source: ANSM - Mis à jour le : 26/06/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Cytarabine sous forme lyophilisée ... 2 g

Pour un flacon de lyophilisat.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Lyophilisat pour usage parentéral (I.V.).

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Leucémies aiguës myéloblastiques notamment en rechute.

·Leucémies aiguës myéloblastiques dites réfractaires (rechutant en cours de traitement).

·Leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute, et leucémies secondaires.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La cytarabine doit être administrée en milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale.

·Avant utilisation, la cytarabine peut être reconstituée avec le solvant ci-dessous :

oeau pour préparation injectable.

Les volumes de solvant à utiliser pour la reconstitution sont comme suit :

oCytarabine 500 mg est reconstituée avec 10 ml de solvant.

oCytarabine 1 g est reconstituée avec 10 ml de solvant.

oCytarabine 2 g est reconstituée avec 20 ml de solvant.

·A ce fort dosage, la cytarabine 2 g est administrée en perfusion intraveineusedans 250 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium d'une durée de 1 à 3 heures, à une posologie de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures ; soit 4 à 6 g/m²/24 heures pendant 6 jours (soit 12 doses au total par cure).

·Dans le cas de forts dosages, ne pas utiliser de solvant contenant de lalcool benzylique.

ADAPTATION POSOLOGIQUE :

·La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extra-hématologique.

·Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.

·L'adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires (myélogramme). Habituellement, le traitement est interrompu si:

oles plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3,

oles polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1000/mm3.

·La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d'attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.

·Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu'hématologiques et en cas d'association à d'autres agents chimiothérapiques.

·La cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en association. Différents schémas thérapeutiques ont été utilisés. L'ARA-C, à la dose de 3 g/m2 en perfusion I.V. de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 4 à 6 jours, a pu être associée à de l'adriamycine (30 mg/m2 J6 et J7), à de l'asparaginase (6000 unités/m2), à de la rubidazone, à de l'AMSA (150 à 200 mg/m2/jour x 3), avec des résultats thérapeutiques significatifs. La toxicité hématologique est souvent plus prononcée, de même que la toxicité digestive, notamment sous forme de mucite.

Attention :

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.

Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Hypersensibilité à la cytarabine.

·Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.

·Aplasie médullaire préexistante.

·Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

·Association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale en particulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façon répétée une numération de la formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : Elle peut entrainer une hypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.

Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue.

Le traitement doit dans ce cas être initié avec prudence.

Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale stricte.

Pendant la phase dinduction une numération des globules blancs et des plaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullaires doivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ont disparu du sang périphérique.

Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier le traitement lorsque linsuffisance médullaire médicamenteuse entraine une réduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléaires neutrophiles à moins de 1000/mm3. Il se peut que le nombre déléments figurés continue à diminuer après larrêt du traitement pour atteindre les valeurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours. Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signes nets de réparation médullaire apparaissent.

Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer les complications, potentiellement fatales de linsuffisance médullaire (infections résultant dune granulopénie et autre diminution des défenses de lorganisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).

On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important de toxicité sur le système nerveux central après administration de fortes doses de cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisant les doses chez les patients atteints dinsuffisance hépatique et rénale.

Syndrome de lyse tumorale : Comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induitune hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire : on surveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendra l'hyperuricémie.

Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivis afin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire de modifier le schéma dadministration et les doses pour éviter des troubles neurologiques irréversibles (voir rubrique. 4.8).

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).

Lassociation de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (et par extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6) :

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.

Hommes traités (voir rubrique 4.6) :

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue dune conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité datteinte de la fertilité.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions médicamenteuses :

En raison de laugmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle sajoute léventualité dune interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, sil est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, daugmenter la fréquence des contrôles de lINR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3) :

+Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4) :

+Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de labsorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions demploi :

+Antivitamines K :

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Association à prendre en compte :

+Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les études sur les fonctions de 7/7 reproduction réalisées chez différentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxique et a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de loreille externe ont été rapportés lors de lexposition au premier trimestre de grossesse. En cas dexposition au premier trimestre, une surveillance échographique orientée est donc recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont été signalés.

A la naissance, la survenue dictère, dinsuffisance médullaire et dhyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillance biologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

Allaitement

Lexcrétion de la cytarabine dans le lait maternel nest pas connue. En raison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entrainés par la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit être contre-indiquée au cours de lallaitement.

Fertilité

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue dune conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité datteinte de la fertilité.

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effets indésirables notifiés, les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans lavis dun professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Investigations :

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine; il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Affections cardiaques :

Péricardite.

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatale ont été rapportés suite à lutilisation expérimentale dun traitement associant de fortes doses de cytarabine et du cyclophosphamide utilisé dans le cadre de transplantation médullaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et saprophytiques peuvent être associées à lutilisation de la cytarabine seule ou en association avec dautres médicaments immunosuppresseurs affectant limmunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections du système nerveux :

Toxicité neurocérébelleuse pour de fortes doses.

Atteintes cérébelleuses sous forme, au minimum, de dysarthrie et dun nystagmus, au maximum dune grande ataxie qui peut être dapparition retardée et être définitive. Des épisodes de comas, des troubles du comportement et des neuropathies périphériques sensitives et motrices, ont aussi été rapportés. Des cas graves voire létaux ont été observés chez des malades ayant déjà reçu antérieurement dautres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : on recommande de ne pas dépasser la dose individuelle validée et on sera très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal.

La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapide dadministration.

Affections oculaires :

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Une toxicité pulmonaire grave, parfois fatale, des syndromes de détresse respiratoire et des dèmes pulmonaires ont été rapportés après utilisation de fortes doses de cytarabine.

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou non à dautres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé de façon claire à la cytarabine.

Affections gastro-intestinales :

Nausées, vomissements, anorexie sont fréquents avec lutilisation de la cytarabine, dautre part risque de stomatite et de mucite. Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite dune perfusion rapide. Quelques rares cas dulcérations gastro-intestinales sévères avec perforation et péritonite, nécrose intestinale ont été décrits.

Des cas de pancréatite aigüe ont été rapportés chez des patients traités avec de la cytarabine en association avec dautres médicaments

Affections des reins et des voies urinaires :

Insuffisances rénales et rétentions urinaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rashs cutanés ou dermites exfoliatives.

Alopécie totale.

Ulcérations cutanées.

Troubles généraux et réactions au site dadministration :

Thrombophlébites et cellulites au point dinjection.

Poussées fébriles.

Affections du système immunitaire :

Dans de rares cas : Syndrome cytarabine qui se caractérise par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit.

Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.

Réactions anaphylactiques :

dème allergique.

Affections hépato-biliaires :

Abcès hépatique et altération fonctionnelle hépatique avec élévation de la bilirubine.

Ictère.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Aménorrhée, azoospermie.

Effets secondaires et toxicité de la voie intrathécale de la cytarabine :

Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voie intrathécale sont des nausées, des vomissements et de la fièvre. Ces réactions sont légères.

Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont été rapportés lors dadministrations intrathécales combinées avec du méthotrexate et des corticostéroïdes et lors dassociation dinjection intrathécale avec une administration systémique de fortes doses de méthotrexate et de cytarabine.

Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont été rapportés. Certains de ces patients ont aussi été traités par méthotrexate et/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiation encéphalique.

Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agents Antinéoplasiques Antimétabolites Analogue de la pyrimidine

Code ATC : L01BC01

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui incorporé à l'ADN en bloque la synthèse. La molécule d'ADN comprenant de l'ARA-CTP présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l'ADN polymérase et par une action sur le système des kinases.

L'utilisation de hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit.

Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :

·augmentation de la quantité de substrat,

·augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP: il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

·Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose: la pharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) est bicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

·Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m2 toutes les 12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de: 19,96 ± 8,02 µg/ml et 35 ± 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la fin de la perfusion les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au "steady-state" après une perfusion continue de 24 heures de 100 mg / m2 de cytarabine.

·Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.

·De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avec les hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

·Aux doses conventionnelles:

ola T 1/2 est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),

ola T 1/2 B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

·Liaison aux protéines: 14 % de la cytarabine environ est lié aux protéines plasmatiques.

·Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 + 33,4 ml/min/m2.

·La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrière hémato-encéphalique: après une dose de 1 à 3 g/m2 en perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordre de 100 à 300 ng/ml. Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.

·Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif: Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.

·Activation enzymatique par phosphorylations successives: les enzymes qui activent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine. Deux enzymes jouent un rôle important: déoxycytidine kinase (ARA-C ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ARA-CDP). Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule: d'autres mécanismes interviennent.

·Catabolisme: La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ont montré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique (mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, et anémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses) et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymes hépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). La sévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observés sont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations), cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur la fertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine est embryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable dune toxicité péri- et post-natale chez de nombreuses espèces. Administrée à des rats nouveau-nés à la dose de 4mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retards de développement.

La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le 5-fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, vitamines C et PP) et l'hémisuccinate de méthylprednisolone.

ARACYTINE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. S'assurer de la compatibilité avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

5 ans.

Après ouverture/reconstitution/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

2 g en flacon (verre). Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Ne pas utiliser une solution dans laquelle un léger trouble serait apparu.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·555 785-9 ou 34009 555 785 9 8 : 2 g de lyophilisat en flacon (verre) ; boîte de 5.

·562 648-3 ou 34009 562 648 3 4 : 2 g de lyophilisat en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

Réservé aux spécialistes en hématologie, médecine interne.

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source: ANSM - Mis à jour le : 26/06/2015

Dénomination du médicament

ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral

Cytarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral ?

3. COMMENT UTILISER ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

ANALOGUE DE LA PYRAMIDINE

ANTIMETABOLITE

(L. Antinéoplasique et immunomodulateur)

Indications thérapeutiques

Ce médicament empêche la croissance de certaines cellules. Il est utilisé dans le traitement de certaines maladies du sang.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Nutilisez jamais ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active contenue dans Aracytine.

·Allaitement.

·Encéphalopathies dégénératives et toxiques (affections neurologiques), notamment après lemploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.

·Aplasie médullaire préexistante (appauvrissement de la moelle osseuse en cellules sanguines).

·En association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral :

·Le traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE.

Celle-ci comporte habituellement un examen clinique et des examens biologiques notamment numération - formule sanguine, myélogramme (examen de la moelle osseuse), taux dacide urique.

·Les fonctions hépatique et rénale seront aussi surveillées.

·Si vous avez reçu un traitement radiothérapique, nomettez pas de le signaler à votre médecin.

·Si vous présentez une insuffisance médullaire, ce médicament ne vous sera administré quen cas de nécessité absolue et des examens supplémentaires seront réalisés en particulier au début du traitement.

·Si vous devez vous faire vacciner, vous devez impérativement prévenir votre médecin traitant que vous suivez un traitement avec ARACYTINE.

·Prévenez également votre médecin si vous prenez des médicaments contenant de la phénytoïne ou de la fosphénytoïne (utilisés dans le traitement de lépilepsie).

Interactions avec d'autres médicaments

Utilisation d'autres médicaments

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Ce médicament est DECONSEILLE en association :

·avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), sauf le vaccin contre la fièvre jaune, voir ci-dessus,

·la phénytoïne ou la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué pendant lallaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez très prudent : Ne pas conduire sans lavis dun professionnel de santé.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Le traitement ne peut être administré quen milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale.

Posologie

La dose administrée doit être évaluée en tenant compte de létat clinique du patient (hématologique, extra-hématologique, hépatique et rénal).

Le traitement doit être adapté à chaque cas.

Mode et voie dadministration

Elle est administrée en perfusion intraveineuse dans 250 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium dune durée de 1 à 3 heures.

Ne pas utiliser de solvant contenant de lalcool benzylique.

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail,

·arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·détruire les déchets toxiques,

·manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Attention :

Il est extrêmement important de sassurer que ladministration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. En cas dextravasation, ladministration sera interrompue immédiatement.

Incompatibilités

Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le 5 fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, de vitamines C et PP) et lhémisuccinate de méthylprednisolone.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de ARACYTINE 2 G IV, lyophilisat pour usage parentéral que vous n'auriez dû:

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Au cours du traitement, il est possible que surviennent :

·des modifications du bilan sanguin : une chute des globules blancs, des plaquettes sanguines et des globules rouges :

ola chute des globules blancs peut saccompagner de frissons et de fièvre qui nécessitent immédiatement un avis médical. Elle peut être responsable dinfection,

ola chute des plaquettes sanguines peut saccompagner de saignements qui nécessitent immédiatement un avis médical,

·des effets cardiaques pouvant être graves,

·des inflammations des veines dans lesquelles se forme un caillot,

·des effets neurologiques se manifestant par, au minimum des troubles de la parole, des troubles du mouvement des yeux, et au maximum par des troubles de la coordination des mouvements. Il peut aussi survenir des troubles du comportement, des épisodes de coma, une atteinte de certains nerfs,

·des effets au niveau de la cornée et des inflammations de la conjonctive.

Ces troubles peuvent être prévenus ou diminués par un traitement contenant des corticoïdes.

·des effets pulmonaires pouvant dans certains cas être graves, parfois fatals après utilisation de fortes doses de cytarabine (détresse respiratoire, dème pulmonaire),

·des effets digestifs : nausées, des vomissements. Ces troubles peuvent être supprimés, voire prévenus par un traitement anti-nauséeux approprié. Une perte de lappétit, des difficultés à avaler, une inflammation de lsophage, des ulcérations au niveau anal ou de la bouche.

De rares cas dulcération au niveau de lestomac ou de lintestin et de nécroses intestinales ont été rapportés, ainsi que des cas de pancréatite lors de lassociation avec dautres médicaments,

·des troubles au niveau des reins et des difficultés à évacuer lurine,

·des effets au niveau de la peau : éruptions, des ulcérations (lésions cicatrisant difficilement), une perte des cheveux, une exfoliation de la peau,

·différents types dinfections, pouvant survenir lors de ladministration de la cytarabine seule ou en association avec des médicaments immunosuppresseurs,

·une inflammation et une douleur aux points dinjection, lapparition de cellulite au point dinjection,

·de la fièvre,

·une jaunisse, des modifications des paramètres sanguins hépatiques, des abcès au niveau du foie,

·absence de règles,

·absence de spermatozoïdes dans le sperme,

·6 à 12 heures après l'administration du produit, il peut apparaître un ensemble de troubles associant : température, douleurs musculaires et osseuses, parfois douleurs de la poitrine, inflammation des conjonctives, éruption avec sensation de malaise général. Ces troubles peuvent dans certains cas être atténués et même prévenus par l'administration de médicaments contenant des corticoïdes,

·des réactions allergiques graves, y compris des gonflements,

·une augmentation de lacide urique dans le sang.

Ces troubles peuvent survenir même si le traitement a un effet favorable. Il faut les signaler au médecin qui a en charge votre traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral après la date de péremption mentionnée sur le conditionnement extérieur. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Ne pas utiliser une solution dans laquelle un léger trouble serait apparu.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral ?

La substance active est:

Cytarabine sous forme lyophilisée ... 2 g

Pour un flacon de lyophilisat.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que ARACYTINE 2 g IV, lyophilisat pour usage parentéral et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous la forme lyophilisat pour usage parentéral (I.V.). Boîte de 1 flacon.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant

PFIZER PFE FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant

ACTAVIS ITALY S.P.A.

VIA PASTEUR, 10

20014 NERVIANO (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Avant utilisation, la cytarabine peut être reconstituée avec le solvant ci-dessous :

·eau pour préparation injectable.

Les volumes de solvant à utiliser pour la reconstitution sont comme suit :

·Cytarabine 500 mg est reconstituée avec 10 ml de solvant.

·Cytarabine 1 g est reconstituée avec 10 ml de solvant.

·Cytarabine 2 g est reconstituée avec 20 ml de solvant.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM

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