ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 20/10/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale et biconvexe au pelliculage homogène et de dimensions approximatives 12,5 mm x 6,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Hypercholestérolémie

L'atorvastatine est indiquée en complément d'un régime alimentaire adapté pour réduire les taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL-cholesterol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire incluant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou les hyperlipidémies mixtes (de type IIA, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

L'atorvastatine est également indiquée pour réduire les taux de Chol-T et de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément à d'autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse des LDL-C) ou si de tels traitements sont indisponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultes ayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs de risques.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Avant de commencer un traitement par atorvastatine, le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard; ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par atorvastatine.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-C, de l'objectif et de la réponse thérapeutique au traitement de chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mg d'atorvastatine. La posologie sera ensuite adaptée individuellement toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite la dose d'atorvastatine peut être augmentée jusqu'à 80 mg par jour. Un chélateur des acides biliaires peut être prescrit en association à une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine varie entre 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse du LDL-C) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg par jour. Une posologie plus élevée peut s'avérer nécessaire pour atteindre les objectifs cible du LDL-C fixés par les recommandations en vigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L'atorvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). L'atorvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie

L'utilisation pédiatrique doit être mise en uvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose supérieure à 20 mg, soit environ 0,5 mg/kg, sont limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiques/dosage peuvent être plus appropriées pour cette population.

Mode d'administration

Administration orale. La prise d'atorvastatine se fera en une seule prise quotidienne et unique, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

L'atorvastatine est contre-indiquée chez les patients:

·Présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament.

·Atteints d'une affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

·Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis régulièrement, après linstauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique. Les patients présentant une élévation du taux sérique des transaminases, doivent être surveillés jusquà normalisation.

En cas daugmentation persistante des transaminases au-delà de 3 fois la LSN, la posologie devra être diminuée ou latorvastatine devra être arrêtée (voir rubrique 4.8).

Latorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes dalcool et/ou ayant des antécédents daffection hépatique.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas dinsuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée dAVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg datorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à linclusion de létude. Chez les patients ayant un antécédent dAVC hémorragique ou dinfarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de latorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue dAVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

Latorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK > 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale..

Avant linitiation du traitement

Latorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes :

·Insuffisance rénale ;

·Hypothyroïdie ;

·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires ;

·Antécédents de toxicité musculaire lors dun traitement par une statine ou un fibrate ;

·Antécédents daffections hépatiques et/ou en cas de consommation excessives dalcool ;

·Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse ;

·Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de lutilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi quune surveillance régulière sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence dautres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas. En cas délévation significative des CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

·Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles saccompagnent de malaise ou de fièvre ;

·Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

·Si ces symptômes musculaires sont sévères et entrainent une gêne quotidienne, larrêt du traitement doit être envisagé même si le taux des CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

·Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous étroite surveillance.

·Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas daugmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec dautres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque latorvastatine est administrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de latorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (comme ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Le risque de myopathie peut également être augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lérythromycine, lacide nicotinique, lézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où lassociation de ces médicaments savère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine. De même, en cas dassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible datorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique étroite de ces patients, est recommandée (voir rubrique 4.5).

Lassociation simultanée datorvastatine et dacide fusidique nest pas recommandée, par conséquent larrêt temporaire du traitement par atorvastatine peut être envisagé au cours dun traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Pneumopathies interstitielles

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération générale de létat de santé (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue dun diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant linstauration dun traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif darrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire lobjet dune surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Utilisation pédiatrique

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et elle est également un substrat des protéines de transport, par exemple le transporteur hépatique d'absorption OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de protéines de transport peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l'atorvastatine et une augmentation du risque de myopathie. Ce risque pourrait également augmenter en cas d'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvant induire une myopathie, par exemple les fibrates et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).

L'administration concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, dont ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments s'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter la concentration plasmatique d'atorvastatine (voir tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et de statines.

Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée.

L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine.

C'est pourquoi, une plus faible dose maximale doit donc être envisagée, et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée en cas de traitement concomitant avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l'inhibiteur du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (par exemple éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatique OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l'atorvastatine après celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des protéines de transport

Les inhibiteurs des protéines de transport (par exemple ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatiques sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doit être surveillée (voir tableau 1).

Gemfibrozil/fibrates

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des événements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un fibrate et d'atorvastatine. Si l'association s'avère nécessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des événements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L'association d'atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25 % des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Les effets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été réalisée. Comme avec d'autres statines, en cas d'association d'atorvastatine et d'acide fusidique, des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été rapportés depuis la commercialisation.

Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

Effet de l'atorvastatine sur des médicaments administrés en association

Digoxine

A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées en cas d'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol.

Warfarine

Lors d'une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement chronique par la warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution d'environ 1,7 secondes du temps de prothrombine au cours des quatre premiers jours du traitement, avec un retour à la normale dans les 15 premiers jours du traitement par l'atorvastatine.

Bien que seuls de très rares cas d'interaction significative avec un anticoagulant aient été décrits, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis régulièrement en début du traitement afin de s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine ne survient.

Dès l'atteinte d'une stabilité du temps de prothrombine, il pourra être surveillé à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par des anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez des patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l'adulte. L'importance des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l'adulte et les précautions d'emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1: Effet de médicaments administrés en association avec l'atorvastatine sur les paramètres pharmococinétiques de l'atorvastatine

Médicament administré en association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification de l'ASC*

Recommandations cliniques**

Tipranavir 500 mg 2 fois/jour/ Ritonavir 200 mg 2 fois/jour, 8 jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour

9,4 fois

Dans le cas où l'association avec l'atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d'atorvastatine. Une surveillance clinique des patients est recommandée.

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1 fois/jour pendant 28 jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2 fois/jour Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 14 jours

20 mg 1 fois/jour pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas où l'association avec l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d'entretien d'atorvastatine est recommandée. A des doses d'atorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg 2 fois/jour, 9 jours

80 mg 1 fois/jour pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2 fois/jour

Ritonavir (300 mg 2 fois/jour pour les jours 5 à 7, puis 400 mg 2 fois/jour le jour 8),

Pour les jours 5 à 18, 30 min après l'administration d'atorvastatine

40 mg 1 fois/jour pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas où l'association avec l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d'entretien d'atorvastatine est recommandée. A des doses d'atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Darunavir 300 mg 2 fois/jour

Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 9 jours

10 mg 1 fois/jour pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1 fois/jour, 4 jours

40 mg, dose unique

3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg 2 fois/jour

Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 14 jours

10 mg 1 fois/jour pendant 4 jours

2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg 2 fois/jour, 14 jours

10 mg 1 fois/jour pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1250 mg 2 fois/jour, 14 jours

10 mg 1 fois/jour pendant 28 jours

1,7 fois***

Pas de recommandation spécifique

Jus de pamplemousse, 240 ml 1 fois/jour****

40 mg, DU

37 %

La consommation d'importantes quantités de jus de pamplemousse n'est pas recommandée au cours d'un traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1 fois/jour, 28 jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'initiation d'un traitement ou d'une adaptation posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %***

Une dose maximale plus faible et une surveillance clinique de ces patients sont recommandées.

Amlodipine 10 mg, DU

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation spécifique.

Cimétidine 300 mg 4 fois/jour, 2 semaines

10 mg 1 fois/jour pendant 4 semaines

moins de 1 %***

Pas de recommandation spécifique.

Suspension antiacide d'hydroxydes de magnésium et d'aluminium, 30 ml 4 fois/jour, 2 semaines

10 mg 1 fois/jour pendant 4 semaines

35 %***

Pas de recommandation spécifique.

Efavirenz 600 mg 1 fois/jour, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

41 %

Pas de recommandation spécifique.

Rifampicine 600 mg 1 fois/jour, 7 jours (prises simultanées)

40 mg, DU

30 %

Si l'association s'avère nécessaire, l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec une surveillance clinique

Rifampicine 600 mg 1 fois/jour, 5 jours (prises séparées)

40 mg, DU

80 %

Gemfibrozil 600 mg 2 fois/jour, 7 jours

40 mg, DU

35 %

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1 fois/jour, 7 jours

40 mg, DU

3 %

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

* Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de modification).

**Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

*** Activité totale en équivalent d'atorvastatine

**** Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de l'ASC du métabolite actif orthohydroxy.

De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litres par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois l'ASC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites).

Une augmentation est indiquée par « », une diminution par « »

1 fois/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2 fois/jour = deux fois par jour; 4 fois/jour = quatre fois par jour

Tableau 2: Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de l'atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du médicament (mg)

Modification de l'ASC*

Recommandations cliniques

80 mg 1 fois/jour pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg 1 fois /jour, 20 jours

15 %

Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

40 mg 1 fois/jour pendant 22 jours

Contraceptif oral 1 fois /jour, 2 mois

·norethindrone 1 mg

·éthinylestradiol 35 µg

28 % 19 %

Pas de recommandation spécifique.

80 mg 1 fois/jour pendant 15 jours

** Phénazone, 600 mg DU

3 %

Pas de recommandation spécifique.

* Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule

(par exemple, 0 % = absence de modification).

** L'administration conjointe de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par « », une diminution par « »

1 fois/jour=une fois par jour; DU=dose unique

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

L'atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Aucun essai clinique contrôlé avec l'atorvastatine n'a été réalisé chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales suite à l'exposition intra-utérine à un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ont été reportés. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le taux ftal de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol, peut être réduit en cas de traitement de la mère par l'atorvastatine. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipidémiant pendant la grossesse devrait avoir normalement peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, l'atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou en cas de grossesse suspectée. Le traitement par l'atorvastatine doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou tant qu'il n'a pas été confirmé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes traitées par atorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

L'atorvastatine a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Dans les essais cliniques contrôlés ayant comparé leffet de latorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients traités par atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison deffets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec latorvastatine sont issus détudes cliniques et de limportante expérience acquise après la commercialisation de la molécule.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (≤ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique,

Affections oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : Troubles visuels.

Affections de loreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes

Très rare : perte daudition

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rare : oedème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleurs des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleurs dorsales.

Peu fréquent : douleurs cervicales, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie parfois compliquée dune rupture.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, dème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie

Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, des augmentations des taux sériques des transaminases ont été rapportées chez des patients traités par latorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires, et nont pas nécessité dinterruption de traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la LSN) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la LSN a été observée chez 2,5% des patients traités par latorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase lors dessais cliniques. Des taux sériques supérieurs à 10 fois la LSN ont été rapportés chez 0,4% des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec des statines :

·Troubles sexuels,

·Dépression,

·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier avec les traitements de longue durée (voir rubrique 4.4),

·Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle)

Population pédiatrique

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent: Céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Douleur abdominale.

Investigations

Fréquent: Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont attendus identiques à ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage en atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique; des mesures d'accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en uvre selon les besoins.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse n'est vraisemblablement pas à même d'augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: Agents modifiant les lipides, Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Code ATC: C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatique sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteur LDL).

L'atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la synthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi la recapture et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine réduit efficacement le taux de LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipidémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les concentrations de Chol-T (30 % - 46 %), de LDL-C (41 % - 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % - 50 %), et de triglycérides (14 % - 33 %) et augmentait celles de HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale, ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez des patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions de Chol-T, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'accidents cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle menée sur huit semaines et comportant une phase d'extension d'une durée variable a été menée chez 335 patients, 89 étaient atteint d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la réduction moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

Dans l'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), l'effet sur l'athérosclérose coronarienne d'un traitement hypolipidémiant intensif avec 80 mg d'atorvastatine a été comparé à celui d'un traitement hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) au cours d'une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai clinique multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a été de - 0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de + 2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Les effets de l'atorvastatine ont été statistiquement significatifs comparativement à ceux de la pravastatine (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tel que le recours à la revascularisation, la survenue d'infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux de LDL-C a diminué à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl).

Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit la cholestérolémie totale moyenne de 34,1 % (pravastatine: - 18,4 %, p < 0,0001), la triglycéridémie moyenne de 20 % (pravastatine: - 6,8 %, p < 0,0009) et le taux moyen d'apolipoprotéine B de 39,1 % (pravastatine: - 22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (pravastatine: + 5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

L'étude MIRACL a été réalisée chez 3 086 patients ayant reçu 80 mg d'atorvastatine (atorvastatine n=1538; placebo n=1548) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde à onde non-Q ou angor instable). Le traitement a été initié au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par 80 mg/jour d'atorvastatine a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048), principalement due à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour chacun des critères secondaires n'étaient pas statistiquement significatifs (globalement, placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).

Le profil de sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL est cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) chez des patients hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentant des taux de Chol-T ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, Chol-T/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipine ou d'aténolol, associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n=5168), soit à un placebo (n=5137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evènement

Réduction du risque relatif (%)

Nombre évènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du Risque absolu1 (%)

p

Décès d'origine coronaire et IDM non fatal

36 %

100 vs 154

1,1 %

0,0005

Total des événements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation

20 %

389 vs 483

1,9 %

0,0008

Total des événements coronariens

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

1 sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans.

MC: Maladie coronarienne: IDM = infarctus du myocarde.

La diminution de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 vs 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes, peut être en raison du faible nombre d'évènements dans ce sous groupe.

La mortalité totale et cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit un placebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evènement

Réduction du risque relatif (%)

Nombre évènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu1 (%)

p

Evènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, mort d'origine coronaire aiguë, angor instable, pontage coronarien par greffe, angioplastie transluminale percutanée, revascularisation, AVC)

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

IDM (aigus fatals et non fatals, asymptomatique)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

AVC (aigus fatals et non fatals)

48 %

21 vs 39

1,3 %

0,0163

1 sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde; AVC = accident vasculaire cérébral

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C initial du patient.

Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p=0,0592).

Récidives des accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95 %: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95 %: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques, 9,2 % (218/2 365) versus 11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo (p=0,02).

·Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95 %: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 % 0,27-9,82).

·Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo) soit un risque relatif de 4,99 (IC 95%: 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible pour ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95 %: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit augmenté chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire et traités par 80 mg d'atorvastatine par jour.

·Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (n=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (n=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans: le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Métabolisme

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.

En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation.

L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entérohépatique important. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujet âgé: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain; l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe: Les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: Cmax environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale: L'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique due à l'alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme de SLCO1B1: La recapture hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, fait intervenir le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, un risque de surexposition à l'atorvastatine est possible, pouvant accroître le risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (ASC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT).

Une altération génétique de la recapture hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

L'atorvastatine n'a présenté aucun potentiel mutagène et clastogène dans une série de quatre tests in vitro et un test in vivo. L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une ASC0-24 h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'homme à la dose recommandée la plus élevée) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des données expérimentales chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou du ftus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fertilité et n'a pas été tératogène mais une toxicité ftale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'exposition à des doses élevées d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez le rat. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau

Cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·494 421-2 ou 34009 494 421 2 6: 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 422-9 ou 34009 494 422 9 4: 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 423-5 ou 34009 494 423 5 5: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 424-1 ou 34009 494 424 1 6: 15 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·276 492-5 ou 34009 276 492 5 7: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 425-8 ou 34009 494 425 8 4: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 426-4 ou 34009 494 426 4 5: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 427-0 ou 34009 494 427 0 6: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 428-7 ou 34009 494 428 7 4: 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 429-3 ou 34009 494 429 3 5: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 430-1 ou 34009 494 430 1 7: 60 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 431-8 ou 34009 494 431 8 5: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 432-4 ou 34009 494 432 4 6: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 433-0 ou 34009 494 433 0 7: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 434-7 ou 34009 494 434 7 5: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·494 435-3 ou 34009 494 435 3 6: 200 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 20/10/2015

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelé statines. Il s'agit de médicaments qui interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

Indications thérapeutiques

ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux des lipides (cholestérol, triglycérides) dans le sang lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications des habitudes de vie ne sont pas suffisantes. Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladies cardiovasculaires, ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque, même si votre taux de cholestérol est normal.

Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé:

·Si vous êtes hypersensible (allergique) à l'atorvastatine, à un médicament similaire (statine) utilisé pour diminuer les lipides dans le sang ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament - (voir rubrique 6 pour plus d'informations).

·Si vous avez ou avez déjà eu une maladie du foie.

·Si vous avez eu des résultats d'analyses anormaux et inexpliqués des tests de la fonction hépatique (foie).

·Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas de moyen de contraception fiable.

·Si vous êtes enceinte ou essayez de l'être.

·Si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé

Si vous présentez lune des situations suivantes, ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé peut ne pas être adapté pour vous :

·Si vous avez eu un accident vasculaire cérébral avec saignements dans le cerveau, ou avez de petites poches de liquides dans le cerveau suite à un ancien accident vasculaire cérébral.

·Si vous avez des problèmes aux reins.

·Si vous avez un dysfonctionnement de la glande thyroïde (hypothyroïdie).

·Si vous avez eu des douleurs ou des courbatures répétées ou inexpliquées, au niveau des muscles, ou un antécédent personnel ou familial de maladie musculaire.

·Si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec dautres médicaments hypolipidémiants (par exemple dautres « statines » ou des « fibrates »).

·Si vous consommez régulièrement de grandes quantités dalcool.

·Si vous avez un antécédent de maladie du foie.

·Si vous êtes âgé de plus de 70 ans.

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue dun diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé :

·Si vous souffrez dune insuffisance respiratoire sévère.

Si vous êtes concerné par lune des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant et peut être pendant, votre traitement par ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé, afin dévaluer votre risque de survenue deffets indésirables musculaires. Le risque deffets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, peut être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec latorvastatine (voir rubrique 2 « Prise dautres médicaments »).

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Certains médicaments peuvent modifier l'action de l'ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé; l'effet de ces médicaments pouvant être également modifié en cas d'association avec l'atorvastatine. Ces interactions peuvent diminuer l'efficacité de l'un ou des deux médicaments. Elles peuvent également augmenter le risque de survenue ou la gravité d'effets indésirables, y compris une dégradation importante des muscles appelée rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4.

·Médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement de votre système immunitaire, tels que la ciclosporine.

·Certains antibiotiques ou antifongiques, tels que: érythromycine, clarithromycine, telithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole, rifampicine, acide fusidique.

·D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil ou d'autres fibrates, le colestipol.

·Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou de pression sanguine élevée tels que l'amlodipine, le diltiazem, ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque par exemple la digoxine, verapamil, amiodarone.

·Les médicaments utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH, comme le ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.

·D'autres médicaments connus pour interagir avec l'atorvastatine, tels que l'ezetimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation du sang), les contraceptifs oraux, stiripentol (anticonvulsivant utilisé dans l'épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures d'estomac et les ulcères gastriques), la phénazone (un antidouleur) et les antiacides (produits contenant de l'aluminium ou du magnésium dans les troubles digestifs).

·Médicaments obtenus sans prescription médicale: le millepertuis.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Voir rubrique 3 relative aux instructions sur « Comment prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé». Vous devez prendre en compte les informations suivantes:

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour car de grandes quantités de jus de pamplemousse peuvent modifier les effets d'ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé.

Alcool

Evitez de boire trop d'alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d'informations, voir également la rubrique 2 « Faites attention avec ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ».

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge d'avoir des enfants à moins d'utiliser une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité d'emploi d'ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas encore été établie.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n'affecte normalement pas votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez pas si ce médicament affecte votre capacité à conduire un véhicule. N'utilisez pas d'appareils ou de machines si votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose initiale habituelle d'ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé est de 10 mg en une prise par jour chez l'adulte et l'enfant âgé de 10 ans ou plus. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée par votre médecin jusqu'à la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles de 4 semaines ou plus. La posologie maximale d'ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé est de 80 mg en une prise par jour pour l'adulte et de 20 mg en une prise par jour pour l'enfant.

Les comprimés d'ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés en entier avec un verre d'eau. Ils peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Essayez cependant de prendre toujours votre traitement tous les jours à la même heure.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La durée du traitement par ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé est déterminée par votre médecin.

Si vous pensez que l'effet de ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus d'ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés d'ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement votre prochaine dose à l'heure normale.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament ou souhaiter l'arrêter, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé est susceptible davoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Si vous ressentez lun des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de lhôpital le plus proche.

Rare affecte de 1 à 10 patients sur 10 000 :

·Réaction allergique grave provoquant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant entraîner une difficulté respiratoire importante.

·Réactions sévères pouvant être graves avec décollement et gonflement au niveau de la peau, formation de cloques sur la peau, dans la bouche, autour des yeux, les organes génitaux et fièvre. Éruption cutanée avec taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la plante des pieds, avec formation possible de cloques.

·Faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires et, particulièrement associés à une sensation de malaise ou une forte fièvre, ces symptômes peuvent être dus à une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et entraîner des troubles rénaux.

Très rare : affecte moins dun patient sur 10 000

·La présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou dhématomes, peut être le signe danomalies du fonctionnement de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables pouvant survenir avec ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé:

Effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 100) :

·Inflammations des fosses nasales, maux de gorge, saignement de nez,

·Réactions allergiques,

·Augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez surveillez de près votre glycémie), augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

·Maux de tête,

·Nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée

·Douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos

·Résultats danalyse de sang montrant la survenue danomalies de la fonction hépatique

Effets indésirables peu fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 1000) :

·Anorexie (perte dappétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez surveillez de près votre glycémie),

·Cauchemars, insomnie.

·Sensations vertigineuses, engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, diminution de la sensibilité cutanée à la douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire

·Vision floue.

·Bourdonnements doreilles et/ou de tête.

·Vomissements, éructations, douleurs abdominales hautes et basses, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des maux destomac)

·Hépatite (inflammation du foie)

·Eruption, éruption cutanée avec démangeaisons, urticaire, perte de cheveux.

·Douleur dans le cou, fatigue musculaire.

·Fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (dème), augmentation de la température

·Analyse durine positive pour la présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (affectent 1 à 10 patients sur 10 000) :

·Troubles visuels,

·Saignements ou ecchymoses inattendus.

·Jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc de lil),

·Rupture de tendon.

Effets indésirables très rares (affectent moins dun patient sur 10 000) :

·Réaction allergique les symptômes peuvent inclure la survenue subite dune respiration sifflante et dune douleur ou dune oppression dans la poitrine, dun gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à respirer et un évanouissement

·Perte daudition.

·Gynécomastie (augmentation du volume des seins chez les hommes et les femmes).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :

·faiblesse musculaire constante.

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicament du même type) :

·Anomalie de la fonction sexuelle,

·Dépression,

·Difficultés à respirer saccompagnant de toux persistante et/ou essoufflements ou de fièvre,

·Diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou la plaquette thermoformée après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est:

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d'atorvastatine calcique.

Les autres composants sont:

Noyau

Cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ATORVASTATINE TEVA SANTE 20 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale et biconvexe au pelliculage homogène et de dimensions approximatives 12,5 mm x 6,6 mm.

Boîte de 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

TEVA SANTE

110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant

TEVA SANTE

100-110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant

LABORATOIRE BELMAC S.A.

/C, N. 4, POLIGONO INDUSTRIAL MALPICA

50016 ZARAGOZA

ESPAGNE

ou

TEVA PHARMACEUTICALS WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

PALLAGI UT 13

4042 DEBRECEN

HONGRIE

ou

TEVA PHARMACEUTICALS WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

H-2100 GODOLLO

TANCSICS MIHALY UT

HONGRIE

ou

TEVA UK LTD

BRAMPTON ROAD, HAMPDEN PARK, EASTBOURNE,

EAST SUSSEX, BN22 9AG

ROYAUME UNI

ou

PHARMACHEMIE BV

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

ou

TEVA SANTE

RUE BELLOCIER

89107 SENS

FRANCE

ou

IVAX PHARMACEUTICALS S.R.O.

OSTRAVSKA 29

C.P. 305

747 70 OPAVA -KOMAROV

REPUBLIQUE TCHEQUE

ou

MERCKLE GMBH

LUDWIG-MERCKLE-STRASSE 3

89143 BLAUBEUREN

Allemagne

ou

TEVA OPERATIONS POLAND SP. Z.O.O

UL. MOGILSKA 80. 31-546, KRAKOW

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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