AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 02/07/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Comprimé beige

Estradiol 1,000 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté ....... 1,033 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Comprimé bleu

Estradiol 1,000 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté ....... 1,033 mg

Gestodène ............ 0,025 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient:

Lactose .............. 47,690 mg

Sous forme de lactose monohydraté .... 50,200 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Beige, rond à face convexe, marqué «LK».

Bleu, rond à face convexe, marqué »LT».

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent dau moins 6 mois.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

(Voir également la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Voie orale.

Traitement séquentiel continu.

AVADENE 1 mg/0,025 mg est une association continue séquentielle d'un estrogène et d'un progestatif. L'estrogène est administré tout au long du cycle. Le progestatif est associé de façon séquentielle pendant 12 jours du cycle.

Le schéma thérapeutique est le suivant:

Prendre un comprimé par jour pendant 28 jours consécutifs dans l'ordre suivant :

· du 1er au 16ème jour, un comprimé beige (estradiol);

· du 17ème au 28ème jour, un comprimé bleu (associant estradiol et gestodène).

A la fin des 28 jours, poursuivre directement le traitement avec la plaquette suivante de 28 comprimés, sans interruption de traitement entre les plaquettes.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, de préférence toujours à la même heure.

S'il s'agit d'une première prescription chez les femmes n'ayant jamais pris de THS ou s'il s'agit d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour du cycle.

Par contre, s'il s'agit d'un relais d'un THS séquentiel, le traitement doit être commencé le lendemain de la fin du traitement précédent.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilsée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi)

Oubli d'un comprimé :

En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 à 24 heures suivant l'heure habituelle de la prise. Si le traitement est interrompu pendant une période plus longue, des saignements irréguliers peuvent se produire.

Informations concernant les populations particulières

Enfants et adolescents :

AVADENE nest pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Personnes âgées :

Aucune donnée nindique quun ajustement posologique soit nécessaire chez les personnes âgées.

Pour les femmes âgées de 65 ans et plus, voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Patientes atteintes dinsuffisance hépatique :

AVADENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant dune affection hépatique sévère (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Patientes atteintes dinsuffisance rénale :

AVADENE na pas été spécifiquement étudié chez les femmes atteintes dune insuffisance rénale. Cependant, les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, et cest pourquoi les patientes présentant une dysfonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir également rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions demploi).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

· Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an.

Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de lexistence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels quune mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· Hypertension artérielle ;

· Troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ;

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital ;

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· Lithiase biliaire ;

· Migraines ou céphalées sévères ;

· Lupus érythémateux disséminé ;

· Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· Epilepsie ;

· Asthme ;

· Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· Augmentation significative de la pression artérielle ;

· Céphalée de type migraine inhabituelle ;

· Grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de lendomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque dhyperplasie endométriale et de cancer de lendomètre augmente en cas dadministration prolongée destrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas destrogènes, selon la durée du traitement et la dose destrogènes utilisée (voir rubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, lassociation dun progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise dun traitement estro-progestatif combiné continu empêche laugmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des "spottings" peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Lensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS.

Une étude randomisée versus placebo, la « Womens Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue du cancer du sein, chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient significative après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

Laugmentation du risque devient significative après quelques années dutilisation. Le risque diminue dès larrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Lutilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires (voir rubrique 4.8). Des études y compris létude WHI ont montré que lutilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire voire légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque relatif de 1,3 à 3 daccidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant une maladie thrombophilique connue ont un risque accru daccident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, lutilisation dun THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus daccidents thrombo-emboliques veineux sont notamment : utilisation destrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il nexiste aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux. Comme pour tout patient post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir le risque daccidents thrombo-emboliques veineux après toute intervention chirurgicale. En cas dimmobilisation prolongée consécutive à une chirurgie programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant lintervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes déjà traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées nont pas mis en évidence de protection contre linfarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association estroprogestative ou par des estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors dun traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à lassociation estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause, mais augmente avec lâge

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Une augmentation jusquà 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association destro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions demploi

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie modérée doivent être étroitement surveillées. Chez ces patientes, le THS peut être associé à une nouvelle augmentation des triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroïd binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex -hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Lutilisation de THS naméliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

· Les estrogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angidème en particulier chez les femmes présentant un angidème héréditaire.

· Chaque comprimé contient 47,6 mg de lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être majoré par l'utilisation concomitante d'inducteurs des enzymes du métabolisme de médicaments, en particulier les iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, par exemple) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz, par exemple).

Le Ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés en association avec des hormones stéroïdiennes.

Les préprations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent majorer le métabolisme de AVADENE 1 mg/0,025 mg.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique et des modifications du profil des saignements utérins.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

AVADENE 1 mg/0,025 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par AVADENE 1 mg/0,025 mg impose l'arrêt immédiat du traitement. Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées ne montrent aucun effet indésirable du gestodène sur le ftus. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux associations d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

AVADENE 1 mg/0,025 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucun effet connu.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Le tableau ci-dessous reprend les effets indésirables par classe de système organe selon MedDRA (MedDRA CSO). Les fréquences sont basées sur les données d'études cliniques. Ces effets indésirables sont issus des 10 études cliniques de phase III (n = 1542 femmes exposées) et considérés comme pouvant être liés à AVADENE. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était les douleurs mammaires.

Classification Système Organe MedRA version 9.0

Fréquent >1/100 à <1/10

Peu fréquent >1/1000 à <1/100

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids, augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques

Nervosité, dépression

Affections du système nerveux

Maux de tête

Migraine, vertige

Affections cardiaques

Angine de poitrine

Affections vasculaires

Accident vasculaire cérébral, thromboses veineuses superficielle et profonde, thrombophlébites, hypertension artérielle

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales, gonflement abdominal

Vomissement, constipation, diarrhée

Affections hépatobiliaires

Lithiase de la voie biliaire, tests de la fonction hépatique anormaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné, rash cutané, prurit, alopécie, séborrhée

Affection musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Crampe, douleur au niveau des membres

Arthralgie

Affections des organes de la reproduction et du sein

Fibrose kystique du sein, tension mammaire, saignements vaginaux/utérins incluant des spottings (saignements irréguliers diminuant généralement lors de la poursuite du traitement), dysménorrhées, ménorragies, leucorrhées

Tumeur bénigne du sein, augmentation du volume mammaire, endométriose, polype utérin, aggravation de fibromes utérins, candidose vaginale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

dème périphérique, asthénie

Le terme MedRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effet, ses synonymes et les affections associées.

Risque de cancer du sein

Une augmentation jusquà 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

Laugmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices destrogènes seuls comparativement aux utilisatrices dassociation estroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après:

Etude « Million Women Study » - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*

Risque relatif #

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogènes seuls

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Association estroprogestative

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

*Issu des taux dincidence de base dans les pays développés.

# Risque relatif global. Le risque relatif nest pas constant mais augmente avec la durée dutilisation.

Note : puisque lincidence de base du cancer du sein varie dun pays à lautre au sein de lUE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 - 0)*

Estrogène et progestatif CEE + MPA

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0 - 9)

*Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, nayant pas montré daugmentation du risque de cancer du sein.

Lorsque lanalyse était limitée aux femmes nayant pas utilisé de THS avant létude, il nétait pas observé daugmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation dun THS à base destrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée du traitement à base destrogène seul et de la dose d'estrogène et variait entre 10 et 60 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

Lajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dans létude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans dun THS combiné (séquentiel ou continu) na pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer de lovaire

L'utilisation à long terme dun THS à base d'estrogènes seuls et dune association estroprogestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue dun accident thromboembolique veineux, cest-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI - risque additionnel daccident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS

Estrogènes seuls par voie orale

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 - 10)

Association estroprogestative orale

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1 - 13)

* Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque daccident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation dun THS à base d'estrogènes seuls ou dune association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation dun THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées : risque additionnel dAVC* ischémiques sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Il na pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe):

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

· probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les études de toxicité aiguë n'ont pas montré d'effets indésirables majeurs en cas de prise accidentelle de fortes doses d'estro-progestatifs représentant plusieurs fois la dose thérapeutique journalière.

Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des vomissements ainsi que des hémorragies de privation chez certaines femmes.

Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

PROGESTATIFS ET ESTROGENES, POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE.

Code ATC: G03FB

(Système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Estradiol:

Le principe actif, 17β estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Gestodène:

Le gestodène est un progestatif de synthèse.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hysterectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Disparition des symptômes de déficit en estrogènes et profil de saignements:

Les symptômes ménopausiques disparaissent après les premières semaines de traitement.

Des saignements de privation (réguliers) d'une durée moyenne de 4,1 jours sont observés chez 78 % des femmes traitées. Ces saignements apparaissent en général 3 à 4 jours après la prise du dernier comprimé de la phase estro-progestative.

Des saignements intercurrents et/ou des spottings ont été observés chez 8 % des femmes les trois premiers mois de traitement et chez 3 % des femmes entre le 10ème et le 12ème mois de traitement. Une aménorrhée a été observée dans 20 % des cycles pendant la première année de traitement.

Prévention de l'ostéoporose:

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Après 3 années de traitement par AVADENE, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau lombaire a été de 6,7 ± 4,5 % (moyenne ± ET). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau lombaire est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 91 %.

AVADENE a également eu un effet sur la DMO au niveau de la hanche. L'augmentation de DMO du col du fémur au bout de 3 ans de traitement a été de 1,7 ± 4,0 %. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau de la hanche est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 62 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Estradiol

Absorption

Après administration orale d'AVADENE 1 mg/0,025 mg, l'estradiol est rapidement et complètement absorbé. L'estradiol est largement métabolisé lors de l'absorption et du premier passage hépatique. La fraction de produit biodisponible n'est que d'environ 5 %. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de l'estradiol.

Lors de l'administration orale d'AVADENE 1 mg/0,025 mg, les concentrations plasmatiques d'estradiol varient peu entre les prises successives (24 heures), en raison de la formation d'estradiol à partir de l'estrone et du recyclage des estrogènes conjugués par le cycle entéro-hépatique. La demi-vie terminale varie entre 10 et 25 heures.

Distribution

L'estradiol se fixe de façon non spécifique à l'albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG (Serum Hormone Binding Globulin, globuline liant les hormones sériques). Environ 1-2% de l'estradiol circulant se trouvent sous la forme de stéroïde libre, 40-45 % de l'estradiol est lié à la SHBG. En raison de la formation de SHBG induite par l'estradiol, la cinétique de AVADENE 1 mg/0,025 mg est non linéaire. Après administration intraveineuse unique, le volume de distribution apparent de l'estradiol est d'environ 1 l/kg.

Métabolisme

l'estradiol est presque complètement métabolisé. Les principaux métabolites sériques de l'estradiol sont l'estrone et le sulfate d'estrone, dont les concentrations sont respectivement environ 6 fois et 150 fois supérieures à celles de l'estradiol.

Elimination

Après administration intraveineuse unique, la clairance plasmatique totale de l'estradiol est variable, comprise entre 10 et 30 ml/min/kg, traduisant une élimination rapide de l'estradiol. L'estradiol et ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, avec une demi-vie d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre:

Après administration orale répétée d'AVADENE 1 mg/0,025 mg, les concentrations plasmatiques d'estradiol sont environ doublées. Les concentrations plasmatiques moyennes d'estradiol à l'état d'équilibre sont comprises entre 26 (Cmin) et 50 pg/ml (Cmax).

Gestodène

Absorption

Après administration orale d'AVADENE 1 mg/0,025 mg, le gestodène est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité du gestodène est d'environ 100 %. Les aliments ne modifient pas sa biodisponibilité.

Après administration orale unique d'AVADENE 1 mg/0,025 mg et AVADENE 2 mg/0,050 mg, les concentrations plasmatiques maximales de gestodène sont d'environ 1,3 et 2,7 ng/ml et sont atteintes moins d'une heure après la prise.

Elles diminuent ensuite en au moins deux phases, avec une demi-vie terminale d'environ 23 heures.

Distribution

Le gestodène est fortement lié à l'albumine sérique et à la (SHBG). Environ 1 % de la dose administrée se retrouve sous forme libre, et 75 à 80 % liés à la SHBG. Le volume de distribution apparent du gestodène est d'environ 0,7 l/kg.

Métabolisme

Le gestodène est complètement métabolisé en métabolites inactifs. Aucun métabolite actif n'est connu.

Elimination

La clairance plasmatique totale est de 0,8 ml/min/kg. Le gestodène n'est pas éléminé sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile, avec un rapport urines/fécès de l'ordre de 6/4. La demi-vie d'excrétion des métabolites urinaires est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre:

la cinétique du gestodène est influencée par les taux circulants de SHBG, qui doublent après administration orale quotidienne d'AVADENE 1 mg/0,025 mg. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne de gestodène est comprise entre 0,4 et au moins 1,1 ng/ml pour AVADENE 1 mg/0,025 mg, et entre 0,8 et au moins 2,7 ng/ml pour AVADENE 2 mg/0,050 mg, traduisant une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Après administration répétée, les études de toxicologie n'ont montré aucun effet inattendu faisant craindre un risque potentiel pour l'homme.

Les études de toxicologie à long terme réalisées avec le gestodène n'ont pas montré de risque tumorigène; de même, les études expérimentales et cliniques réalisées avec l'estradiol n'ont pas mis en évidence de risque tumorigène en cas d'utilisation chez la femme. Cependant, il est à noter que les stéroïdes sexuels utilisés seuls peuvent favoriser le développement de tumeurs hormonodépendantes.

Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec l'association gestodène-estradiol. Cependant, les données actuellement disponibles avec l'association éthinylestradiol-gestodène ne font pas craindre d'effet indésirable inattendu pouvant survenir avec AVADENE 1 mg/0,025 mg dans les indications actuelles.

Les études in-vitro et in-vivo réalisées avec le gestodène n'ont pas montré de potentiel génotoxique ou mutagène. Cependant, certaines études publiées suggèrent de possibles altérations chromosomiques avec le gestodène. Aucun risque mutagène n'a été mis en évidence lorsque l'estradiol est utilisé dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Comprimé beige

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone 25000, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane E171, oxyde de fer jaune E172, oxyde de fer rouge E172, talc.

Comprimé bleu

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone 25000, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane E171, laque aluminique d'indigotine E132, talc.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

28 comprimés (16 comprimés beiges et 12 comprimés bleus) sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 1 ou de 3 plaquettes.

Pochette thermoscellée (Aluminium/PE).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BAYER HEALTHCARE SAS

220 avenue de la recherche

59120 LOOS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 358 394-7: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 358 395-3: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.


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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 02/07/2014

Dénomination du médicament

AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé

Estradiol

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette noticeNon modifié

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

AVADENE est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient deux types dhormones féminines, un estrogène et un progestatif. AVADENE est utilisé chez les femmes ménopausées nayant pas eu de règles naturelles depuis au moins 6 mois.

Avadène est utilisé pour :

Le traitement des troubles survenant après la ménopause

Lors de la ménopause, la quantité destrogène produite par le corps de la femme diminue. Cette diminution peut provoquer des symptômes tels que des sensations de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (bouffées de chaleur). AVADENE soulage ces symptômes après la ménopause.

AVADENE vous sera prescrit uniquement si vos symptômes altèrent gravement votre vie quotidienne.

La prévention de lostéoporose

Après la ménopause, certaines femmes peuvent présenter une fragilité osseuse (ostéoporose). Votre médecin discutera avec vous des différents traitements possibles.

Si vous avez un risque accru de fracture ostéoporotique (liée à lostéoporose) et si vous ne pouvez pas recevoir les autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose, vous pouvez utiliser AVADENE pour prévenir lostéoporose après la ménopause.

L'expérience de ce traitement chez la femme âgée de plus de 65 ans est limitée.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Antécédents médicaux et examens réguliers

Lutilisation dun THS entraine des risques qui doivent être pris en considération lorsque vous décidez de commencer ce traitement ou de le continuer.

Lexpérience chez les femmes avec une ménopause précoce (liée à une insuffisance ovarienne ou à une chirurgie) est limitée. Si vous avez une ménopause précoce, les risques liés à lutilisation dun THS peuvent être différents. Parlez-en à votre médecin.

Avant de commencer (ou recommencer) un THS, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Votre médecin peut décider de pratiquer un examen physique. Cet examen peut inclure un examen de vos seins et/ou si nécessaire, un examen gynécologique.

Dès que vous commencez AVADENE, consultez votre médecin pour des examens réguliers (au moins une fois par an). Lors de ces examens, discutez avec lui des bénéfices et des risques liés à la poursuite du traitement par AVADENE.

Faites régulièrement des tests de dépistage du cancer du sein comme recommandé par votre médecin.

Contre-indications

Ne prenez jamais AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé:

Si lune des situations suivantes sapplique à vous ou si vous vous posez des questions sur les points suivants, parlez-en à votre médecin avant de prendre AVADENE.

Ne prenez pas AVADENE :

· Si vous avez ou avez eu un cancer du sein, ou sil existe une suspicion que vous en ayez un ;

· Si vous avez un cancer dépendant des estrogènes tel quun cancer de la paroi de lutérus (endomètre), ou sil existe une suspicion que vous en ayez un ;

· Si vous avez des saignements vaginaux non expliqués ;

· Si vous avez un développement exagéré de la paroi de lutérus (hyperplasie de l'endomètre) non traité

· Si vous avez ou avez eu un caillot sanguin dans une veine (thrombose) tel que dans les jambes (thrombose veineuse profonde), ou dans les poumons (embolie pulmonaire) ;

· Si vous avez des troubles de la coagulation sanguine (tels quune insuffisance en protéine C, protéine S ou antithrombine) ;

· Si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par des caillots sanguins dans les artères, telle quune crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, ou de langine de poitrine ;

· Si vous avez ou avez eu une maladie du foie, et que vos tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale ;

· Si vous avez une maladie héréditaire rare du sang appelée « porphyrie »

· Si vous êtes allergique à lestradiol, au gestodène ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Si lune de ces pathologies apparaît pour la première fois lors du traitement avec AVADENE, arrêtez le traitement et consultez immédiatement votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec AVADENE 1 mg/0,025mg, comprimé pelliculé:

Signalez à votre médecin avant de débuter votre traitement, si vous avez déjà eu un des signes suivants car ils peuvent revenir ou saggraver pendant le traitement par AVADENE. Si cest le cas, consultez votre médecin pour des examens plus réguliers :

· fibrome dans votre utérus ;

· présence de muqueuse utérine en dehors de l'utérus (endométriose) ou antécédents de développement exagéré de votre muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) ;

· risque augmenté de développer des caillots sanguins (voir « caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse)») ;

· risque augmenté davoir un cancer dépendant des estrogènes (par exemple si votre mère, votre sur ou votre grand-mère a eu un cancer du sein) ;

· hypertension artérielle ;

· une maladie du foie, telle quune tumeur bénigne du foie ;

· diabète ;

· calculs biliaires ;

· migraines ou maux de tête sévères ;

· une maladie du système immunitaire qui peut affecter plusieurs parties du corps (lupus érythémateux disséminé, LED) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· une maladie affectant les tympans ou laudition (otosclérose) ;

· un niveau très élevé de graisse dans votre sang (triglycérides) ;

· rétention deau liée à des troubles cardiaques ou rénaux.

Arrêtez de prendre AVADENE et prévenez immédiatement votre médecin

Si vous notez lapparition des signes suivants :

· une des pathologies signalées en rubrique « Ne prenez jamais AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé» ;

· jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux. Cest peut être un signe dune maladie du foie ;

· une augmentation importante de votre pression artérielle (les symptômes peuvent être mal de tête, fatigue, sensations vertigineuses) ;

· maux de tête tels quune migraine, qui apparaissent pour la première fois ;

· si vous devenez enceinte ;

· si vous remarquez des signes dun caillot sanguin, tels que :

o gonflement douloureux et rougeurs au niveau de vos jambes,

o douleur brutale dans la poitrine,

o difficulté à respirer.

Pour plus dinformation, voir rubrique « caillot de sang dans une veine (thrombose veineuse)».

Note : AVADENE nest pas un contraceptif oral. Sil sest écoulé moins dun an depuis vos dernières règles, ou si vous avez moins de 50 ans, vous pouvez avoir besoin dune contraception complémentaire pour éviter une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la paroi de lutérus (cancer de lendomètre)

La prise dun THS à base destrogène seul augmentera le risque de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de lendomètre).

Le progestatif contenu dans AVADENE vous protège de ce risque supplémentaire.

Saignements inattendus

Vous aurez un saignement une fois par mois (dit « hémorragie de privation ») pendant que vous prenez AVADENE. Cependant, si vous présentez des saignements inattendus ou des gouttes de sang (« spottings ») en dehors de votre saignement mensuel, qui :

· persistent au-delà des 6 premiers mois ;

· débutent alors que vous prenez AVADENE depuis plus de 6 mois ;

· persistent après larrêt du traitement par AVADENE ;

Consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données suggèrent que la prise dun THS combiné estro-progestatif et possiblement à base d'estrogène seul augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de prise du THS. Ce risque supplémentaire devient évident après plusieurs années. Toutefois, il revient à la normale en quelques années (maximum 5 ans) après l'arrêt du traitement.

Comparaison

Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans ne prenant pas de THS, en moyenne 9 à 17 femmes sur 1000 auront un diagnostic de cancer du sein après une période de 5 ans. Pour les femmes âgées de 50 à 79 ans prenant un THS estro-progestatif pendant plus de 5 ans, il y aura 13 à 23 cas sur 1000 utilisatrices (c'est-à-dire jusquà 4 à 6 cas supplémentaires).

Vérifiez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous remarquez des changements tels que :

· capitonnage de la peau ;

· modifications au niveau du mamelon ;

· boules éventuelles que vous pouvez voir ou sentir.

Cancer des ovaires

Le cancer de lovaire est rare. Un risque de cancer de lovaire légèrement augmenté a été rapporté chez les femmes prenant un THS pendant au moins 5 à 10 ans.

Chez les femmes âgées de 50 à 69 ans ne prenant pas de THS, 2 femmes sur 1000 en moyenne auront un diagnostic de cancer de lovaire après une période de 5 ans. Chez les femmes utilisant un THS depuis 5 ans, il y aura entre 2 et 3 cas sur 1000 utilisatrices (cest-à-dire jusquà 1 cas supplémentaire).

Tumeur du foie

Pendant ou après lutilisation dhormones telles que celles présentes dans AVADENE, la survenue de tumeurs du foie bénignes est rare, et les tumeurs du foie malignes sont encore plus rares. Dans des cas isolés, un saignement dans la cavité abdominale, provoqué par de telles tumeurs, a mis en danger la vie de la patiente.

Effet des THS sur le cur et la circulation

Caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse)

Le risque de caillots sanguins dans les veines est environ de 1,3 à 3 fois supérieures chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices, particulièrement pendant la première année de prise.

Ces caillots de sang peuvent être graves, et si l'un deux migre vers les poumons, cela peut causer des douleurs dans la poitrine, un essoufflement, un malaise, voire parfois le décès.

Vous avez plus de risque davoir un caillot sanguin dans vos veines lorsque vous vieillissez, et dans les cas suivants.

Signalez à votre médecin si l'une de ces situations s'applique à vous :

· vous ne pouvez pas marcher pendant une longue période en raison dune chirurgie majeure, dune blessure ou dune maladie (voir également rubrique 3 « Si vous devez subir une opération chirurgicale ») ;

· vous êtes en surpoids sévère (IMC > 30 kg/m²) ;

· vous avez des problèmes de coagulation sanguine qui nécessitent un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins ;

· un de vos parents proches a déjà eu un caillot de sang dans la jambe, le poumon ou un autre organe ;

· vous avez un lupus érythémateux systémique ;

· vous avez un cancer.

Pour les signes de caillot sanguin, voir rubrique « arrêtez de prendre AVADENE et prévenez immédiatement votre médecin ».

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un caillot sanguin veineux survient en moyenne chez 4 à 7 femmes sur 1000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS estro-progestatif après une période de 5 ans, il y aura 9 à 12 cas sur 1000 utilisatrices (c'est-à-dire 5 cas supplémentaires).

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Le THS ne permet pas déviter les maladies cardiaques.

Les femmes de plus de 60 ans utilisatrices de THS estro-progestatif ont un risque légèrement supérieur de développer une maladie cardiaque par rapport à celles ne prenant pas de THS.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Le risque davoir un accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois supérieur chez les utilisatrices de THS que chez les non-utilisatrices.

Le nombre de cas supplémentaire d'AVC lié à lutilisation de THS augmente avec lâge.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un AVC est attendu en moyenne chez 8 femmes sur 1000 après une période de 5 ans. Pour les femmes de la cinquantaine prenant un THS, il y aura 11 cas sur 1000 utilisatrices après une période de 5 ans (c'est-à-dire 3 cas supplémentaires).

Informations concernant les populations particulières

Enfants et adolescents :

AVADENE nest pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Personnes âgées

Aucune donnée nindique quun ajustement posologique soit nécessaire chez les personnes âgées.

Pour les femmes âgées de 65 ans et plus, voir rubrique « autres pathologies ».

Patientes atteintes dinsuffisance hépatique

AVADENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant dune maladie hépatique (maladie du foie) sévère (voir rubrique « Ne prenez pas AVADENE »).

Patientes atteintes dinsuffisance rénale

AVADENE na pas été spécifiquement étudié chez les femmes atteintes dune insuffisance rénale. Cependant, les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, et cest pourquoi les patientes présentant une fonction rénale altérée doivent être étroitement surveillées (voir également rubrique « autres pathologies »).

Autres pathologies

Le THS nempêche pas les troubles de mémoire. Le risque de troubles de mémoire pourrait être toutefois plus élevé chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après lâge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin

Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique et, par conséquent, votre médecin pourrait vous examiner attentivement si vous avez des problèmes cardiaques ou rénaux.

Les estrogènes peuvent provoquer ou exacerber les symptômes dangioedème, en particulier chez les femmes atteintes dangidème héréditaire.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Certains médicaments peuventinterférer avecles effets dAVADENE et entraîner des saignements irréguliers :

· les médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie (par exemple phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) ;

· les médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose (par exemple rifampicine et rifabutine) ;

· les médicaments utilisés dans le traitement des infections par le VIH (par exemple névirapine, éfavirenz, nelfinavir et ritonavir) ;

· les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, une plante médicinale ou un autre produit dorigine naturelle, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Analyses en laboratoire

Si vous devez faire une prise de sang, signalez à votre médecin ou au personnel du laboratoire danalyse que vous prenez AVADENE, car ce médicament peut modifier les résultats de certaines analyses.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

AVADENE est indiqué seulement chez les femmes ménopausées.

Si vous devenez enceinte, arrêtez de prendre AVADENE et contactez votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il ny a pas de données qui indiquent quAVADENE peut avoir un effet sur laptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants d'AVADENE 1 mg/0,025mg, comprimé pelliculé :

AVADENE contient du lactose (qui est un type de sucre). Si votre médecin vous a informée d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin. Consultez votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Votre médecin décidera combien de temps vous devrez prendre AVADENE.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Votre médecin vous prescrira la dose minimale efficace pour traiter vos symptômes pendant la plus courte durée possible. Parlez-en à votre médecin si vous estimez que cette dose est trop forte ou pas assez forte.

Prenez un comprimé par jour pendant 28 jours, de préférence à la même heure.

· du 1er au 16ème jour, prenez un comprimé beige

· du 17ème au 28ème jour, prenez un comprimé bleu

Avalez le comprimé, entier, avec un peu deau. Vous pouvez le prendre pendant ou entre les repas, de préférence toujours au même moment de la journée.

Entamez la plaquette suivante le jour après avoir terminé la plaquette précédente.

Ne faites pas de pause entre les plaquettes.

S'il s'agit de votre premier THS ou si vous preniez un THS combiné continu, vous pouvez débuter votre traitement n'importe quel jour de la semaine à votre convenance.

Par contre, si vous preniez déjà un THS séquentiel, le traitement par AVADENE devra débuter le jour suivant la fin du THS séquentiel, sauf avis contraire de votre médecin.

Les règles surviennent généralement pendant les premiers jours d'utilisation d'une nouvelle plaquette et durent en moyenne 4 à 5 jours. Des saignements irréguliers peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Au-delà des premiers mois de traitement, si des saignements abondants et/ou irréguliers surviennent, consultez votre médecin.

La boîte d'AVADENE contient « 7 étiquettes-calendrier » adhésives où figurent les jours de la semaine. Chaque étiquette commence par un jour différent.

Détachez l'étiquette commençant par le jour où vous devez prendre votre premier comprimé. Par exemple, si vous commencez les comprimés un mercredi, utilisez l'étiquette commençant par « MER ».

Collez cette étiquette à l'emplacement prévu à cet effet sur la plaquette dAVADENE. Le premier jour de l'étiquette doit se trouver au-dessus de la case « DEBUT ».

Vous devez toujours commencer votre plaquette par les comprimés beiges et la terminer par les comprimés bleus.

Vous poursuivrez votre traitement en suivant l'ordre indiqué par les flèches.

Commencez toujours une nouvelle rangée par le comprimé de gauche.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si par erreur vous avez pris plus dAVADENE que ce que vous auriez dû, des nausées, des vomissements, des saignements de type menstruations peuvent apparaître. Aucun traitement spécifique n'est nécessaire, mais demandez l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien en cas dinquiétude.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé:

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 24 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prenez immédiatement le comprimé oublié, puis poursuivez le traitement normalement en prenant le comprimé suivant au moment habituel.

Si l'oubli est constaté plus de 24 heures après l'heure habituelle de la prise, laissez le comprimé oublié dans la plaquette. Poursuivez votre traitement normalement en prenant chaque jour un comprimé à l'heure habituelle.

Si vous n'avez pas pris de comprimé plusieurs jours de suite, des saignements irréguliers peuvent apparaître.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé:

A larrêt du traitement, les signes de déficit en estrogènes liés à la ménopause, tels que les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil, la nervosité, des étourdissements ou la sécheresse vaginale, peuvent réapparaître. Après larrêt du THS, le taux de perte de substance osseuse est comparable à celui observé chez la femme non traitée.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous souhaitez arrêter AVADENE.

Si vous devez subir une opération chirurgicale

Si vous devez subir une opération, indiquez à votre chirurgien que vous prenez AVADENE. Vous pourrez être amenée à arrêter AVADENE 4 à 6 semaines avant lopération pour réduire le risque de caillots sanguins (voir rubrique 2 « Caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse) »). Demandez à votre médecin quand vous pouvez reprendre AVADENE.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les pathologies suivantes ont été rapportées plus souvent chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices :

· cancer du sein ;

· épaississement anormal ou cancer de la paroi de lutérus (hyperplasie endométriale ou cancer) ;

· cancer de l'ovaire ;

· caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thrombo-embolie veineuse) ;

· maladie cardiaque ;

· accident vasculaire cérébral ;

· probable perte de mémoire si le THS est commencé après lâge de 65 ans.

Pour plus d'informations sur ces effets indésirables, voir la section 2.

La liste ci-dessous présente les effets indésirables qui sont considérés comme pouvant être liés à lutilisation de AVADENE :

Effet indésirable le plus fréquemment rapporté :

· douleurs mammaires.

Effets indésirables fréquents (affectantentre 1 et 10 patientes sur 100)

· nervosité, dépression :

· maux de tête

· maux d'estomac, gonflement de l'estomac ;

· crampes, douleurs au niveau des membres ;

· sein grumeleux (sein fibrokystique), tension mammaire, saignements vaginaux (saignements intercurrents et « spottings », saignements irréguliers diminuant généralement avec la poursuite du traitement), douleurs menstruelles, règles abondantes, pertes vaginales.

Effets indésirables peu fréquents (affectantentre 1 et 10 patientes sur 1000)

· prise de poids, augmentation de lappétit ;

· migraine, vertiges ;

· douleurs thoraciques provoquées par un flux sanguin insuffisant entraînant un déficit en oxygène au niveau du cur ;

· accident vasculaire cérébral, formation dun caillot sanguin dans une veine, inflammation dune veine provoquée par un caillot sanguin, hypertension artérielle ;

· vomissements, constipation, diarrhée ;

· calculs dans la vésicule biliaire, tests hépatiques anormaux ;

· acné, rash cutané, démangeaisons sévères, perte des cheveux et peau grasse ;

· douleurs articulaires, tumeur du sein bénigne, augmentation du volume mammaire, croissance anormale ; de cellules utérines en dehors de lutérus, excroissance anormale sur la muqueuse du col de lutérus, excroissances non cancéreuses dans lutérus, candidose vaginale ;

· dème (surtout des membres inférieurs), fatigue.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d'autres THS :

· troubles de la vésicule biliaire,

· différents troubles cutanés :

o pigmentation anormale de la peau touchant généralement le visage ou le cou, connue sous le nom de « masque de grossesse » (chloasma) ;

o nodules rouges douloureux sous la peau (érythème noueux) ;

o éruption avec taches rouges-violettes ou plaies en forme de cible (érythème multiforme).

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

5. COMMENT CONSERVER AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

A conserver dans lemballage dorigine.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne jetez aucun médicament au toutàlégout ni avec les ordures ménagères Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé ?

Comprimé beige

La substance active est lestradiol (sous forme destradiol hémihydraté) ; chaque comprimé contient 1 mg destradiol.

Les autres composants sont : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone 25000 et stéarate de magnésium.

Les composants du pelliculage sont : hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), talc.

Comprimé bleu

Les substances actives sont lestradiol (sous forme destradiol hémihydraté) et le gestodène ; chaque comprimé contient 1 mg destradiol et 0,025 mg de gestodène.

Les autres composants sont : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone 25000 et stéarate de magnésium.

Les composants du pelliculage sont : hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), laque aluminique d'indigotine (E132) et talc.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que AVADENE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Les comprimés de AVADENE sont : 16 comprimés ronds beiges biconvexes portant linscription « LK » et 12 comprimés ronds bleus biconvexes portant linscription « LT ».

Les comprimés sont présentés dans une plaquette thermoformée. AVADENE est disponible en boîtes contenant une ou trois plaquette(s) thermoformée(s).

Ce médicament est une association dun estrogène et dun progestatif pour administration continue séquentielle.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

BAYER HEALTHCARE SAS

220 avenue de la recherche

59120 LOOS

Exploitant

BAYER HEALTHCARE SAS

220 avenue de la recherche

59120 LOOS

Fabricant

DELPHARM LILLE SAS

Z.I. DE ROUBAIX EST

RUE DE TOUFFLERS

BP 69

59452 LYS LEZ LANNOY CEDEX

ou

SCHERING AG

MUELLERSTRAS. 178

13353 BERLIN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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