de vomissements, vous devez alors avertir immédiatement le médecin qui vous a prescrit CAMPTO afin quil modifie si nécessaire le traitement initial.

-Neutropénie

La neutropénie est une diminution de certains globules blancs qui jouent un rôle important contre les infections.

Cette neutropénie survient assez fréquemment après administration de CAMPTO. Par conséquent, une surveillance régulière de votre numération de la formule sanguine doit être assurée lors du traitement par CAMPTO.

Les résultats de cet examen devront être transmis au médecin qui vous a prescrit CAMPTO. Lapparition dune fièvre (température supérieure à 38°C) peut témoigner dune infection sévère, notamment si elle est associée à la diarrhée et nécessite un traitement urgent et adapté.

En cas de fièvre (température supérieure à 38°C), il faut avertir en urgence le médecin qui vous a prescrit CAMPTO ou en son absence le service dans lequel vous avez reçu la perfusion de CAMPTO, afin que lon vous indique la conduite à tenir et si nécessaire le traitement.

-Syndrome de type cholinergique aigu

Un ensemble de symptômes tels que transpiration abondante, crampes abdominales, larmoiements, troubles visuels, hypersalivation et une diarrhée précoce peuvent survenir pendant ou juste après la perfusion de CAMPTO.

Lensemble de ces symptômes a pour terme médical « syndrome aigu de type cholinergique ». Ces symptômes sont rapidement contrôlés par un traitement adapté. Après votre sortie, en cas dapparition dun ou de plusieurs des symptômes décrits ci-dessus, vous devez joindre immédiatement le médecin qui vous a prescrit CAMPTO ou en son absence, le service dans lequel vous avez reçu la perfusion de CAMPTO, afin que lon vous indique la conduite à tenir et si nécessaire un traitement.

Ne pas prendre de traitement antidiarrhéique à titre préventif.

-Fonction rénale

Des dysfonctionnements rénaux ont rarement été rapportés.

-Radiothérapie

Si vous avez récemment reçu un traitement par radiothérapie, pelvienne ou abdominale, il est possible que vous soyez plus à risque de développer une myélosuppression (appauvrissement des cellules souches de la moelle osseuse). Parlez-en à votre médecin avant de prendre Campto.

-Troubles vasculaires

Campto peut être associé, dans de rares cas, à des troubles de la circulation sanguine (pouvant se manifester par une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse ou artérielle), chez les patients qui ont des facteurs de risques. La prise de préparation à base de millepertuis peut altérer lefficacité de CAMPTO. Elle doit donc être signalée à votre médecin et arrêtée pendant toute la durée de votre traitement par CAMPTO (cest-à-dire le jour des perfusions mais aussi entre vos perfusions).

En raison de la présence de sorbitol, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas dintolérance au fructose (maladie métabolique héréditaire).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique « NE PAS UTILISER CAMPTO dans les cas suivants »).

Ce médicament est DECONSEILLE en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), sauf le vaccin contre la fièvre jaune (voir ci-dessus et rubrique « NE PAS UTILISER CAMPTO dans les cas suivants »), la phénytoïne ou la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Linnocuité de CAMPTO na pas été établie chez la femme enceinte.

Comme pour toutes ces classes de médicaments, la grossesse, si elle est possible, est contre-indiquée.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

En labsence de données relatives au passage de CAMPTO dans le lait maternel, lallaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par CAMPTO.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lattention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines est attirée sur le fait que ce médicament peut entraîner des vertiges ou des troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après ladministration du produit.

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) contient un sucre (le sorbitol). Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT UTILISER CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie initiale recommandée de CAMPTO est adaptée au schéma thérapeutique prescrit par le médecin. Cette posologie peut être modifiée en fonction des effets indésirables si votre médecin le juge nécessaire.

Si vous avez limpression que leffet de CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode dadministration

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, est réservée à ladulte.

La solution de CAMPTO doit être perfusée en 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale.

En cas dutilisation en association avec le cetuximab, CAMPTO doit être administré au plus tôt une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

En cas dutilisation en association avec le bevacizumab, veuillez-vous référer à la notice de ce médicament.

En cas dutilisation en association avec la capécitabine, veuillez-vous référer à la notice de ce médicament.

Fréquence d'administration

Il existe actuellement plusieurs schémas thérapeutiques recommandés pour CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion : hebdomadaire, toutes les deux semaines ou toutes les 3 semaines.

Durée du traitement

Seul votre médecin peut évaluer la durée du traitement.

Si vous avez utilisé plus de CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) que vous nauriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez dutiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) :

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion seul ou en association est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les affections du sang dont la diminution de certains globules blancs (neutropénie), la diminution des globules rouges (anémie) et le taux anormalement bas des plaquettes (thrombocytopénie).

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été très fréquemment observé. Les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et dautres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, rétrécissement de la pupille et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de CAMPTO.

Il est aussi possible que surviennent les effets indésirables suivants :

-Infection

-Diminution de certains globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile)

-Diminution de lappétit

-Vomissements, Nausées, Douleur abdominale, Constipation

-Chute de cheveux, réversible

-Inflammation des muqueuses

-Fièvre

-Fatique

-Augmentations de certains paramètres de vos analyses biologiques.

Certains effets indésirables que vous pouvez rencontrer peuvent aussi être liés au traitement en association avec cetuximab. Ces effets indésirables peuvent comprendre des modifications cutanées de type acnéïques.

Des effets indésirables peuvent également être liés au traitement en association avec le bevacizumab, le fluorouracile et lacide folinique dont lhypertension.

Des effets indésirables peuvent également être liés au traitement en association avec ou la capécitabine dont la formation de caillot obstruant les vaisseaux sanguins (thrombose/embolie), lallergie, la diminution de lapport en sang au niveau du cur / linfarctus ou la diminution de certains globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile).

Par conséquent, dans le cas d'un traitement en association avec le cetuximab, le bevacizumab ou la capécitabine, veuillez-vous assurer d'avoir lu la notice de ces médicaments.

Il est aussi possible que surviennent les effets indésirables suivants :

-Douleur

-Affection du rectum

-Infection due à certains champignons microscopiques

-Quantité de magnésium dans le sang insuffisante

-Eruption cutanée, signes cutanés

-Démarche anormale

-Confusion

-Maux de tête

-Syncope

-Rougeur

-Ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie)

-Infection urinaire

-Douleur à la poitrine

-Passage du produit hors des vaisseaux (extravasation)

-Ensemble de complications métaboliques provoquées par la destruction massive des cellules cancéreuses dues au traitement (syndrome de lyse tumorale)

-Affections cardio-vasculaires (angine de poitrine, arrêt cardiaque, infarctus, troubles vasculaires)

-Formation de caillot dans les vaisseaux sanguins avec risque dobstruction (au niveau dune artère, au niveau dune veine, au niveau des membres inférieurs, au niveau pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux et mort soudaine).

Dautres effets indésirables ont été rapportés depuis la mise sur le marché :

-Inflammation de lintestin avec diarrhée dorigine bactérienne et douleurs (colite pseudomembraneuse)

-Déshydratation (en raison de la diarrhée et des vomissements)

-Diminution du volume total de sang (hypovolémie)

-Réaction allergique, réaction allergique généralisée (anaphylactique)

-Trouble de la parole généralement transitoire

-Sensation de picotement, de fourmillement (paresthésie)

-Hypertension, hypotension

-Malaise brutal avec chute de la pression artérielle (collapsus cardio-vasculaire)

-Affection pulmonaire (pneumopathie interstitielle)

-Difficulté respiratoire (dyspnée)

-Hoquets

-Obstruction intestinale

-Mégacolon

-Inflammation de lintestin (colite, colite ulcérative ou colite ischémique), dans certains cas, compliquée par des ulcérations, des saignements, des troubles intestinaux pouvant aller jusquà une obstruction intestinale (iléus) ou une infection

-Inflammation du caecum (typhlite)

-Saignement gastro-intestinal

-Perforation de lintestin

-Réactions au site de perfusion

-Baisse du potassium dans le sang

-Baisse du sodium dans le sang principalement liée à la diarrhée et aux vomissements

-Contraction musculaire ou crampes

-Dysfonctionnement rénal et insuffisance rénale pouvant être aiguë

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière.

Après dilution :

La solution reconstituée de CAMPTO est physiquement et chimiquement stable jusquà 28 jours en solution pour perfusion (solution de chlorure de sodium à 0,9% (m/v) et solution glucosée à 5% (m/v)) lorsquelle est conservée dans une poche en PEBD ou en PVC à une température de 5°C, ou bien à une température de 30°C lorsquelle est conservée à labri de la lumière et de lhumidité.

Lorsque la solution reconstituée nest pas conservée à labri de la lumière, elle est stable physiquement et chimiquement jusquà 3 jours.

Dun point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit nest pas utilisé immédiatement après reconstitution, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions dasepsie contrôlées.

Ne pas utiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) si vous constatez un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée. Dans ce cas, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Chlorhydrate dirinotécan trihydraté............ 20,00 mg

Sous forme dirinotécan............. 17,33 mg

pour 1 ml de solution

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (40 mg/2 ml).

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (100 mg/5 ml).

Un flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (300 mg/15 ml).

·Les autres composants sont :

Sorbitol, acide lactique, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion en flacon en polypropylène ambré de 2 ml, 5 ml ou 15 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER PFE FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  Retour en haut de la page

PFIZER SERVICE COMPANY BVBA

HOGE WEI 10

1930 ZAVENTEM

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source : ANSM

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