1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

BICALUTAMIDE RATIOPHARM 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Bicalutamide ......... 50,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Cancer de la prostate métastasé

Cancer de la prostate métastasé, en association à une castration médicale ou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

BICALUTAMIDE RATIOPHARM est indiqué chez les patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soit en traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Cancer de la prostate métastasé

·Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, un comprimé de 50 mg par jour, à commencer avec la castration médicale ou chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

·Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé, trois comprimés de 50 mg par jour. Il est actuellement recommandé de traiter 5 ans.

En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, une accumulation peut être observée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

·Femmes.

·Enfants.

·Patients ayant manifesté une réaction d'hypersensibilité au BICALUTAMIDE RATIOPHARM.

·Antécédent d'atteinte hépatique liée à la prise de bicalutamide.

·Insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

·En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

·Un contrôle des transaminases doit être pratiqué avant la mise en route du traitement. Le malade sera informé de la nécessité d'avertir immédiatement le médecin traitant en cas d'apparition de symptômes ou de signes pouvant faire suspecter une atteinte hépatique (voir Précautions particulières d'emploi).

Ce contrôle devra être répété périodiquement lors des bilans de contrôle ultérieurs. Une élévation de l'activité sérique des transaminases au delà de 3 fois la limite supérieure de la normale doit faire arrêter le traitement.

Précautions particulières d'emploi

·En cas de signes cliniques faisant suspecter une hépatite (nausées ou vomissements, douleurs abdominales, ictère ou urines foncées, prurit, asthénie, anorexie), il est recommandé de faire doser immédiatement les transaminases. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit faire définitivement interrompre le traitement.

·BICALUTAMIDE RATIOPHARM est essentiellement métabolisé par le foie. Son élimination est ralentie en cas d'insuffisance hépatique sévère. En conséquence, il est recommandé d'utiliser BICALUTAMIDE RATIOPHARM avec précaution en cas d'insuffisance hépatique modérée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

·Les études in vitro ont montré que l'énantiomère (R) de BICALUTAMIDE RATIOPHARM était un inhibiteur du cytochrome CYP 3A4 et à un degré moindre des cytochromes CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

·Anticoagulants de type coumarinique: en raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques, une interaction de type compétitif a été observée in vitro avec la warfarine.

Il est recommandé de contrôler régulièrement les tests de coagulation et de réduire, le cas échéant, la posologie de l'anticoagulant lors du traitement par BICALUTAMIDE RATIOPHARM.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

BICALUTAMIDE RATIOPHARM 50 mg est contre-indiqué chez la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il n'est pas attendu d'impact de BICALUTAMIDE RATIOPHARM 50 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Effets observés au cours du traitement chez les patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soit en traitement seul, soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie.

Les propriétés pharmacologiques du bicalutamide sont responsables de certains effets indésirables observés. Parmi ceux-ci:

·Très fréquemment (> 10%) Gynécomastie et sensibilité mammaire: la majorité des patients ayant reçu du BICALUTAMIDE RATIOPHARM (150 mg/jour) a été concernée par ce problème. L'expérience clinique montre que ces effets ont été jugés sévères chez 5% des patients. La gynécomastie peut à l'arrêt du traitement se maintenir chez certains patients en particulier après un traitement prolongé.

·Fréquemment (> 1%) Bouffées de chaleur, prurit, asthénie, alopécie, repousse des cheveux, sécheresse cutanée, baisse de la libido, impuissance et prise de poids.

Autres effets:

·Fréquemment (> 1%) Nausées.

·Peu Fréquemment (< 1%) Douleurs abdominales, dépression, dyspepsie et hématurie.

Effets observés au cours du traitement du cancer de la prostate métastasé

·En rapport avec les propriétés pharmacologiques:

obouffées de chaleur, prurit,

osensibilité mammaire et gynécomastie qui peuvent être réduites du fait de la castration associée,

oasthénie, diarrhées, nausées et vomissements.

·Lors du traitement par l'association BICALUTAMIDE RATIOPHARM - analogue de la LHRH, les effets suivants ont été observés dans les études cliniques (dans plus de 1 % des cas) sans qu'une relation de cause à effet n'ait pu être établie sachant que certains de ces effets sont habituellement observés chez les sujets âgés:

otractus digestif (anorexie, bouche sèche, dyspepsie, flatulences, constipation),

osystème nerveux central (insomnie, somnolence, vertige, baisse de la libido),

osystème respiratoire (dyspnée),

oappareil uro-génital (impuissance, nycturie),

ocutané (alopécie, éruption, sueurs),

onutritionnel et métabolique (hyperglycémie, dème périphérique, gain ou perte de poids),

oautres: douleurs notamment abdominales, thoraciques, pelviennes et céphalées.

·Des augmentations des transaminases ont été très rarement rapportées. Néanmoins, quelques cas de formes ictériques et d'hépatites sévères ont été notifiés (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. En l'absence d'antidote, le traitement devra être symptomatique. En raison de la forte liaison de BICALUTAMIDE RATIOPHARM aux protéines plasmatiques et de son métabolisme, la dialyse n'est pas appropriée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

ANTIANDROGENES, Code ATC: L02BB03

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

BICALUTAMIDE RATIOPHARM est un anti-androgène non stéroïdien, spécifique des récepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activité endocrinienne.

Il induit une régression du cancer prostatique en bloquant, au niveau des récepteurs, l'activité des androgènes. Au plan clinique, l'arrêt de BICALUTAMIDE RATIOPHARM peut entraîner un syndrome de retrait chez certains patients.

BICALUTAMIDE RATIOPHARM (bicalutamide) 150 mg a été étudié chez des patients présentant un cancer de la prostate non métastatique, localisé (T1 -T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3 -T4, tout N, M0; T1 -T2, N+, M0). Il a fait l'objet d'une analyse combinée de 3 études contrôlées versus placebo, en double aveugle, portant sur 8113 patients. Dans ces études, BICALUTAMIDE RATIOPHARM 150 mg a été donné en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie (principalement irradiation externe). A 7,4 ans de suivi médian, 27,4% des patients traités par BICALUTAMIDE RATIOPHARM et 30,7% des patients traités par placebo ont montré une progression objective de leur maladie. Une réduction du risque de progression de la maladie objective a été observée dans la plupart des groupes de patients mais elle était plus prononcée chez les patients à haut risque de progression de la maladie. Par conséquent, les cliniciens pourraient décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à risque faible de progression de la maladie, en particulier en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale, soit de différer le traitement hormonal à l'apparition des signes de progression de la maladie.

Aucune différence en survie globale n'a été observée à 7,4 ans de suivi médian avec 22,9% de mortalité (HR=0,99; 95% IC 0,91 à 1,09). Cependant des tendances sont visibles dans les analyses exploratoires de sous-groupes.

Les données de survie sans progression et de survie globale des patients au stade localement avancé sont résumées dans les tableaux ci-après:

Tableau 1: Survie sans progression au stade localement avancé en fonction du traitement.

Tableau 2: Survie globale au stade localement avancé en fonction du traitement.

Pour les patients au stade localisé traités par BICALUTAMIDE RATIOPHARM seul, il n'existe pas de différence significative sur la survie sans progression. Chez ces patients, il existe également une tendance à une diminution de la survie en comparaison aux patients traités par placebo (HR=1,16; 95% IC 0,99 à 1,37). Sur la base de ces résultats, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par BICALUTAMIDE RATIOPHARM n'est pas considéré comme favorable dans ce groupe de patients.

BICALUTAMIDE RATIOPHARM est un racémique dont l'activité anti-androgène appartient presque exclusivement à l'énantiomère (R).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

BICALUTAMIDE RATIOPHARM est bien absorbé, après administration orale. La prise de nourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement que l'énantiomère (R), dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ une semaine.

Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentration plasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à une concentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une prise unique. Au plateau plasmatique de concentration la forme (R) représente 99 % des deux énantiomères circulants.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère (R) ne sont pas modifiés par l'âge, l'insuffisance rénale, et l'insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'élimination est ralentie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

BICALUTAMIDE RATIOPHARM est fortement lié aux protéines plasmatiques et est essentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation et glycuroconjuguaison). Ses métabolites sont éliminés par voies rénale et biliaire en proportions approximativement égales.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de bicalutamide R dans le liquide séminal des hommes recevant BICALUTAMIDE RATIOPHARM (150 mg/jour) était de 4,9 microgrammes/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement délivrée au partenaire féminin pendant l'acte sexuel est faible et de l'ordre de 0,3 microgrammes/kg. Ceci est en dessous du seuil pouvant entraîner des modifications chez les descendants d'animaux de laboratoire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Chez l'animal: BICALUTAMIDE RATIOPHARM est un anti-androgène puissant et un inducteur de l'enzyme oxydative mixte. Des modifications des organes cibles (incluant une induction du tissu tumoral), ont été observées en rapport avec ces activités.

Chez l'homme: cette induction enzymatique observée chez l'animal n'a pas été retrouvée chez l'homme.

Aucune des observations précliniques n'a été considérée pertinente chez l'homme dans le traitement du cancer prostatique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, crospovidone, laurilsulfate de sodium, povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage: dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 4000, lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous blister (Al/PVC)

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Sans objet.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

RATIOPHARM GmbH

Graf Arco Strasse 3

89079 Ulm

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·384 394-0 ou 34009 384 394 0 3: 10 comprimés sous blister (Al/PVC).

·384 395-7 ou 34009 384 395 7 1: 14 comprimés sous blister (Al/PVC).

·384 396-3 ou 34009 384 396 3 2: 28 comprimés sous blister (Al/PVC).

·384 398-6 ou 34009 384 398 6 1: 30 comprimés sous blister (Al/PVC).

·384 399-2 ou 34009 384 399 2 2: 50 comprimés sous blister (Al/PVC).

·384 400-0 ou 34009 384 400 0 3: 60 comprimés sous blister (Al/PVC).

·384 401-7 ou 34009 384 401 7 1: 90 comprimés sous blister (Al/PVC).

·572 351-3 ou 34009 572 351 3 0: 100 comprimés sous blister (Al/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Retour en haut de la page